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2015胃癌指南解读

2015 年 V1 版《NCCN 胃癌临床实践指南》更新解 读
2015-05-11 作者:徐泽宽 来源:中国实用外科杂志 2015 年 5 月第 35 卷第 5 期 【摘要】胃癌诊治领域近年来进展迅速,《NCCN 胃癌临床实践指南》(《指 南》)也不断推出新的版本,以跟进最新的前沿进展。2015 年 V1 版《指南》 在原来的基础上引进了新的证据和标准,从四个主要方面进行了修订: (1)更新了 “胃癌不可根治性切除的标准”;(2)修改了胃癌的风险分析,新增了“肿瘤风险评 估”和“遗传学咨询”;(3)修改了局部进展期、局部复发或转移性胃癌的部分化疗 方案;(4)修改了胃癌放疗的部分内容。新版《指南》对胃癌的治疗理念更规范 化、科学化,为今后的临床实践提供指导。 美国国立综合癌症网(NCCN)系由 25 个世界知名的癌症中心所组成的一个非营 利联盟组织, 每年发布各种恶性肿瘤的临床实践指南,得到了全球临床医师的广 泛认可和遵循。2015 年 1 月,NCCN 发布了 2015 年 V1 版《NCCN 胃癌临床 实践指南》(以下简称《指南》),《指南》的更新内容主要通过 Pubmed 数据 库检索 2013 年 6 月 27 日至 2014 年 6 月 27 日收录的关于人类胃癌的英文文 献,从检索结果中选择Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期临床试验和治疗指南、随机对照试验、 Meta 分析、系统综述及效度研究等文献。引进了新的临床证据和标准,对《指 南》进行修订。 2015 年版《指南》在内容上基本与前几版保持一致,但新版《指南》重点突出 了个体化治疗和系统化治疗的模式,主要表现在以下几个方面: (1)将旧版《指 南》的“身体状况差,不能耐受手术的病人(medically unfit)”更名为“不适合外 科手术的病人(non-surgical candidate)”,包含了“不能耐受手术病人”和“能耐受 手术但不愿手术病人”。此类病人的重新分类,使临床治疗更具人性化,充分尊 重病人个人意愿,体现了个体化的治疗模式;(2)对于不可切除的进展期胃癌、 局部复发或存在远处转移的病人,把旧版《指南》中姑息性治疗方案中的“化学 治疗”更改为“系统治疗”,系统治疗包含了术前新辅助放化疗、手术治疗及术后 放化疗等一系列的治疗,这一名称的更改体现了综合治疗的模式;(3)在既往 遗传风险评估的基础上大幅度修改了高风险综合征的评估标准,同时新增加了 “肿瘤风险评估”和“遗传学咨询”的内容,这两部分内容的修订为肿瘤的个体化治

疗提供了理论基础,同时也强调在人群中进行健康教育,努力做到胃癌的“早发 现、早诊断、早治疗”,提高全民预防肿瘤的意识,逐步降低进展期胃癌的发病 率。 本文对比 2014 年版《指南》,主要介绍 2015 年版《指南》具体内容上的修订 并做解读。 1 手术治疗 2015 年版 《指南》 仍推荐外科手术是早期胃癌的主要治疗方法。 术前应用 CT 扫 描(胸部、腹部和盆腔)对病变范围进行临床分期,可联合或不联合内镜超声 (EUS)。手术的首要目的是达到切缘阴性的完全切除(R0 切除),肿瘤的完 整切除需要有足够切缘(≥ 4 cm)。远端胃癌首选胃次全切除术,这种手术治疗 的预后与全胃切除术相似,但并发症显著减少[1]。近端胃切除术和全胃切除 术均适用于近端胃癌,但术后通常发生营养障碍。关于淋巴结的清扫,在亚洲, 胃切除术联合 D2 淋巴结清扫术是根治性胃癌的标准术式; 而在欧美国家, D2 淋 巴结清扫术仅作为推荐但并非必须。 现已达成普遍共识认为淋巴结的清扫数需达 到 15 枚或者更多,这样才有利于肿瘤分期。《指南》不推荐行预防性的脾切除 及胰腺切除联合 D2 淋巴结清扫术,只有当脾门受侵犯时才行脾切除术。随着手 术设备的改进及手术技能的提高,腹腔镜胃癌根治术得到广泛开展。但腹腔镜下 实施胃癌根治术仍然存在争议。2015 版《指南》对这一问题仍未作出明确建议, 仍然需要大规模的随机临床研究明确该手术方式的可行性及安全性。 对于 R0 切除术后 T2N0 的病人,新版《指南》推荐定期观察或对部分病人先给 予 5-FU± 甲酰四氢叶酸或卡培他滨,再辅以氟尿嘧啶为基础的放化疗,最后以 5-FU± 甲酰四氢叶酸或卡培他滨治疗。部分病人是指具有高风险的胃癌病人,包 括:肿瘤分化程度差、脉管侵犯、神经侵犯,还包括 2015 年版《指南》新增的 “<50 岁未进行 D2 根治术的病人”。对于 R0 切除术后 T2N0 的病人,2015 版 《指南》还新增:“D2 根治术后病人,化疗可作为一种选择”。 2015 年版《指南》在外科手术治疗上重新规范了“不可根治性切除的标准”:(1) 局域进展期胃癌, 影像学检查高度怀疑或经活检证实的肿瘤侵犯肠系膜根部淋巴 结或腹主动脉旁淋巴结;肿瘤侵犯或包绕主要大血管(脾血管除外)。(2)远 处转移或腹膜种植(包括腹水脱落细胞阳性)。 2015 年版《指南》去除“淋巴结第 3 站和第 4 站(N3、N4)”的概念,因为在 2015 年版《指南》中把远处的阳性淋巴结(N3 和 N4 淋巴结转移)认为是肿瘤

