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奥曲肽的临床应用

天津药学  Tianjin  Pharmacy 2007 年 6 月   19 卷第 3 期 第
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奥曲肽的临床应用
朱校勇 ,裴的善
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(1. 浙江省杭州市余杭区妇幼保健院 ,杭州 322118; 浙江省淳安县第二人民医院 ,淳安 311719)

摘    要 奥曲肽为生长抑素类似物 ,目前主要被广泛应用于急性重症出血性疾病和重症急性胰腺炎的治疗 ,随着生 长抑素 ( SST)抗肿瘤机制的进一步阐明 ,该药在肿瘤的治疗方面也将会得到应用 。本文对近年来奥曲肽的临床应用做一 综述 。 关键词   奥曲肽 ,生长抑素 ,出血性疾病 ,肿瘤

   生长抑素 ( som atostatin, SST) 是 1973 年首先从下 丘脑分离出的一个具有 14 个氨基酸的肽类激素 ,是一 种抑制多种激素释放的调节肽 , 具有五个不同受体亚 型 ,广泛分布于细胞膜上 。其作用方式是通过高亲和 性的特异 G蛋白介导的膜受体调节 , 可抑制胆囊收缩 素刺激胰酶分泌与释放的功能 ,抑制胃泌素泌酸 ,从而 抑制胰液 、 、 胃液 肠液等多种消化液的分泌 。生长抑素 为十四肽 (施他宁 ) , 生长抑素类似物 ( SSTA ) 为奥曲 肽 ,是生长抑素八肽 (善宁 ,善得定 ) 。 施他宁半衰期较 短 , 1. 7 ~3 m in,平均约为 2. 7 m in, 价格较贵 ,需 24 h 维持 。奥曲肽半衰期长 ,静脉注射约为 78 ~98 m in,皮 下注射约为 113 m in, 且价格便宜 , 使用方便 。新开发 的该类药物还有伐普肽 ( Vap reotide ) 和兰瑞肽 ( Lan2 reotide ) ,目前在临床应用较少 , 其疗效有待进一步验 证 。以下对奥曲肽的临床应用做一综述 。 1  急性出血性疾病 消化道大出血是临床常见症状 , 原因主要有肝硬 化门静脉高压引起的食管胃底静脉曲张 、 消化性溃疡 和急性糜烂性出血性胃炎等 。奥曲肽可收缩内脏血 管 ,使门静脉主干血流减少 , 从而降低门静脉压力 , 减 少食管胃底曲张静脉血流量和迅速出现的肝血流效 应 。同时该药具有抑制胃酸及胃泌素的分泌 、 减少胃
3 收稿日期 : 2006 2 2 11 22

中图分类号 : R977. 1     文献标识码 : A     文章编号 : 1006 2 5687 (2007) 03 2 0059 2 04

酸对病损胃黏膜的刺激和促进伤口愈合作用 。研究表 明 ,奥曲肽可以抑制多种消化液和消化激素分泌 ,能显 著减少内脏血流 ,减少胃肠道的蠕动 ,促进胃肠黏膜的 修复 ,从而起到控制消化道出血的作用 。 111   上消化道出血   奥曲肽可降低门脉压力 ,同时还 有抑酸 、 抑制消化蛋白酶释放等作用 ,已应用于上消化 道大出血的治疗 , 特别是肝硬化患者出现的胃底食管 [1] 静脉曲张破裂出血的治疗 。刘烈全等 用奥曲肽治疗 肝硬化食管静脉曲张破裂出血 32 例 , 首剂 0. 1 mg 静 注 ,随后 25 μg / h 静滴 ,持续 24 ~48 h; 对照组 32 例用 垂体后叶素 ,开始 10 U /10 m in 静脉推注 , 然后以 0. 2 U / m in 的速度 静滴 , 副 作用 明显 时 剂 量 减 半 , 持 续 24 ~48 h。另外两组均给予输血及支持治疗 , 停用其 他止血药及血管活性药物 。结果治疗组于治疗后 6、 12、 h 完全止血例数分别是 16、 和 28 例 , 对照组 24 25 分 别 是 5、 、 例 , 治 疗 组 完 全 止 血 所 需 时 间 为 7 12 ( 7. 36 ± 28 ) h,而对照组是 ( 23. 5 ± 7 ) h; 奥曲肽 4. 16. 24 h 止血率达 87. 5% ,而垂体后叶素仅为 37. 5% ; 48 h 内完 全 止 血 率 奥 曲 肽 是 87. 5% , 垂 体 后 叶 素 组 是 62. 5% ,两组有显著差异 ( P < 0. 05 ) 。奥曲肽用药 18 h后没有新的止血病例出现 , 垂体后叶素组在用药 24 ~48 h 期间仍有 8 例病人达到完全止血 。说明奥曲肽

