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诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展


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喹诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展
范 柏

(天津市药品检验所,天津 # ) " " " * " 摘要: 喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广, 作用机制独特, 药物动力学性能好以及口服和非肠道给药均有效等特 点, 在临床上广泛应用于各种感染的治疗。但是随着此类药物的使用, 其耐药性亦不断增长, 并已迅速发展至十分 严重的程度。耐药性的大量出现与广泛传播会给人们的健康造成很大的危害, 给临床治疗带来很大困难, 甚至造 成治疗失败, 目前已引起了普遍重视。因此, 深入研究喹诺酮类药物的作用机制, 耐药机制, 进而探索解决其耐药 性的方法, 开发新型喹诺酮类药物和具有抑制喹诺酮细菌耐药性的新药, 以遏制或减缓此类药物细菌耐药性的发 展已迫在眉睫。本文对近年来关于喹诺酮类抗菌药物的作用机制、 耐药机制以及克服耐药性的对策等项的研究作 一综述。 关键词: 喹诺酮;作用机制;耐药机制;对策
中图分类号: + ’ * ) , & ’

文献标识码: .

喹诺酮是一类由萘啶酸发展起来的全合成抗菌 药, 具有独特的作用机制、 优秀的药物动力学性能和抗 菌活性, 多年来已成为广受欢迎的临床治疗用药。自 氟喹诺酮类 ! " 世纪 * " 年代后期诺氟沙星问世以来, 新药的研究和开发, 在世界范围内迅速发展, 相继报道 了有临床应用价值的新型药物, 如氧氟沙星、 环丙沙 星、 依诺沙星、 氟罗沙星、 培氟沙星和洛美沙星等, 在临
[ ] & 床上广泛应用于感染性疾病, 取得了优异的疗效 。

菌作用机制成为可能。已确认氟喹诺酮类药物的作用 靶位是 4 当时认为它是仅存在于细菌体 5 . 促旋酶, 内的一种必不可少的拓扑异构酶 !, 是细菌体内已知 的、 惟一能够使双链 4 5 . 产生负超螺旋的拓扑异构 酶。近年来研究发现拓扑异构酶"也是氟喹诺酮类药 物的作用靶位。在革兰氏阳性菌中, 主要作用靶位是 拓扑异构酶", 而在革兰氏阴性菌中, 主要作用靶位是 因此喹诺酮 4 5 . 促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶, 类药 物 对 细 菌 细 胞 具 有 选 择 性。4 5 . 促旋酶催化 复 制 姐 妹 染 色 体, 对 4 5 . 负超 螺 旋 和 连 锁 的 分 离, 4 5 . 的复制和转录及复制的染色体的分离很重要。 在复制循环的末尾, 拓扑异构酶 " 通过解开姐妹复制 子连 环 体, 分 离 染 色 体, 而引起超螺旋 4 5 . 的松 [ ] # 驰 。 4 5 . 促旋酶和拓扑异构酶 " 都是细菌生长所必 需的酶, 其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑 制, 最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正 是药物通过与 4 5 .、 4 5 . 促旋酶或拓扑异构酶 6 7发 生交互作用形成三元复合物, 药物的这种作用 诱 导 从而导致这种 4 5 . 和拓扑异构酶 7 6 发生构型改变, 酶对 4 最后导致 4 5 . 不能发挥正常的功能, 5 . 降解
[ ] ( 。 及菌体死亡

相继合成了新的氟喹诺酮 ! "世纪’ " 年代以来, 类抗菌药, 如司帕沙星、 托氟沙星、 加替沙星、 曲伐沙 星、 格帕沙星、 克林沙星等, 明显扩大了抗菌谱和增强 了抗菌活性。但随之而来的一个潜在问题即此类药物 在临床上的广泛应用, 尤其是滥用, 致使细菌耐药性迅
[ ] ! , 耐药性产生的直接后果是严重影响了临床 速增加

疗效, 增加了治疗成本, 同时缩短了新药的应用周期, 增大了新药的研究与开发成本。因此, 目前已引起了 广泛关注, 为了解决这一难题, 关于此类药物的作用机 制、 耐药机制及其对抗其细菌耐药性的对策等大量研 究工作也在逐步深入。 ! 作用机制 新喹诺酮类药物的迅速发展与两个重要发现密切 相关, 其中 / 0 1 1 0 2 3等证实的 4 5 . 促旋酶则是喹诺酮 类药物迅速发展的第一个也是最关键的发现, 这一发 现使人们在分子水平上更好地理解喹诺酮类药物的抗
收稿日期: ! " " # $ " % $ & & 作者简介: 范柏, 女, 生于& 副主任药师, 从事抗生素药物分析。 ’ % (年,