的远处转移,不属于局域进展的范畴。Lee 等[2]的研究认为,胃癌病人肝十 二指肠淋巴结群不应属于远处转移淋巴结群。 研究发现有肝十二指肠韧带淋巴结 转移但没有其他远处转移的病人 5 年存活率远远高于Ⅳ 期胃癌病人, 同时发现有 肝十二指肠韧带淋巴结转移的Ⅰ ~Ⅲ 期病人与没有肝十二指肠韧带淋巴结转移的 Ⅲ 期病人相比,两者在 5 年存活率上没有显著差别。 2 胃癌遗传风险评估 2.1 修改了高风险综合征的评估标准包括以下内容[3]: (1)在家族中有相关胃癌基因的突变。(2)有 1 名<40 岁的家族成员诊断为 胃癌。 (3) 在一级或二级亲属中有 2 名家族成员诊断为胃癌, 其中有 1 名<50 岁。 (4)在一级或二级亲属中有 3 名家族成员(不考虑年龄)诊断为胃癌。(5) 有 1 名<50 岁的家族成员同时诊断为胃癌和乳腺癌。(6)有 1 名家族成员诊断 为胃癌,同时在一级或二级亲属中又有 1 名诊断为乳腺癌,其中 1 名<50 岁。 2.2 新增加“肿瘤风险评估”和“遗传学咨询” 在评估和咨询过程中应详细询问以 下内容:(1)详细的家族史。(2)详细的病史及手术史。(3)直接检测相关 基因的表达。(4)社会心理的评估及支持。(5)风险咨询。(6)进行相关疾 病知识的教育。(7)基因测试的结论。(8)知情同意。 2.3 将“家族性息肉病(FAP)”列为可增加胃癌风险相关的遗传性癌症易感综合 征之一 FAP 是一种常染色体显性遗传病,本病特点是结直肠内出现大量的腺瘤 样息肉,这种息肉在 35~40 岁时可进展为结直肠癌。FAP 的息肉在结直肠外表 现主要分布在胃、 十二指肠及十二指肠壶腹部等上消化道 [4] 。 胃息肉大约 90% 为良性非腺瘤样胃底腺样息肉,这些病人中大约有 50%的病人合并有 FAP,然 而胃息肉中有 10%是胃腺瘤样息肉, 最终会演变成为胃癌。 这种演变过程常见于 亚洲的 FAP 病人。 有文献报道亚洲患有 FAP 的病人发生胃癌的风险是正常人的 3 倍,但是西方国家 FAP 的病人没有类似的胃癌高风险[4]。 没有明确的证据支持胃息肉病人需要进行 FAP 的筛查。但是,由于 FAP 病人 会增加发生十二指肠癌风险,所以,行十二指肠镜检查的同时可行胃检查。如果 可行的话, 在胃内发现胃腺瘤样息肉或非胃底腺样息肉时,可在内镜下对胃息肉 进行处理。如果病人胃息肉不能在内镜下处理且经活检证实为高度异型增生 (HGD)或浸润性癌,这类病人应该行胃切除术[5]。内镜应作为监测和处理 胃息肉病变的一种方法。 3 全身系统性治疗