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的止血作用主要在 24 h之内 ,而垂体后叶素的止血作 用延长至 48 h。治疗组较对照组平均输血量减少 309 m l,住院时间减少 7. 2 d。不良反应 : 治疗组恶心 3 例 , 心悸 1 例 ,均能坚持治疗 ; 而对照组有 14 例出现不良 反应 ,表现为腹痛伴便意 、 、 心悸 胸闷 、 恶心 、 呕吐 、 心电 图示 ST段下降及 T波低平 。表明奥曲肽的疗效优于 垂体后叶素 。 [4] 文晓飞等 选择符合诊断标准且经 B 超显像和胃 镜证实的肝硬化上消化道大出血的患者 160 例 , 在补 充血量 、 、 、 禁食 保肝 控制感染 、 纠正电解质紊乱的基础 上 ,治疗组采用奥曲肽治疗 , 首剂 100 μg加生理盐水 20 m l静脉缓推 ,继之以 25 μg / h 静脉点滴 , 疗程 1 ~3 d; 对照组采用垂体后叶素 ,首剂 10 μg静脉缓推 ,继以 0. 3 μg /m in 持续静脉滴注 , 疗程 1 ~3 d。结果奥曲肽 治疗 总 的 有 效 率 为 88. 75% , 明 显 优 于 对 照 组 ( 76. 25% ) [ 2 ] 。 112   肿瘤性下消化道出血   肿瘤性下消化道大出血 的患者如果出血不能得到及时的控制而仓促手术 , 往 往由于基础条件差和肠道准备不足 , 而失去一期根治 的机会 ,甚至由于失血量过多 , 丧失了手术机会 。因 此 ,药物在治疗肿瘤性下消化道中 至关 重要 。姜立 [3] 等 将急性下消化道出血的肿瘤患者 47 例 ,分为治疗 组 22 例 ,对照组 25 例 , 在输血 、 补液和一般止血药物 治疗的基础上 ,治疗组加用奥曲肽 ,首剂 0. 25 mg静脉 推注 ,后以 0. 25 mg / h 静脉滴注维持至出血停止后 24 h; 对照组加用垂体后叶素 0. 2 U /m in 静脉滴注 , 出血 停止后减量为 0. 1 U /m in 维持 24 h。结果治疗组总有 效率 81. 8% , 对照组总有效率 52. 0% ( P < 0. 05 ) 。 表明奥曲肽治疗急性肿瘤性下消化道出血疗效显著 。 113   在急性胃黏膜病变及应激性溃疡出血  生长抑 素通过抑制 G蛋白调节腺苷酸环化酶活性而对胃酸分 泌有很强的抑制作用 , 可通过以下途径来抑制胃酸分 泌: ① 抑制胃窦 G细胞释放胃泌素 ; ② 抑制肠嗜铬细胞 ( ECL )释放组胺 ; ③直接抑制壁细胞的功能 。 SST 及 其类似物不仅具有抑制胃酸分泌的作用而且能有效抑 制胃蛋白酶的释放 , 并有助于胃肠道黏膜微循环改善 及黏膜修复 。在急性胃黏膜病变及应激性溃疡出血中 胃底部血管显露 , 受胃酸消化溶解出血处的血凝块和 止血栓的脱落是发生大出血及出血不止的主要原因 。 而奥曲肽在抑制胃酸及胃蛋白酶分泌的同时 , 尚具有 促进血小板凝集和血块收缩的功能 ,可以改善微循环 , [4] 促进黏膜修复 , 有利于永久性的止血 。姜善红等 在 常规预防性应用 H2 受体拮抗剂后仍发生出血的 50 例 急性胃黏膜病变及应激性溃疡出血患者中应用奥曲肽 治疗 , 24 h止血率 22% , 48 h止血率 28% , 72 h 止血率