" 细菌对喹诺酮类抗菌药物产生耐药性的作用机制 随着喹诺酮类药物在临床上的频繁使用, 其细菌

?* )? 耐药性呈蔓延趋势, 耐药的细菌种类不断增多, 耐药的
[ ] ! 程度也 趋 加 重 。据 报 道, 欧美多见于铜绿假单胞

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( ) 多向性突变; ( ) 特异性通道的突变; ( ) 脂质双层 * 1 : 改变。 喹诺酮类药物与其他抗菌药相同, 依靠革兰氏阴 性菌外膜蛋白和脂多糖的扩散作用而进入细菌体内, 外膜蛋白与脂多糖变异均可使细菌摄取药物的量减少 而导致耐药。例如大肠埃希氏菌通透喹诺酮类药物的 孔蛋白主要为 ; 在喹诺酮药物作用下, < +与 ; < -, = = 发生变异而缺失 ; 药物不能进入细胞。 < + 的菌株, = 有许多大肠埃希氏菌菌株既耐诺氟沙星、 环丙沙星, 又 耐早期的非氟喹诺酮类药物, 在这种情况下, 药物的非 渗透性阻碍了抑制细菌 2 3 $ 促旋酶所必须的细胞内 喹诺 酮 类 药 物 的 浓 度, 出 现 耐 药 性。 另 有 研 究 表
[ ] 0 0 明 , 铜绿假单胞菌较低的外膜通透性表明膜孔蛋白

菌、 沙雷氏菌、 不动杆菌与 "# , 东南亚诸国除上述 $ % 细菌外还有大肠埃希氏菌与痢疾志贺氏菌, 日本则以 葡萄球菌与铜绿假单胞菌居多。我国喹诺酮耐药性发 展尤为严重, 目前几乎所有医院感染常见致病菌均可 见到喹诺酮耐药菌株。革兰氏阳性菌对喹诺酮类药物 的耐药率上升较快, 特别是 "# % $ 对环丙沙星的耐药 率已达到 & , 对氧氟沙星也达到 甲氧 ’ ( !& & ( ) * (; 西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌对诺氟沙星的耐药率已 达! 肠球菌对环丙沙星的耐药率达) ’ (, * (。革兰氏 阴性菌对喹诺酮类药物的耐药率增长也很快, 目前耐 氟喹诺酮类药物的大肠埃希氏菌 (+ 临床检出率 # , -) 达! ’ (! . ’ ( 以上。而且院外感染与院内感染所分 离菌株的耐药率无显著性差异, 这与门诊病人对喹诺
[ ] / 酮类药物的广泛使用, 尤其是不合理使用有关 。

孔道狭窄, 其对喹诺酮类等抗生素的固有耐药性也是 有效通透屏障和多重外排转运相结合的结果。 ! " $ 主动外排 外排系统是细菌对喹诺酮类耐药的另一重要途 径。细菌细胞膜上存在一类蛋白质, 在能量支持下, 可 将进入胞内的药物选择或非选择地排出细胞外, 故又 称外排泵。此种外排系统亢进, 使菌体内药物浓度降
[ ] 0 * 低而导致耐药。目前的研究认为 , 细菌产生的耐药

目前认为喹诺酮类抗菌药的耐药机制主要有: ( ) 0 [ ] . 作用的靶分子—" 型拓扑异构酶变异 ; (*) 细菌细 1 ! " # "型拓扑异构酶的变异 在大肠埃希氏菌中已确证存在的"型拓扑异构酶 包括两种, 即2 3 $ 促旋酶和拓扑异构酶 #。前者促 使2 逆向超螺旋化, 与2 修复、 转录、 重 3 $ 3 $ 复制、 组等密切相关, 后者在 2 重接和复制终了后 3 $ 切断、 2 3 $ 双链分离等过程中起重要作用。2 3 $ 促旋酶是 由! 6 $ 蛋白和由 ! # $ 基因编码的 4 # % 基因编码 5 " " 的4 其中任一亚基变异都 6 7 蛋白质组成的四聚体, 5 会引起喹诺酮耐药性。拓扑异构酶 # 是由 & ’ # ( 基因 与& 9 6 - 蛋白与 8 9 6 2 蛋白各 * ’ # ) 基因分别编码的 8 分子组成的四聚体, 其中任一亚基变异均会引起喹诺
[ ] 0 ’ 酮耐药性 。有实验表明: 喹诺酮类药物不能直接与 [ ] ) 胞膜通透性改变 ( ; [ ] & ) 主动外排 。