2015 年版《指南》对于全身治疗的原则删除了以下内容:(1)对于局限性食管 胃或胃贲门腺癌,应首选术前化放疗;(2)术前化疗作为系统治疗的一个可选 方案,但不作为首选。 2015 年版《指南》对于局部进展期或转移性胃癌的化疗方案部分进行了修改。 3.1 一线治疗方案“氟尿嘧啶联合伊立替康”治疗,证据水平从 2A 级升至为 1 级。基于 Guimbaud 等[6]的Ⅲ 期的随机开放的临床试验发现,“氟尿嘧啶联合 伊立替康(FOLFIRI)”方案对于进展期胃癌和进展期食管胃结合部肿瘤在治疗 失败时间(TTF)上明显优于“表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)”(P =0.008), 中位无进展生存期(PFS)、中位生存期(OS)和客观反应率两组之间差异无统 计学意义。FOLFIRI 方案具有更好的耐受性。新版《指南》推荐的使用剂量: 伊立替康 180 mg/m2,静脉注射,第 1 天给药,甲酰四氢叶酸 400 mg/m2 静脉 注射,第 1 天给药,氟尿嘧啶 400 mg/m2,快速静脉输注,第 1 天给药;氟尿 嘧啶 1200 mg/ (m2· d) , 在治疗第 1 天和第 2 天持续静脉滴注, 以上治疗 14 d 为 1 个周期[6]。 3.2 二线治疗方案《指南》把“雷莫芦单抗+紫杉醇”作为首选方案进行推荐,证 据水平为 1 级。雷莫芦单克隆抗体 IgG1 作用靶点为血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2) , 能阻止配体结合和受体介导的血管内皮细胞信号通路的激活 [7] 。 Wilke 等[8]发表的随机对照双盲的Ⅲ 期临床试验(RAINBOW)发现,“雷莫 芦单抗联合紫杉醇”与“安慰剂联合紫杉醇”相比,可显著延长中位生存时间(9.6 个月 vs 7.4 个月,P=0.017),认为其能成为一个治疗晚期胃癌的新二线方案。 2015 年版《指南》推荐的使用剂量:雷莫芦单抗 8 mg/kg,静脉注射,第 1 天 和第 15 天给药,紫杉醇 80 mg/m2 静脉注射,第 1、8、15 天给药,以上治疗 28 d 为 1 个周期[8]。 3.3 对于二线治疗方案中的单药治疗方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康, 证据水平从 2A 级升至为 1 级。 Ford 等[9]发表的Ⅲ 期临床试验发现,当食管胃腺癌对铂和氟尿嘧啶产生耐药 性时, 单药多西紫杉醇可作为食管胃腺癌的一个有效的二线治疗方案。 研究显示, 与 84 例仅接受最佳支持治疗的病人相比,84 例接受多西他赛治疗的病人的总 生存期显著延长(5.2 个月 vs. 3.6 个月)。而且本项研究还显示,接受多西他 赛二线化疗者的生活质量优于不接受二线化疗者。2015 年版《指南》推荐的使 用剂量:多西紫杉醇 75~100 mg/m2,静脉注射,第 1 天给药,21 d 为 1 个周期。

Hironaka 等[10]发表的Ⅲ 期临床试验发现,紫杉醇与伊立替康在晚期胃癌二线 治疗中,中位总生存期(OS)、中位无进展生存期(PFS)和客观反应率等方面 两者之间的差异无统计学意义, 毒副反应可耐受。认为两种单药都是晚期胃癌的 合理的二线治疗方案。2015 年版《指南》推荐的使用方法和剂量:(1)紫杉醇 135~250 mg/m2, 静脉注射, 第 1 天给药, 21 d 为 1 个周期; (2) 紫杉醇 80 mg/m2, 静脉注射,第 1、8、15 天给药,28 d 为 1 个周期。 Sym 等[11]发表的Ⅱ 期临床试验发现,伊立替康(CPT-11)单药作为二线化疗 药治疗进展期胃癌,其有效性及耐受性与伊立替康联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸 (mFOLFIRI)相似。Thuss-Patience 等[12]发表的Ⅲ 期临床试验发现,伊立替 康在治疗转移性或进展期食管胃结合部腺癌或胃腺癌中,与“最佳支持治疗”相 比,其能延长总的生存期。2015 年版《指南》推荐的使用方法和剂量:(1)伊 立替康 250~350 mg/m2,静脉注射,第 1 天给药,21 d 为 1 个周期;(2)伊 立替康 150~180 mg/m2,静脉注射,第 1 天给药,14 d 为 1 个周期;(3)伊 立替康 125 mg/m2,静脉注射,第 1 天和第 8 天给药,21 d 为 1 个周期。 4 放疗 放疗(术前、术后或姑息性放疗)是胃癌综合治疗的一部分。胃癌术前放化疗的 临床价值目前尚不清楚,有待进行更大规模的前瞻性随机临床试验加以明确。 2015 年版《指南》修改了以下内容:(1)增加了 PET 作为治疗前后的肿瘤应 答的评估方法。2015 年版《指南》在放疗的治疗原则中提到,对于胃癌病人进 行放疗前应尽可能明确肿瘤靶体积(target volume),所以,2015 年版《指南》 中增加了 PET 检查方法。(2)修改了放疗时对正常组织放疗剂量的限量。① 治 疗计划中必须减少不必要的放疗耐受剂量对正常组织的损伤。肝脏:平均接受剂 量≤25Gy,如 60%体积的肝脏接受放疗剂量<30Gy;肾脏:一侧肾脏的 2/3 体积 <20Gy;脊髓<45Gy;心脏的 1/3 体积<40Gy,尽量使左心室的剂量降到最低; 肺放射体积与剂量应降到最低。 ② 普遍认为, 在实际的临床治疗中可适当超过 《指 南》推荐的放疗剂量。(3)在治疗剂量中增加了“对切缘阳性的病人应增加放疗 剂量使其能增加阳性切缘部位的放射剂量”。《指南》增加的内容只是作为专家 推荐,证据级别为 2A,所以该结论还需要有高质量的临床证据来证实。 随着近几年生物医学及医疗设备和技术的进步, 治疗指南也从最初的大众化治疗 方式逐渐演变成现在的个体化治疗模式, 从以往单一的手术治疗到现今的系统化 治疗, 这些治疗方式的改变提高了胃癌病人的存活率。我国胃癌的发病率高于世