44% , 3 d 总有效率为 94% 。

常见急症之一 ,严重危及病人 生命 , 需紧急治疗处理 。 但因病人年纪大 ,多伴有全身基础疾病 ,给治疗带来困 难 。如何采取有效措施及时治疗和阻止病情 发展是 [5] 临床医生的当务之急 。林树强等 将 69 例老年人肺 结核大咯血患者随机分为两组 , 分别给予奥曲肽和脑 垂体后叶素治疗 ,观察其疗效和不良反应 。结果 两组 总有效率分别为 88. 89%及 69. 69% ( P < 0. 05 ) 。与 脑垂体后叶素比较 ,奥曲肽有高效 、 安全 、 不良反 应低 的优点 ,特别适合于原有全身基础疾病 、 对脑垂体后叶 素不能耐受或应用常规止血药物无效者的老年患者 。 2  急性胰腺炎 近年来 ,对生长抑素及其衍生物治疗急性胰腺炎 [6] 进行了大量的基础和临床研究 。冯耀良等 采用经皮 股动脉穿刺插管技术分别将导管留置于胃十二指肠动 脉 ,胰十二指肠上 、 下动脉 ,胰大或胰背动脉 ,用微泵持 [7] 续 24 h 连续灌注生长抑素 ,而吴金等 采用区域性动 脉灌注 (LA I) 善宁治疗重症胰腺炎 , 均发现与对照组 的静脉用药相比 , 生长抑素能显著降低坏死胰腺感染 率、 器官功能衰竭发生率及病死率 , 缩短治疗时间 , 减 少药物用量 ,提高疗效 。 3  流行性腮腺炎并发胰腺炎 腮腺炎病毒具有泛嗜性 ,可侵犯多种器官 ,引起不 [8] 同器官的炎症 。车传凌等 报道 218 例流行性腮腺炎 中 ,并发胰腺炎者 41 例 , 腮腺炎并发胰腺炎常发生在 腮腺肿大后 3 ~7 d,以中上腹疼痛和压痛为主要表现 , 伴发热 、 、 恶心 呕吐等 , 经流质或半流质饮食 , 维持水 、 电解质及酸碱平衡 ,忌食酸 、 、 、 、 甜 辣 干 硬等食物 ,经 1 周左右则完全恢复 ,无需禁食及持续胃肠减 压 。但患 者腹痛 、 呕吐比较明显 , 应积极选择药物改善临床症 [9] 状 。陈文梅等 选择 52 例患者 ,均符合流行性腮腺炎 并胰腺炎诊断 , 采用奥曲肽治疗 32 例 , 与未用奥曲肽 治疗的 20 例做对照 ,两组患者均给予流质饮食 ,禁酸 、 甜 、 、 及硬的食物 , 常规给予利巴韦林抗病毒治 辣 干 疗 ,维持水 、 电解质及 酸碱平衡 , 加强营养支持及其他 对症治疗 ,不需禁食及胃肠减 压 。治疗组除以上的治 疗外 ,给予奥曲肽 0. 2 mg加入 10% 葡萄糖 250 m l中 静滴 , 1 次 / d, 一般用 2 ~5 d。结果 : 治疗组腹痛 、 呕 吐、 中上腹压痛 、 胰腺水肿消失时间均短于对照组 , 两 组相比差异有显著性 ( P < 0. 01 或 P < 0. 05 ) 。治疗 组脂肪酶下降时间明显短于对照组 。表明 奥曲 肽可 明显改善流行性腮腺炎并胰腺炎的临床症状及体征 。 4  肠外漏 目前有单用生长抑素及生长抑素与生长激素联合