性应从三个层面不断深入理解, 第一层认为与抗菌药 的结构和作用机制有关, 第二层是由于细菌长期接触 药物, 引起菌体细胞膜孔蛋白的丢失, 从而导致细胞通 透性下降, 而这引起的仅是低度耐药, 第三层则是细菌 细胞膜上外排泵 (主动外排系统) 的表达水平不断提 高, 能主动将扩散入细菌细胞内的药物或其他底物泵 出细胞外, 此为形成细菌的多重耐药性的主要原因。 近年来, 报道了大量能介导喹诺酮类药物耐药性
[ ] [: ] 0 1 的主动外排蛋白 , 如耻垢分枝杆菌的 > , 枯草 ? 6 $0 [! ] 芽孢杆菌的 7 , 肺炎链球菌的 8 , 其中 @ A和 7 < 6 < 6 $0

而是与 2 2 3 $ 促旋酶或 2 3 $ 单独结合, 3 $ 促旋酶— 其中个 2 3 $复合体结合。由于 2 3 $ 促旋酶发生变异, 别氨基酸变化使喹诺酮类药物与 2 3 $ 促旋酶—2 3 $ 复合体的亲和性下降, 形成耐药性。与 2 3 $ 促旋酶相 同, 拓扑异构酶#发生变异, 拓扑异构酶#—2 3 $ 复合 体对喹诺酮类药物亲和性降低, 从而出现耐药性。 ! " ! 细菌细胞膜通透性改变 革兰氏阳性菌缺少细菌外膜, 因而不存在膜通透 性下降的耐药机理。革兰氏阴性菌对膜通透能力变化 较大, 膜孔蛋白通道非常狭窄, 能对大分子及疏水性化 合物的穿透形成有效屏障。革兰氏阴性菌细胞外膜通 透性降低会阻碍抗生素进入细菌内膜靶位, 由此导致 细菌耐药性产生, 其主要原因有: ( ) 膜孔蛋白缺失; 0

$ B 6 7 蛋白是大肠埃希氏菌的一个典型介导多重耐药 性的外排泵。由喹诺硐耐药性 "# % $ 克隆出的 * + # $ 基因编码的 3 能依赖能 C 6 $ 蛋白为一疏水性膜蛋白, 量将诺氟沙星、 环丙沙星等亲水性喹诺酮类药排出菌
[ ] 0 ’ 体外 。最新信息表明, 调节基因位点也影响 3 C 6 $ [ ] 0 / 蛋白的表达, 从而导致药物的流出 。细菌对外排泵

的调控是一个极复杂的过程, 其复杂性说明了细菌对
[ ] 0 . 包括抗生素在内的外界环境压力作出反应的能力 。

$ 克服耐药性的对策 $ " #开发对耐药菌有作用的非氟喹诺酮 近年上市的新一代喹诺酮类药物如曲伐沙星、 格 帕沙星、 加替沙星等因结构相似、 作用机制相同而存在
[ ] 0 ’ 着交叉耐药性 。最近发现的几种非氟喹诺酮则有

国外医药抗生素分册) 1 1 8年$月第) 9卷第$期

?) (? 无论是质粒或染色体介导的耐药性, 一般只发生 在少数细菌内, 只有当占优势的敏感菌因抗菌药的选 择性作用被大量消灭后, 耐药菌才得以繁殖并导致感
[ ] ) 9 染 , 而细菌耐药性的产生和发展是抗菌药物广泛应

明显改善。如!" 去氟 "#" 甲基喹诺酮对甲氧西林 耐药金黄色葡萄球菌、 喹诺酮耐药金黄色葡萄球菌, 肺
[ ] $ # 炎链球菌和粪肠球菌等革兰氏阳性菌有很强活性 ;

# "甲氧基非氟喹诺酮 % & ’"( ) ! ) ( * ) 对喹诺酮高度 耐药性 +, 青霉素耐药肺炎链球菌和喹诺酮耐药 .、 肺炎链球菌有很强活性; /" * # $ $的! "位的氟移到 # 具有良好的抗菌作用, 对 +, "位甲氧基的未端, .、 肠球菌等革兰氏阳性菌的活性优于左氧氟沙星与曲伐
[ ] $ ( 沙星 。