界其他国家,进展期胃癌所占比例最大,面对这一现状,我们不但要学习欧美及 日本在胃癌诊疗上的先进理念, 同时迫切需要根据我国实际情况获得的高水平的 循证医学证据来制定我国胃癌的治疗规范与指南,指导临床医生进行胃癌诊治。

进展期胃癌治疗策略优化之路(一)
2015-05-09

3 月 28 日,中日胃癌治疗高峰论坛围绕着“优化进展期胃癌治疗策略” 的主题在上海召开,北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授、浙江大 学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授、 中山大学附属第一医院何裕隆教 授、中国医科大学附属第一医院徐惠绵教授、复旦大学附属肿瘤医院李 进教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院燕敏教授共同担任本次大 会主席,多位中日两国的肿瘤内外科专家共同分析临床研究数据、分享 临床治疗经验。

季加孚教授在开场致辞中指出,中日两国都是胃癌的高发区域,根据 GLOBO CAN 2012 统计数据显示, 年龄标准化发病率和死亡率在中国和 日本都为欧美国家的 3~5 倍。 中日两国现共同面临如何提高胃癌诊疗技 术,改善胃癌患者生存质量和延长胃癌患者生存时间的巨大挑战。需要 不断增进中日间的学术交流合作,为胃癌综合治疗开拓新路径。

以 S-1 为基础的治疗方案,贯穿胃癌的全程管理

日本熊本大学医学院马场秀夫教授从胃癌全程管理的角度, 全面解读了 新版《日本胃癌治疗指南》(下称《指南》)。该指南是 2014 年日本 胃癌学会(JGCA)在原版指南基础上进行的第 4 版修订。更新要点包 括晚期一线方案、辅助治疗方案和未来研究方向等方面内容。

晚期治疗 对于晚期患者一线治疗方案选择,首先根据患者的人表皮生 长因子受体 2(HER2)状态进行分类。回顾对于 HER2 阴性晚期患者的 治疗,多项研究证实了 S-1 用于胃癌晚期治疗的疗效。2014 版《指南》 基于既往 SPIRITS 研究和 JCOG9912 研究数据,推荐将 S-1 联合顺铂方 案作为晚期胃癌患者的一线治疗方案。此外,START 研究显示,与 S-1 单药对比, S-1 联合多西他赛 (DS) 方案能延长晚期胃癌患者总生存 (OS) 期(12.5 个月对 10.8 个月,HR=0.83,P=0.031),支持 DS 方案用于 晚期胃癌患者的一线治疗。G-SOX 研究对比了 S-1 联合顺铂(SP)或 S-1 联合奥沙利铂(SOX)的疗效。结果显示,两组患者生存无显著差 异;但 SOX 组的不良反应,尤其是中性粒细胞减少性发热的发生率显 著低于 SP 组,为晚期胃癌患者的一线治疗提供了新选择。对于 HER2 阳性患者, ToGA 研究证实化疗基础上联合曲妥珠单抗能改善患者生存。 HERBIS-1 研究中,S-1+顺铂+曲妥珠单抗的治疗方案取得了较高客观 缓解率(67.9%)和疾病控制率(94.3%)。因此,《指南》推荐口服氟 尿嘧啶类、 铂类联合曲妥珠单抗方案一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌患者。

