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大环内酯类药物的临床应用


大环内酯类抗菌素特点 及临床应用
宋秀杰

分类
14碳大环内酯类 碳大环内酯类:红霉素、罗红霉素、克 碳大环内酯类 拉霉素、地红霉素、氟红霉素 15碳大环内酯类 15碳大环内酯类 碳大环内酯类:阿奇霉素 16碳大环内酯类 碳大环内酯类:螺旋霉素、乙酰螺旋霉 碳大环内酯类 素、麦迪霉素、麦白霉素、罗他霉素、柱 晶白霉素、交沙霉素、米欧卡霉素

抗菌谱:
多数G+菌(产酶葡萄球菌)、厌氧菌、部 分G-菌(嗜肺军团菌、弯曲菌)、支原体、 G 衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌 新型大环内酯类增加、提高了对G-菌的活 性 抗菌活性:抑菌、高浓度杀菌,通过抑制 蛋白质合成发挥抑菌作用。

耐药机制
1产生灭活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、 乙酰转移酶、核苷转移酶) 2. 2.靶位结构改变:靶位结构甲基化 3.摄入减少、外排增多

药代动力学特点
1. 红霉素不耐酸,口服吸收少, 新大环内酯 类不易被胃酸破坏。 2. 分布较广,但不易通过血脑屏障,肺、痰、 , 胆汁、前列腺、皮下等组织内浓度明显高 于血药浓度。 3. 红霉素、阿奇霉素主要自胆汁排泄,克 拉霉素主要经肾排泄。

新一代大环内酯类特点
流感菌、淋球菌、弯曲菌作用强 作用强, 阿奇霉素 对流感菌、淋球菌、弯曲菌作用强,对肺炎支 原体最强, 原体最强,对G+球菌弱于红霉素 最强 罗红霉素 对支原体、衣原体等较强,对G+菌、厌氧菌作 对支原体、衣原体等较强, 用似红霉素, 用似红霉素,对流感菌弱 嗜肺军团菌、 克拉霉素 对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体最强

新一代大环内酯类特点
对一般细菌引起的肺部感染作用较强; 对β- 内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原 体、军团菌等有效; 对弯曲杆菌、幽门螺杆菌(Hp)和鸟结核杆 菌有较强的抗菌活性; 血药浓度不高,但组织分布与细胞内移动性 良好; 毒性不大,变态反应少。

红霉素主要临床应用
1.主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引 起的严重感染和对青霉素过敏患者 2. 2.肺炎军团菌引起的肺炎 3.白喉带菌者、百日咳 4.支原体肺炎、衣原体感染,如婴儿衣原 体肺炎、新生儿衣原体眼炎等 5.弯曲杆菌感染

其他 麦迪霉素 交沙霉素 乙酰螺旋霉素 临床应用: 临床应用: G+菌致呼吸道、软组织感染; 菌致呼吸道、软组织感染 替代β-内酰胺类和红霉素 替代 内酰胺类和红霉素 对G—杆菌无作用

吉他霉素(柱晶白霉素) 吉他霉素(柱晶白霉素)

PK/PD特点:
克拉霉素和阿奇霉素属于时间依赖性,其他部分属于浓 度依赖性药物。

评价参数是 Cmax/MIC,AUC/MIC.AUC/MPC.

临床应用 1)呼吸系统
1社区获得性肺炎(CAP)。
中华医学会2007年CAP诊断和治疗指南建议:对 门诊青壮年、无基础疾病者可以单用大环内酯类 药物;对门诊的老年人或有基础疾病的患者建议 ①β内酰胺类联合大环内酯类药物②使用β - 内酰 胺类/β- 内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林/ 克拉维酸、 氨苄西林/ 舒巴坦) 单用或联合静脉注射大环内酯 类。

1)呼吸系统
2.弥漫性泛细支气管炎(DPB)。红霉素 弥漫性泛细支气管炎( 弥漫性泛细支气管炎 ) 疗法已成为弥漫性泛细支气管炎的一线治 疗方案,它使预后极差的DPB有了治愈的可 能。红霉素是通过其抗炎活性抑制气道上 皮损害因子的过剩分泌,改善气道炎症,切断 气道感染和炎症的恶性循环。方案为红霉 素 250mg 口服 2/d,1月后评价疗效,如有 效,继续口服6个月

1)呼吸系统
特发性肺纤维化( 特发性肺纤维化(IPF):红霉素具有抗 ) 炎和免疫调节功能,对肺纤维化治疗作用是 通过抑制多形核白细胞的功能来实现的。 2002年特发性肺(间质) 纤维化治疗指南提 出可以尝试使用小剂量红霉素,0. 25 g/d长 期口服的方案。但疗效尚不能肯定,正处于 研究观察阶段。

1)呼吸系统
小儿支原体、衣原体肺炎 小儿支原体、衣原体肺炎: 肺炎支原体、衣原体是引起的小儿呼吸道感染的 主要致病原,且发病率有逐年上升趋势。大环内 酯类抗生素是治疗肺炎支原体、衣原体、军团菌 最有效的药物,轻症可以口服,重症肺炎的用法为 阿奇霉素10mg/ ( kgd) 或红霉素20~30mg/ ( kgd) 静脉给药7~10 天, 临床症状、体征消失或明显改 善后, 改用阿奇霉素片10mg/ kgd, 1次/d, 连用3天。