用, 特别是滥用的结果。因此, 有指征地选用喹诺酮类 抗菌药是控制和减缓细菌对此类药物耐药性进一步增
[ ] ) ! 长的关键 。

参 考 文 献
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! " # 外排泵抑制剂 抑制排出系统可以增加细菌对药物的敏感性。最 近发现的喹诺酮类药物外排泵抑制剂 + 0" $ 1 2 $ $ 1是 一种由苯丙氨酸、 精氨酸 ! 能 " 萘胺组成的二肽酰胺, 抑制细菌外排喹诺酮类药物, 可使左氧氟沙星抗铜绿 假单胞菌活性增效#倍, 现正以其为先导物, 进行结构
[ ] ) 1 优化 。 $ 利血平能抑制肺炎链球菌对 + 3 4 5 6 3 7 等报道 ) 环丙沙星和金黄色葡萄球菌对诺氟沙星、 环丙沙星等 [ ]

水溶性氟喹诺酮类药物的耐药性, 但由于此类药物的 应用剂量有较高毒性, 因此其应用的可能性尚有待研 究。另有一类外排泵抑制剂为质子泵抑制剂, 有氰氯 苯腙和新型制酸剂, 前者能抑制主动外排耐药系统能 量来源的质子浓度梯度, 从而破环外排系统的主动外 排作用, 表现为药物在细菌中的蓄积显著增加, 后者包 括雷贝拉唑、 奥美拉唑、 兰索拉唑等一类新开发的抗消 化道溃疡的质子泵抑制剂能显著提高金黄色葡萄球菌 对诺氟沙星和环丙沙星等亲水性氟喹诺酮类药物的敏
[ ] [* ] ) ) 感性 。由 + 的质子泵抑制剂与 3 4 5 6 3 7 等报道 ) 氟喹诺酮类药物联合应用, 可使铜绿假单胞菌与金黄

色葡萄球菌对氟喹酮类药物的敏感性增加。 由于主动外排耐药系统广泛存在于病原微生物 中, 而且常介导多重耐药性, 因此, 研究、 开发该系统的 抑制剂是解决喹诺酮类多重耐药性的有力措施之一。 ! " ! 渗透性促进剂 利用其他某些药物分子小, 可通过主动转运, 并能 作用于多重耐药性铜绿假单胞菌, 使其外膜出现破绽
[ ] ) 8 的特点, 在菌体内形成高浓度 。如同时并用磷霉素

(分子小) 与诺氟沙星治疗 +, . 或铜绿假单胞菌感 染, 获得良好疗效。 ! " $联合用药 喹诺酮类药物与! " 内酰胺类或氨基糖苷类抗生 素联用, 在体外通常呈相加或协同作用, 因此联合用药 可抑制细菌对喹诺酮类药物产生耐药性 。 ! " % 加强合理用药

(下转第8 #页)

?) =? 用! 在 " "# $ % 治疗后血清 & " ’ 水平明显降低, 第$ / / (所有 (月时从基线平均 $ ) ( * + , " 到. * + , " 剂量联合) , 其中$ )名患者炎症评分改善并$ $名患者 纤维化评分降低。 平均血清丙肝 但是在! " " # $ %治疗的$ ( 个月中, 病毒 (/ , 0 1) 2 3 & 水平增加% 4 . 5 6 .名患者病毒载量! 7 / , 其中(名 & $ % % 8 9 , " " ’ 水平连续明显上升, $ (个月 : 后, 由于这些原因停止了进一步拟定的治疗方案。 在外周血中观察到免疫变 在! " "# $ %治疗期间, 化, 包括 / 0 1 特定 0 ; )< 和 0 ; =< 干扰素 ! 分泌 ’ 细胞的量减少, 外周血 0 ; = < 效应物部位的功能损害, 细胞因子产物显示正在远离 ’ / / % ’ / $ 细胞效应向 细胞效应转化。 ’ / ( , , , : (英文)吴小林 摘 & > 6 > * > @ A ! , A ( % % B $ ) $ $ $ ( ? ! " # $ % 阿奇霉素对社区获得性肺炎的有效性 美国的研究者报道, 阿奇霉素可有效的治疗轻至 中度的社区获得性肺炎。 (& ) 推荐的除阿奇霉 与( % % $年美国胸科学会 ’ C 研究者 素以外的抗菌剂和非 & ’ C推荐的抗菌剂比较, 评价了阿奇霉素单一疗法的有效性。 对非严重性社区获得性肺炎的住院患者进行回顾 性分析, ) ) (名患者中, ( ( $名接受阿奇霉素单一疗法, $ ( D名接受 & ’ C 推荐的治疗剂, D ( 名接受非 & ’ C推 荐的治 疗 剂, 调 整 两 组 之 间 严 重 程 度 的 变 化 后, 与 ( ) 和非 & ( ) 比较, 阿奇霉素 & ’ C组 . 4 B E ’ C组 F 4 $ E