辅助化疗 在胃癌辅助治疗方面,2007 年《新英格兰医学杂志》公布的 ACTS-GC 研究数据显示,接受 S-1 术后辅助治疗患者的 3 年 OS 率为 80.1%,而仅接受手术治疗者的 3 年 OS 率为 70.1%,HR=0.68;2011 年《临床肿瘤学杂志》公布的最终数据显示,患者 5 年 OS 率在 S-1 辅 助治疗组和手术组分别为 71.7%和 61.1%, HR=0.669。 基于该结果, 《指 南》推荐 S-1 术后辅助治疗方案。马场秀夫教授对 ACTS-GC 研究和 CLASSIC 研究结果进行对比后指出,S-1 能降低术后患者腹膜转移和淋 巴结转移的情况,而卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)能降低患者远 处转移风险,但对腹膜转移风险无改善。可见,不同药物所对应的疾病 干预类型不同,S-1 对预防术后腹膜和淋巴结转移更为有效。另外,分 析《指南》的未来发展趋势,马场秀夫对 SOX 一线方案、雷莫芦单抗 二线方案以及氟尿嘧啶类联合铂类的辅助化疗方案提出预测。

中山大学附属肿瘤医院李宇红教授对胃癌个体化治疗现状进行了梳理。 2014 年 5 月, 国际个体化治疗联盟推荐的胃癌个体化治疗靶点主要有以 下 3 个,ERCC1 低表达、针对 5-氟尿嘧啶(5-FU)的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD 酶)缺陷和胸苷酸合成酶(TS 酶)过表达以及 HER2。前两者 因患者类型罕见临床意义较少, 目前胃癌患者实际应用的个体化临床指 标仅有 HER2。胃癌个体化治疗的探索方向或可从以下两个方面展开: 一是已作为很明确的靶点而被研发和临床所关注的方向, 另一方面包括 已被成功用于其他肿瘤的药物。 这其中主要包括以下 4 类: MET 抑制剂、

免疫治疗、瑞戈菲尼及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)抑制剂。 在当前提出的“精准医疗”的概念下,还需多方力量共同努力,最终实现 对疾病和特定患者进行个体化精准治疗的目的, 提高疾病诊治与预防的 效益。

胃癌腹膜转移的防治,S-1 是代表性药物

上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授通过对胃癌腹膜转移的诊 疗难点、预防手段、治疗方案等进行梳理,探讨了腹膜转移胃癌患者的 优化治疗策略。

胃癌腹膜转移主要面临以下 3 大临床难点。① 发病率高。《欧洲外科肿 瘤杂志》 发表的一项研究结果显示, 胃癌腹膜转移发生率较高。 接近 20% 的胃癌患者在术前或术中即被诊断有腹膜转移; 超过 50%的胃癌患者在 根治性切除术后发生腹膜转移。② 早期诊断困难。腹膜转移以微转移为 主, 从腹腔内癌细胞存在到形成肉眼腹膜转移结节需 6~8 个月。 由于腹 膜瘤结体积小、体积密度低,导致早期诊断非常困难。③ 生存期短,预 后较差。有研究表明,腹腔冲洗液细胞学检查阳性患者的 5 年 OS 率仅 为 12.3%, 腹膜转移胃癌患者的 5 年生存 OS 率仅为 8.3%。 如何解决腹 膜转移这一难题?

当前,胃癌腹膜转移防治的关键就是预防。预防主要有 3 种手段。① 外 科手术中的无瘤技术。为防止因手术操作造成癌细胞医源性扩散,防止 腹腔游离癌细胞的出现,应充分重视术中的无瘤观念及无瘤技术。② 术 中腹腔灌注化疗。一类是常温灌注,另一类是温热灌注。腹腔灌注可提 高局部药物浓度,有效杀灭游离癌细胞。③ 术后辅助化疗。2000 年《英 国外科学杂志》发表的一项大样本回顾性研究结果显示,年轻患者、弥 漫浸润型、未分化型、浆膜侵润阳性、淋巴结转移、全胃切除等是术后 腹膜转移的高风险因素(图 1)。对于这部分腹膜转移的高危人群,应 选择能抑制腹膜转移的有效辅助化疗方案。