1)呼吸系统
对支气管哮喘 支气管扩张, COPD 囊性纤维化 慢性咽炎

临床应用 2)消化系统
1 消化性溃疡 常规对胃镜检出幽门螺旋杆菌(HP) 感染的患者给予抗HP治疗,给予一种质子泵抑制 剂或一种胶体铋加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑 (替硝唑)3种抗菌素中的二种组成三联疗法。 根除HP对预防十二指肠溃疡出血复发大有裨益。 2功能性消化不良 功能性消化不良(FD) 功能性消化不良是经各种 功能性消化不良 检测未能发现器质性病变的上腹部或胸骨后疼痛、 饱胀不适, 且持续时间达4 周以上的疾病。

临床应用 2)消化系统
3肠易激惹综合征 是由腹痛或腹部不适伴排便习 肠易激惹综合征 惯改变的一组肠道功能紊乱综合征,临床无形态 学和生化异常,有人利用红霉素的拟胃动素作用 加强胃的排空,治疗有效,常用剂量为红霉素 250mg, 一日3次,口服,2周一疗程。 4.糖尿病胃轻瘫 是糖尿病患者常见的并发症,国 糖尿病胃轻瘫 内外一致推荐使用小剂量的红霉素治疗,认为它 可明显加快胃对固体或液体食物的排空,增加胃 窦的收缩。 5胆石症 胆石症。国外推荐使用红霉素辅助治疗胆石症, 胆石症 以缩小结石或预防结石的复发。。

3)皮肤科
1 痤疮 痤疮。四环素类和红霉素类可以用于中重度痤疮的治疗并有显著疗 效,特别是对于炎症比较明显的痤疮病人,该类药物的作用除了清除痤 疮丙酸杆菌外,抗炎效应也起了重要作用。 2.玫瑰糠疹 Sharma等在一项双盲、安慰剂对照的临床研究中, 90 例 玫瑰糠疹: 玫瑰糠疹 病人入选,治疗组成年人1g/d红霉素,分4次给药,儿童20 - 50mgkg-1/d, 分4次给药,连续给药,连续使用14d。结果显示治疗组45例病人中33 例 完全缓解,而对照组(安慰剂) 45例无1例完全缓解,由于细菌感染可能 是玫瑰糠疹的病因,因此,红霉素治疗该病有效可能是因为其抗菌作用。 3. 酒渣鼻 Torresani等采用克拉霉素治疗酒渣鼻取得显著疗效,并和 酒渣鼻: 多西环素进行了比较, 23 例用克拉霉素治疗, 方法为250mg, 2次/d,连 续4周, 17 例用多西环素治疗, 结果在第4、6周时,克拉霉素的疗效优 于多西环素,且差异有统计学意义。

3)皮肤科
4.大疱性类天疱疮 1982年, Fox等报道2例大疱性类天疱 大疱性类天疱疮: 大疱性类天疱疮 疮病人用红霉素治疗取得显著疗效,用法为红霉素0.4g 加 烟酰胺50mg 口服,tid,服用1-2周。红霉素治疗大疱性 类天疱疮有效可能源于其抗炎作用,如抑制中性粒细胞和 嗜酸性粒细胞的趋化活性,也有可能通过清除感染病灶从 而抑制免疫复合物的形成而起作用。 5,银屑病 银屑病;银屑病是一种慢性炎症皮肤病,治疗棘手,容 银屑病 易复发,病因和发病机制尚未完全阐明,一般认为是遗传基 础上多种因素综合作用的结果,国外有人用大环内酯类抗 生素治疗银屑病取得较好疗效,方法为红霉素800mg/d,或 罗红霉素300mg/d,或克拉霉素400mg/d,连续使用4周。第4 周末评价疗效较好。

4)围产期及新生儿 围产期及新生儿
1胎儿生长受限 胎儿生长受限:胎儿生长受限(FGR) 是指胎儿体重低于同胎龄儿体重的第 胎儿生长受限 10 个百分位数, 近年来国外的研究表明孕妇支原体和衣原体感染为导致FGR 的主要原因之一。Jobe等 对一组宫颈分泌物支原体培养阳性者, 每晚阴道内 放置红霉素片250mg, 6 周为1 个疗程。结果显示EM 的干预治疗, 能明显降低 低出生体重儿的发生率且不引起其他不良反应, 值得临床推广。 2新生儿喂养困难; EM 通过刺激胃肠神经丛中乙酰胆碱的释放促进神经丛P 新生儿喂养困难; 新生儿喂养困难 物质的合成, 升高血浆胃动素水平, 使患儿胃排空加快, 胃肠蠕动增加, 胃食道 反流减少, 使患儿喂养困难明显改善。近年来小剂量红霉素治疗新生儿喂养 困难取得了良好的效果;方法为在综合治疗的基础上:将EM 3~ 5mgkg- 1d1加入5%葡萄糖溶液50~ 100m l, 缓慢静脉滴注, 7~ 10d 为1 个疗程, 有效率 可达90%左右。 3胃食管反流病:新生儿胃食管反流(GER ) 在新生儿和早产儿发病率约10% , 胃食管反流病: 胃食管反流病 若不及时治疗可导致反流性食管炎, 容易引起吸入性肺炎。在一组20 例新生 儿,在俯卧位(头高脚低位、倾斜30 度) 的基础上用微量注射器给予EM 3~ 5gkg- 1m in- 1静脉注射, 6小时1次, 3d 为1个疗程, 结果18 例有效, 6 例治愈。