国外医药抗生素分册( % % )年$月第( .卷第$期

) , 与& ( , 组平均总的住院时间缩短 ( ) 4 B . E ’ C组 ( 4 = ) E : ) 和非 & ( , : ) 比较, 阿奇霉素 % 4 % % = ’ C组 ( 4 = . E % 4 F ) ? ? 组达到出院标准的时间更短。在这三个治疗组中, 死 亡率、 重症的转移、 复诊率和其它临床结果相近。 , , , G 9 5 E , A >2 H ! "# $4 & ! I @* > J 9 ! >8 9 E ( % % B $ F B ( ) : (英文) $ ) $ $ = ! " # & $ 阿奇霉素不能预防冠心病的发生 据报道以前患有心肌梗塞并肺炎衣原体感染的患 者, 用阿奇霉素治疗不能降低与冠心病相关的不良事 件的发生率。 该项多中心研究涉及 ) - 名有心肌梗塞的病史 并对肺炎衣原体的免疫球蛋白滴度 "$ : $ F 的患者。 (> ) 或安慰 这些患者随机接受阿奇霉素 F % % , KB = D 7 共B , 然后每周$次, 共$ 剂, 每天$次, E $周。 ) F L的患者随访期" ) ( 个月, B . L 的患者随访期 不到$ 复发心肌梗塞、 冠状血管重 (个月。对于死亡、 形成或因心绞痛住院等的发生率两组间无显著差异。 而亚组分析显示: 在男人、 吸烟者、 有糖尿病和有 高胆固醇血症史的患者中, 阿奇霉素可以减少与冠心 病相关的不良事件的发生率。后分析表明: 服药时间 过长对早期治疗有影响。 研究者不推荐在有心肌梗塞病史的患者中, 用阿 奇霉素治疗预防复发冠心病。 , , ( ) : (英文) M N O 5 A ! PC 1, ! " # $ 4 Q & 8 & ( % % B ( D % $ $ $ . $ .

(上接第( D页)
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哇诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展
作者: 作者单位: 刊名: 英文刊名: 年,卷(期): 被引用次数: 范柏 天津市药品检验所,天津,300070 国外医药(抗生素分册) WORLD NOTES ON ANTIBIOTICS 2004,25(1) 40次

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相似文献(10条) 1.期刊论文 吕凯.冯连顺.刘明亮.郭慧元.L(U) Kai.FENG Lianshun.LIU Mingliang.GUO Huiyuan 喹诺酮抗肿瘤活性及 构效关系研究进展 -中国医药工业杂志2010,41(6)
通过对喹诺酮的N-1、C-2、C-3、C-6和C-7位等进行结构改造,成功地将其经典的抗菌作用转化为对哺乳动物的细胞毒性,并筛选出若干具有潜在抗肿瘤活性 的化合物,其中有数个候选物已处于临床研究或临床前评价阶段.本文综述了近年来喹诺酮在抗肿瘤活性及其构效关系、作用机制等方面的研究进展.

2.期刊论文 谭艳.方治平 抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展 -国外医药(抗生素分册)2003,24(2)
抗菌药物为人类的健康生存和发展作出了巨大的贡献.而细菌耐药性问题近年来已经发展到了非常严重的地步.深入了解药物的作用机制及其相关的耐药机 制对研制新的有效的抗菌药物是非常必需的.近年来对临床常用的抗菌药物β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类的作用机制和耐药机制进行了研究.其耐药机制 涉及多个方面,主要有:酶对药物进行水解、酰化、磷酸化及核苷化;改变修饰药物的靶位;通过改变细胞膜的通透性或增加药物外排而降低细胞体内药物的浓度 以及细菌固有的一些特性,如铜绿假单胞菌的生物被膜等,每类药物各有其侧重点.