5-FU 药物是一类能通过腹膜血浆屏障的小分子量药物,然而由于腹腔 内二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的存在,5-FU 穿过腹膜后会被迅速降解, 从而无法达到有效药物浓度,而 S-1 由于包含 DPD 酶抑制剂吉美嘧啶 (CDHP),可有效阻止血浆、肿瘤及腹腔内 5-FU 的分解,从而维持 腹腔内有效药物浓度,可见 S-1 的药理学特性更针对腹膜转移。 ACTS-GC 研究证实, Ⅱ /Ⅲ 期胃癌患者在 D2 术后接受 S-1 辅助化疗可显 著降低腹膜转移风险 31%(表)。《欧洲外科肿瘤杂志》上的一项研究 显示,腹腔细胞学阳性患者术后接受 S-1 治疗可改善生存,2 年 OS 率 从对照组的 13.3%提高到 47%。日本胃癌学会(JGCA)更新的胃癌治 疗指南也推荐,对于实施了手术切除的腹腔细胞学阳性胃癌患者,优先

推荐 S-1 单药辅助化疗。因此对于腹膜转移高风险患者,实施 S-1 辅助 治疗将能有效控制腹膜复发转移,从而改善患者预后。

针对腹膜转移的治疗,日本一项小样本量研究证实,与 5-FU 静脉滴注 治疗患者相比,口服 S-1 治疗者的生存期显著改善。新近 SPIRITS、 G-SOX、START 等多项Ⅲ 期研究显示,S-1 联合方案安全有效,显著降 低腹膜转移患者死亡风险。S-1 为基础方案治疗晚期胃癌Ⅲ 期临床研究 的生存期屡次突破 1 年,反映了其在东方人群治疗中的疗效和安全性优 势(图 2)。

此外,张俊教授介绍了日本东京大学对 S-1 联合紫杉醇治疗腹膜转移胃 癌患者的尝试。 该团队开展的一项Ⅱ 期研究中, 纳入 40 例晚期腹膜转移 胃癌患者,给予紫杉醇联合 S-1 治疗;紫杉醇静脉注射 50 mg/m2、腹腔 注射 20 mg/m2(第 1 天、第 8 天),S-1 口服 80~120 mg/天(连续 14 天,间隔 7 天)。结果显示,接受该方案治疗的腹膜转移患者的 1 年 OS 率达 78%,中位 OS 期达 22.5 个月。目前日本正在进行大型Ⅲ 期 PHOENIX-GC 研究, 旨在探究 S-1 联合紫杉醇对比 S-1 联合顺铂用于腹 膜转移患者的疗效。该研究已入组完毕,结果将于今年底发表,相信该 研究结果可进一步指导和优化腹膜转移患者的治疗方案。

进展期胃癌治疗策略优化之路(二)
2015-05-10

3 月 28 日,中日胃癌治疗高峰论坛围绕着“优化进展期胃癌治疗策略” 的主题在上海召开,北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授、浙江大 学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授、 中山大学附属第一医院何裕隆教 授、中国医科大学附属第一医院徐惠绵教授、复旦大学附属肿瘤医院李 进教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院燕敏教授共同担任本次大 会主席,多位中日两国的肿瘤内外科专家共同分析临床研究数据、分享 临床治疗经验。

...... 接续昨日“进展期胃癌治疗策略优化之路(一)” (具体内容请见昨日微信)

胃癌术前化疗最新进展,准确界定转化治疗人群

日本岐阜大学医学院的吉田和弘教授围绕胃癌转化治疗的定义、 分类及 如何延长Ⅳ 期胃癌的生存等方面进行了详细阐述。

初始无法手术切除的晚期胃癌患者经化疗有效后实施了 R0 切除即为转 化治疗。而新辅助化疗是指对有切除可能性的患者,通过实施术前化疗 达到降期而降低手术难度,并减少微转移。对于Ⅳ 期胃癌,由于腹膜转 移患者预后很差,因此可分为腹膜转移阳性和腹膜转移阴性两大类。其 中腹膜转移阴性患者还可分 2 类。① 可切除转移人群。这部分包括少量 肝脏转移灶、腹主动脉旁淋巴结少量转移或仅为腹腔细胞学阳性的患 者,可给予新辅助治疗,随后行 R0 手术切除。② 转化治疗人群。对腹 膜转移阴性的另一类患者, 如肝转移灶多于 2 个或肿块>5 cm 及淋巴结 转移较多或腹腔外其他脏器转移。 这类患者往往直接手术不是优选治疗 方案,在给予化学治疗取得良好疗效后可达 R0 切除标准,因此被划分 到转化治疗人群。对于腹膜转移阳性患者,如果病灶未累及其他脏器转 移则定义为潜在不可切除患者, 而累及其他脏器的转移则定义为不可切 除。其中,潜在不可切除患者通过积极化疗存在转化治疗的可能性。随 后进一步对肝转移、腹腔细胞学阳性和淋巴结转移中的“少量”进行界 定,进一步区分新辅助化疗和转化治疗的人群。