5)非细菌性传染病 非细菌性传染病
1预防疟疾:泰国的一项研究显示,AZM对间日疟和恶性疟的预防作用分别 预防疟疾: 预防疟疾 达98%和71%,应用方法为成人在进入疫区前开始250 mg/d,连续用药,直 至离开疫区后4周。阿奇霉素与其他抗疟药物联合使用有很好的治疗和预防 作用。 2.斑疹伤寒 斑疹伤寒:斑疹伤寒为体虱或鼠蚤传播的一种急性立克次体性传染病,其 斑疹伤寒 特效治疗药物为氯霉素,但易致骨髓抑制或再障,儿童应用受限。近年观察 E M对斑疹伤寒治疗有效。 3.猫抓病 猫抓病。猫抓病是由汉赛利巴尔通体经猫抓、咬伤或与其密切接触而感染 猫抓病 的一种急性自限性传染病,新近的应用经验表明,AZM、CTM疗效确切且 安全性高,一般病人用AZM 300 mg/d(10 mgkg-1d-1)或CTM500 mg/d (5~10 mgkg-1d-1),7~10天为1疗程,高热、淋巴结肿大明显者,可与 利福平和环丙沙星联用。 4弓形虫 弓形虫:因AZM能进入纤维细胞和巨噬细胞而到达所有组织,还可进入包 弓形虫 囊,是目前惟一兼具杀灭滋养体和包囊的药物。口服后脑组织浓度高出血清 10倍,T1/2长达5~11小时。阿奇霉素,罗红霉素,乙酰螺旋霉素,螺旋霉 素均有抗弓形虫作用。

6)泌尿生殖系感染 )
1细菌性前列腺炎 细菌性前列腺炎:急性患者的病原菌大多为大肠埃希菌 细菌性前列腺炎 或其他肠杆菌科细菌,少数可为淋病奈瑟球菌或沙眼衣 原体、支原体感染,经验性治疗多选用氟喹诺酮类和大 环内酯类药物治疗。最好根据前列腺液培养药敏结果选 择抗生素。一般给予阿奇霉素 0.5g po qd 或罗红霉素 0.25g po bid 连用2周。 2非淋菌性宫颈炎 非淋菌性宫颈炎。非淋菌性宫颈炎的病原体主要是支原 非淋菌性宫颈炎 体。陈蓉等对252例宫颈炎治疗发现,共检出支原体78 例。 与对照组隔天放置爱宝疗栓相比,治疗组给予按照药敏 试验结果给药,发现交沙霉素是治疗宫颈炎的有效药物。 一般给予交沙霉素0.4g po tid,连用10天。

临床注意事项和不良反应
本类药物可抑制茶碱的正常代谢,故不宜和茶碱类药联合应用,以 防茶碱浓度异常升高而引起中毒,甚至死亡,必须使用时应进行茶 碱浓度监测,以防意外。 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用,以免引起心脏不良反应。 与华法林合用可导致患者的国际标准化比率增加,1/3病例发生出血。 罗红霉素和克拉霉素与他汀类药物合用可出现横纹肌溶解。 与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加,呕吐和意识错乱发生。 与卡马西平和丙戊酸钠合用时易导致其血药浓度增加,副作用增大。 故与上述药物合用时要及时调整药物剂量。

不良反应
消化系统反应有:腹部不适、恶心、呕吐等, 偶可见肝功异常、胆汁 淤积型肝炎等表现, 停药后数日大多可自行消退; 过敏反应可引起药疹和药物热, 偶可引起过敏和暂时性耳聋; 心脏毒性表现为心脏复极异常及室性心律失常,患者肝肾功能障碍 时, 心脏毒性较常见; 血液系统有报道应用红霉素后白细胞迅速减少, 改用其他药物后, 白 细胞又迅速恢复正常; 有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用,包括幻觉、烦躁、 焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊,停药后症状逐渐减轻至消失; 静脉给药时,可发生如耳鸣、听觉障碍等症状,停药或减量后可恢 复,故静脉滴注时不宜量大或长时间用药; 部分药物易透过胎盘如克拉霉素、阿奇霉素等,因此孕妇和哺乳妇 女均须慎用,必要时宜暂停哺乳。

大环内酯类药物的抗肿瘤作用
1.竞争性的结合P-糖蛋白 2.延缓化疗药物的耐药性。 3.增加细胞因子的抗癌活性 4.抑制肿瘤血管形成 5.抑制肿瘤细胞粘附 用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌等的治疗。

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