3.学位论文 郭明 喹诺酮药物与血清蛋白和DNA结合反应的研究方法及作用机制 2004
血清白蛋白、脱氧核糖核酸(DNA)是生物体的基本物质,对一切生命现象都起着至关重要的作用.在分子水平上阐明这些生物大分子与小分子、离子,特别是 靶向药物分子的相互作用,是当前生命科学、临床医学、药物化学及化学等众多领域的重要研究课题.该论文作为国家自然科学基金资助项目(No.:20173050)"生 物大分子结合喹诺酮抗菌素的热力学与机制研究"的部分工作,其主要内容有以下几部分工作组成.1.用光谱技术开展了牛血清白蛋白(BSA)与几种喹诺酮药物的 相互作用机制研究.2.应用三维荧光光谱技术研究了几种喹诺酮药物与牛血清白蛋白发生非共价结合反应后对其构象的影响,扩展了用普通荧光技术研究该体系 的内容.3.根据生物大分子与小分子作用的位点结合模型,用光谱技术研究了喹诺酮抗菌素与人血清白蛋白(HSA)的相互作用机制,确定了所研究的蛋白质与药物 之间的结合参数、结合距离和能量转移效率,考察了药物对蛋白质分子构象的影响.4.用微量热法测定了几种喹诺酮药物与牛血清白蛋白发生非共价结合反应的 热力学函数.5.应用区带毛细管电泳(CZE)技术研究了牛血清白蛋白与喹诺酮药物之间的相互作用.6.应用电化学方法中的示差脉冲伏安法(DPV)研究了喹诺酮药 物加替沙星与小牛胸腺DNA在自制的浸蜡石墨电极上的电化学特性及其相互作用,应用相关方程非线性拟合实验数据求得了相应的结合参数.

4.期刊论文 张能江.张淑华 喹诺酮药物的作用机制 -四川生理科学杂志2001,23(3)
喹诺酮类药物是一类具有新的作用机制的广谱抗菌药,作为合成类药物,它的优势体现在它的抗菌活性、药代动力学特性、耐受性和安全性等方面.早期的喹 诺酮类药物仅对泌尿系统和胃肠道感染的需氧革兰氏阴性菌有活性.新的喹诺酮类药物具有更广泛的运用和更广谱的抗菌活性.新喹诺酮类药物中有的在治疗社 区获得性肺炎和腹腔感染也具有一定的作用 .尽管某些新喹诺酮类药物是FDA认可的用于多种适应症的药物,但由于喹诺酮类药物的广泛使用使得耐药菌逐渐增 加,因此它的临床应用受到了限制.为了开发更为有效而安全的喹诺酮类新药深入探讨其作用机制很有必要.

5.期刊论文 王菊仙.刘明亮.郭慧元 6-氨基喹诺酮的结构改造与抗HIV活性 -国外医药(抗生素分册)2007,28(5)
6-氨基喹诺酮对HIV具有完全不同于已知抗HIV药物的作用机制,其先导物WM5对HIV-1复制周期中的关键步骤--Tat介导的长末端重复序列的转录具有抑制作 用.在WM5结构的基础上,人们设计和合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物.抗病毒活性测定结果表明,衍生物26c,26e,26i和26j对HIV具有很强的抑制作用,对 MT-4,PBMCs和CEM细胞系的EC50为0.0087~0.7μg/mL,并具有阳性Sl,其中26e和26i对CEM细胞系的SI>1 000.加入时间试验证实了6-氨基喹诺酮的作用机制,即 抑制HIV复制周期中的整合后阶段.此外,本文初步总结了6-氨基喹诺酮对HIV的构-效关系和结构-细胞毒性关系.

6.期刊论文 陈晶.孙自镛 非伤寒沙门菌耐喹诺酮类药物机制的研究进展 -国外医药(抗生素分册)2005,26(6)
对腹泻患者的大便培养分离出的非伤寒沙门菌对耐喹诺酮类药物产生耐药性的作用机制进行了综述.非伤寒沙门菌耐喹诺酮类药物的主要作用机制:①细菌 细胞中的靶位基因-Ⅱ型拓扑异构酶即DNA促旋酶(GyrA和GyrB)和拓扑异构酶Ⅳ(ParC和ParE)的突变,导致其构型发生改变和功能丧失而使细胞的DNA降解及菌体 死亡;②非靶位基因突变导致细菌细胞膜通透性的改变和膜上主动外排泵的激活,使细菌细胞内药物蓄积浓度低于有效浓度导致耐药.