肝转移 一项回顾性 KSCC1302 研究纳入 94 例胃癌肝转移患者,结果显 示,单病灶肝转移患者的 OS 明显优于多病灶患者(P=0.001),无进展 生存(PFS)期同样更优(P=0.004)。因此,单发的肝脏转移灶被认为 是可达 R0 切除的标准。

腹腔细胞学阳性 日本学者等的一项Ⅱ 期 CCOG0301 研究确定了 S-1 对 腹腔细胞学阳性患者的疗效,术中发现腹腔细胞学阳性患者接受 S-1 治

疗的平均生存时间为 23.5 个月,而既往的对照方案仅为 14.1 个月。如 果这些患者没有其他脏器和腹膜的转移而仅为腹腔细胞学阳性, 给予手 术后 S-1 辅助治疗 1 年将取得良好的疗效。这部分患者也是可切除的人 群之一。

淋巴结转移 LN 16 a2,b1 的淋巴结的患者虽然定义为Ⅳ 期,但在手术中 仍可被完全切除,因此将此类患者也归纳为可切除人群。JCOG0405 研 究证实,S-1 联合顺铂新辅助治疗后实施手术切除的患者 3 年 OS 率达 59%;此外,探讨 S-1+顺铂+多西他赛用于新辅助化疗的 JCOG1002 研 究及 S-1+顺铂用于新辅助化疗的 JCOG0501 研究也正在进行当中。最 后, 吉田和弘教授指出希望通过国际多中心回顾性队列研究去考察晚期 胃癌转化治疗的疗效,从而进一步优化晚期胃癌治疗框架,呼吁全世界 专家共同参与到正在进行的 CONVO-GC-1 研究中来。

张小田教授对新辅助化疗的现状和问题进行了梳理。 2006 年 《新英格兰 医学杂志》发表的 MAGIC 研究作为胃癌研究的里程碑之一,奠定了围 手术期化疗在可切除胃癌当中的地位。 目前的循证证据为新辅助治疗提 供了一定依据,但在适应人群、治疗方案和周期、评价手段等方面还存 在疑惑。RESOLVE 研究从适应证方面展开探索,该研究纳入胃癌分期 cT4b/N+M0 或 cT4aN+M0 的患者,研究结果有望为这部分患者的新辅 助治疗提供依据。 新辅助治疗的方案一般源于经研究证实的晚期胃癌治

疗方案,我国新辅助研究一般采用 SOX 为主的围手术期治疗,日本研 究还会纳入伊立替康联合顺铂方案,韩国也在进行三药联合方案的研 究。对于手术时机的选择,COMPASS 研究证实,术前 4 周治疗并未得 出优于 2 周的结果,紫杉醇联合顺铂也未得出优于经典 S-1 联合顺铂方 案的结果,这还有待Ⅲ 期临床试验进一步验证。如何分期和评估也是一 个难点, 如何将临床分期与患者预后联系起来, 对新辅助治疗更为重要。 疗效评价应以实体瘤疗效评价标准(RECIST 标准)为基础,推动标准 化的病理学评价。

中国胃癌临床研究处于发展阶段,多项研究助力规范化进程

北京大学肿瘤医院沈琳教授分析盘点了我国胃癌临床研究的现状。 由于 起步较晚,目前我国胃癌研究在世界范围内还处于发展阶段,与欧美、 日本还有一定距离。此外,我国临床研究中仿制药和国外进口药的临床 试验数量占绝大多数,而创新药物的临床试验屈指可数。现阶段胃癌临 床研究中,化疗方案优化、腹膜转移防治及病理分型差异化治疗成为重 要研究方向。在优化化疗方案方面,RESOLVE 研究是目前我国开展的 规模最大的一项围手术期治疗的研究,无论结果如何,都将会对我国临 床实践产生重要影响。另一项针对区分病理分型的 SOX-DGCA 研究也 正在进行中,为进一步细化胃癌诊疗提供临床证据。但仍存在的经费短 缺、患者依从性差、政策和监管体系尚未完善及临床试验软件条件不足

等现象,也是我国临床研究发展中的难题。希望中国的研究者充分认识 到当前现状,共同努力让尚在起步的中国胃癌临床研究越走越远。上海 交通大学医学院瑞金医院朱正纲教授指出,中国是胃癌发病的大国,世 界范围半数的胃癌发生在中国,这是我们面临的巨大挑战。总体来讲, 我国胃癌临床研究还有很长的路要走,需要在学习国外先进经验的同 时,结合我国临床实际情况,脚踏实地地进行下去。