7.学位论文 范成平 喹诺酮药物与牛乳铁蛋白、人血清蛋白的相互作用机制研究 2005
本论文以两种蛋白质分子牛乳铁蛋白和人血清蛋白与四种喹诺酮类药物作为研究对象,根据生物大分子与药物小分子相互作用的位点模型,采用光谱技术 结合微量热技术对牛乳铁蛋白(BovineLactoferrin,BLf)和人血清白蛋白(HumanSerumAlbumin,HSA)与氧氟沙星(OFLX)、加替沙星(GTFX)、洛美沙星(LMF)、甲 磺酸培氟沙星(PFLX)的相互作用机制进行了探讨和研究。

8.期刊论文 林克江.尤启冬.刘智华 C-3取代喹诺酮衍生物抗肿瘤活性的二维定量构效关系 -中国药物化学杂志 2003,13(6)
目的研究3位取代喹诺酮衍生物抗肿瘤活性的定量构效关系.方法采用Hansch方法经计算机模拟与统计分析,获得定量构效关系方程.结果 3位取代基的生成 热、最大负电荷、特殊极性、logP和零阶价分子连接性指数与活性有良好的线性关系,并提出3位取代基的一些设计原则.结论获得较好的定量构效关系方程,并 发现喹诺酮的抗菌与抗肿瘤作用机制存在差异.

9.期刊论文 司天梅.舒良.Mogens Nielsen.SI Tian-mei.SHU Liang.Mogens Nielsen 喹诺酮药物、对苯丙氨基苯乙酸与 γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的相互作用 -中国临床药理学杂志2000,16(3)
为了观察对苯丙氨基苯乙酸(BPAA)对喹诺酮类药物与人γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的相互作用,本研究首次用重组人类GABAA受体,通过放射配体结合竞争抑 制实验方法,依次进行了联苯丁酮酸、BPAA对萘啶酸类喹诺酮抗菌药依诺沙星(enoxaxine)竞争抑制3H-蝇蕈醇与Sf-9膜表达GABAA受体亚型A2β2γ2s、 A2β3γ2s、α2β3γ2s、α3β3γ2s和α5β3γ2s结合的实验.结果发现BPAA能明显增加依诺沙星对3H-蝇蕈醇与各受体亚型的竞争抑制作用,IC50减小 104~105倍,与BPAA相比,联苯丁酮酸的抑制作用较小,IC50减小102倍.本研究直接反映了联苯丁酮酸和BPAA与喹诺酮类药物在体内与GABAA受体的相互作用,其作 用机制可能是两种药物发生了化学/分子作用,形成一种与GABAA受体有着极高亲和力的新结构.目前,本研究还在继续进行,验证喹诺酮类药物和BPAA之间的这种 化学/分子作用.

10.期刊论文 万志龙.刘明亮.游雪甫 喹诺酮诱发关节病的致病机制 -国外医药(抗生素分册)2007,28(1)
喹诺酮可诱发许多幼龄动物(如犬、大鼠、灵长类动物、家兔和豚鼠)关节病.为了阐明这类药物导致软骨损伤的确切机制,药理学家就喹诺酮对DNA、胶原蛋 白和糖蛋白合成的抑制作用以及活性氧分子的形成等进行了针对性的研究,并提出不同的作用机制.近年来的研究显示,喹诺酮诱发关节病可能与这类药物对镁的 螯合性质有关.尽管如此,喹诺酮诱发关节病的确切机制到目前为止仍无定论.本文就目前报道的有关喹诺酮诱发关节病的几种可能致病机制进行了总结.

引证文献(40条) 1.刘志贞 我院门诊患者抗菌药物应用分析[期刊论文]-医学信息(上旬刊) 2010(4)

2.王辰.朱宇清 急诊重症监护病房院内获得性细菌感染临床调查[期刊论文]-临床急诊杂志 2010(1) 3.王敏.覃章顺.李先平.杜世杰.曹虹.陈进伟 鲍曼不动杆菌喹诺酮类耐药基因突变分析[期刊论文]-中国病原生物学杂志 2010(2) 4.林治鑫 喹诺酮类药物的不良反应及其合理应用[期刊论文]-临床肺科杂志 2010(4) 5.金明珠 抗生素在外科临床上的应用[期刊论文]-中外健康文摘 2009(36) 6.王敬寨.金家栋 喹诺酮类药物发展与研究展望以及临床合理应用[期刊论文]-中外健康文摘 2009(9) 7.祝保林.高锦红.李吉峰 普卢利沙星的吸附伏安特性及其应用[期刊论文]-山东大学学报(医学版) 2009(1) 8.荆鹏伟.罗予 大肠埃希菌体外对氟喹诺酮类药物交叉耐药的研究[期刊论文]-河南预防医学杂志 2009(1) 9.黄海.修清玉.方正.陈吉泉.黄仲义.何志义 普卢利沙星片治疗呼吸和泌尿系统急性细菌性感染的多中心随机对照研究 [期刊论文]-第二军医大学学报 2009(3) 10.南家林.陈荣玲 我院门诊处方抗菌药物使用情况调查分析[期刊论文]-中国现代药物应用 2009(1) 11.汪洋清 喹诺酮类药物的临床合理应用[期刊论文]-中国医药导报 2008(36) 12.李明月 我院2006年-2007年氟喹诺酮类抗菌药物使用情况调查[期刊论文]-海南医学 2008(12) 13.何思陆 喹诺酮类抗菌药物的合理应用[期刊论文]-中外健康文摘·医药月刊 2008(8) 14.刘军.王文霞 喹诺酮类药物的研究进展及合理应用[期刊论文]-中国现代药物应用 2008(18) 15.张道友.Liu Li-qiu.腊岩.Zhao Xue-zhi.水华.Mao Guo-guang.娄冬华 巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌感染性疾病多中 心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验[期刊论文]-中国抗生素杂志 2008(7) 16.李文玮.雷凯君.刘付彬 我院骨科住院患者抗感染用药分析[期刊论文]-国际医药卫生导报 2008(14) 17.张玉岩.许立春 喹诺酮类药物的合理应用[期刊论文]-吉林医学 2008(9) 18.李全焕.涂学亮.王坤.黄伟雄.张磊 合理使用抗生素防止耐药菌株的产生[期刊论文]-检验医学与临床 2008(8) 19.王宇.马金兰.杨珺 我院2005年~2006年氟喹诺酮类抗菌药物应用分析[期刊论文]-中国医院用药评价与分析 2008(3) 20.樊新.徐修礼.贾继芳.孙怡群.杨佩红.张建芳 普卢利沙星对呼吸道和泌尿道感染病原菌的体外抗菌活性分析[期刊论 文]-中国药物与临床 2007(12) 21.张泽锋.李有俊 喹诺酮类药物的研究进展及合理应用[期刊论文]-临床医药实践 2007(11) 22.展翼.李延华 2006年青岛市海慈医疗集团门诊抗菌药物用药情况分析[期刊论文]-食品与药品A 2007(8) 23.郑莉.蔡永宁.刘春涛.吴小侯.吴亚梅.冒国光.张道友.邵玉霞.黄旭元 普卢利沙星治疗急性细菌性感染的多中心双盲 双模拟随机对照临床研究[期刊论文]-中国抗生素杂志 2007(3) 24.严玲.王维 2001~2004年杭州地区18家医院喹诺酮类抗菌药使用分析[期刊论文]-医药导报 2007(1) 25.孙影.江家发 抗生素与人体健康[期刊论文]-化学教育 2007(1) 26.孙康德.虞中敏.周慧君.王玫琦 帕珠沙星对呼吸、泌尿系统感染的细菌体外抗菌活性研究[期刊论文]-中华医院感染 学杂志 2006(11) 27.关爱阁 143份骨科病历抗菌药物应用分析[期刊论文]-中国药业 2006(20) 28.顾勤兰.林克江.李志裕.尤启冬 喹诺酮类化合物的3-脱羧研究[期刊论文]-中国新药杂志 2006(24) 29.苗佳.梁德荣.罗柱.吴家廉.江南.黄翼然 帕珠沙星治疗急性泌尿系统感染的多中心随机对照临床研究[期刊论文]-中 国感染与化疗杂志 2006(1) 30.顾勤兰.林克江.李志裕.尤启冬 喹诺酮类化合物3-脱羧反应研究[期刊论文]-化工中间体 2006(7) 31.李慧平.张亚仙 尿路感染病原菌的分布与耐药率[期刊论文]-中原医刊 2005(9) 32.徐文科 1 508株细菌的耐药性分析[期刊论文]-中国药师 2005(7) 33.张辉.刘伟 文献计量分析1998~2002年我国抗生素研究状况[期刊论文]-中国抗生素杂志 2005(4)

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