本次会议对进展期胃癌的策略优化进行了深入探讨。 面对中日近年来的 胃癌疾病负担,两国都在积极地开展相应的临床研究。其中对于预防腹 膜转移治疗,S-1 起到了积极地作用,而发生腹膜转移的晚期胃癌患者, 以 S-1 为基础的联合化疗也发挥着重要的作用,能够进一步延长患者生 存。虽然我国的胃癌研究和诊疗还暂落后于日韩等国,但随着经济水平 的发图 2 近年来新化疗药物一线治疗Ⅲ 期研究总生存结果汇总展、国际 交流的增加,我国胃癌临床试验的水平和临床实践都将得到进一步改 善,中国胃癌治疗策略优化之路必将愈加开阔。

来源:中国医学论坛报 编辑:刘芊

2015St Gallen 共识:绝经前、后乳腺癌患者的内分泌 治疗推荐
2015-05-11 医脉通编译整理,转载请务必注明出处。 日前《肿瘤学年鉴》杂志发表了“2015St Gallen 早期乳腺癌国际专家共识”(以下 简称“共识”)中。医脉通对其中的绝经前及绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗 的专家共识进行了整理,以飨读者。
绝经前患者的辅助内分泌治疗

根据最近 SOFT 和 TEXT 试验发布的结果, 专家为两种具体临床情况进行了治疗 推荐。第一种情况是一位 42 岁女性,淋巴结阴性,2 级 T1 分期,ER 阳性的肿 瘤患者,未接受化疗。绝大多数的专家将会用单药他莫昔芬治疗这样的患者。第 二种情况是一位 34 岁女性,淋巴结阳性,3 级 T1 分期,ER 阳性的肿瘤患者, 辅助化疗后仍没有绝经。 绝大多数的专家将会建议患者 OFS, 大部分的专家将会 用 OFS 联合依西美坦,而不是联合他莫昔芬。 更普遍的是,小组成员认为纳入 OFS 治疗的考虑因素在于:年龄 35 岁或更低、 辅助化疗后绝经前雌激素水平的持续;4 个或更多的腋窝淋巴结受累。一少部分 的专家会将 3 级肿瘤或多参数分子标记物检测的不利结果作为 OFS 的适应症。 考虑采用 OFS 联合 AI 而不是他莫昔芬的因素是:4 个或更多淋巴结受累(绝大 多数);大多数可接受年龄 35 岁或更小;3 级;或支持这种治疗的多参数分子 标记物检测的不利结果。 对于辅助化疗后绝经前雌激素水平持续的患者是否应该 用 AI 而不是他莫昔芬治疗,专家支持和反对的比例相当。作为一个补充问题, 小组成员被问及“如果你决定给予 OFS 治疗时,你更可能会推荐他莫昔芬还是 AI 呢?”,大部分的人还是支持使用 AI 的。 专家小组认为,如果将 OFS 纳入治疗,这种治疗方案的最佳治疗时间应该是 5 年。对于绝经前、初始淋巴结阳性或者有其他不良病理因素的患者,应当将治疗 方案的整体治疗时间延长到 10 年。
绝经后患者的辅助内分泌治疗

绝经后患者可以用单药他莫昔芬治疗,关于这一点小组成员的意见几乎是一致 的。然而,几乎所有的小组成员认为大多情况下,4 个或更多淋巴结受累、病理 3 级、或高 Ki-67 是纳入 AI 治疗的考虑因素所在。同时,大部分专家认为 HER2 阳性也是纳入 AI 治疗的考虑因素, 但是专家不认为年龄低于 60 岁的患者应该行 AI 治疗。如果行 AI 治疗,专家也几乎一致地认为应该对更高危的患者预先使用 AI 治疗。同时,对于是否所有的患者应该预先应用 AI 治疗,专家的意见也是一 半对一半的。专家认为,如有必要,2 年后可以考虑把 AI 换成他莫昔芬治疗。

专家几乎一致地认为,辅助他莫昔芬治疗 5 年后,无论绝经状态如何,初始淋巴 结阳性的患者应该持续内分泌治疗至 10 年,但是如果初始淋巴结阴性的患者就 不必延长治疗了。很明显,大多数专家对于 3 级肿瘤、高 Ki-67 的患者和在他莫 昔芬治疗的 5 年期间内由绝经前基线变为绝经后的患者是支持延长到 10 年治疗 的。 AI 初始治疗 5 年之后,一半专家建议行 3-5 年的他莫昔芬治疗,另一半专家建 议再行 3-5 年的 AI 治疗或不再行进一步的内分泌治疗。 随后, 专家考虑了病情更加复杂的患者,这部分患者的初始 5 年辅助治疗涉及到 从他莫昔芬转换为 AI 的治疗。很明显,大部分专家支持继续 AI 治疗直到累积 AI 治疗五年。