114   老年肺结核大咯血   老年肺结核大咯血是临床

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应用等方法治疗肠外漏 。单用生长抑素的肠外漏自愈 率为 83. 4% , 联 合 应 用 生 长 激 素 的 自 愈 率 为 [ 10 ] 92. 9% 。关于其自愈的机制及临床研究尚在研究 中 ,但已显示了一定的前景 。 5  乳糜胸 [ 11 ] 何北等 探讨了奥曲肽治疗乳糜胸的方法 , 回顾 了 6 例应用奥曲肽保守治疗乳糜胸病例 , 平均保守时 [ 12 ] 间为 15 d。参考相关文献报道 ,传统的保守治疗平 均保守时间为 27 d,表明奥曲肽治疗乳糜胸疗效肯定 , 可缩短治疗时间 ,未见明显不良反应 。 6  治疗肝硬化顽固性腹水 在绝大多数肝硬化腹水患者的饮食中限制钠摄入 和利尿剂使用已经表明是有效的治疗方法 。然而 , 大 约 5% ~10%的患者发展成难治性腹水 。目前治疗顽 固性腹水的方法包括反复大量腹水穿刺和经颈静脉行 [ 13 ] 门体分流术 。在当前的报道中 有 2 例顽固性腹水 患者皮下注射奥曲肽治疗能够改善肾功能和血流动力 学 ,以 及对利尿剂的反应 , 同时明显减少肾素和血管 紧张素的分泌 。作者认为奥曲肽在治疗肝硬化顽固性 腹水中是有作用的 。 7  肿瘤 [ 14 ] 7. 1   肝癌   Kouroumalis E 报道 , 58 例晚期肝癌患 者随机分成两组 , 一组每日接受两次奥曲肽 250 g 皮 下注射 ,另一组不接受该治疗 ,结果治疗组的中位生存 期是 13 个月 ,而对照组为 4 个月 , 治疗组的 6 个月和 12 个月的累积生存率是 75%和 56% , 而对照组分是 37%和 13% 。目前 , 许多研究表明 , 奥曲肽对肝细胞 损伤及肝功能有明显的保护作用 , 对肝纤维化形成有 明显预防作用 ,而且可以选择性收缩腹腔血管 ,减少门 [ 15, 16 ] 脉血流 ,降低门脉压力 , 这对肝癌病人有非常重 要的现实意义 。因为在我国 , 绝大多数肝癌都发生在 肝炎 、 肝硬化的基础上 , 经导管动脉化疗栓塞对患者 的肝功能会产生较严重的损害 , 加重患者的肝硬化程 度 ,并可能造成一过性门脉压力升高 ,增加胃底食管静 脉曲张破裂出血的危险 。奥曲肽取代化疗药物 , 可以 减轻常规介入治疗所导致的肝细胞损伤 。介入治疗对 肾功能的影响并不大 。 [ 17 ] 吕文才等 将原发性肝癌患者 100 例 ,随机分为 实验组和对照组各 50 例 ,所有患者采用 Seldinger法股 动脉插管 、 腹腔干及肠系膜上动脉造影 ,确定肿瘤供血 血管后 ,经肿瘤供血动脉做药物灌注和栓塞 。实验组 : 以超液化碘油 ( 10 ~20 m l) 和奥曲肽 0 5 m g进行栓塞 化疗 ; 对照组 : 以超液化碘油 ( 10 ~20 m l) 5 氟尿嘧啶 ( 500 ~1 000 m g) 、 丝裂霉素 ( 10 ~20 mg) 、 卡铂 ( 200 ~ 400 mg)进行栓塞化疗 。术后常规预防性应用抗生素 ,

保肝对症治疗 。结果两组在治疗前肿瘤大小相比有统 计学意义 。两组病人介入治疗后随访 , 最短随访时间 2 个月 ,最长 20 个月 , 随访率 100% , 无失访 。试验组 死亡 16 例 ,对照组死亡 23 例 ; 试验组 1 年累积生存率 87. 56% , 对照组为 72. 35% , 两组间差别有统计学意 义 。二组病人介入治疗前后甲胎蛋 白 、 血透 明质 酸 ( HA ) 、 型前胶原 ( PC Ⅲ ) 、 Ⅲ Ⅳ型胶原 ( C - Ⅳ ) 、 板层 素 (LN ) 的差异均有统计学意义 。奥曲肽对患者的肝 肾功能 、 造血系统级和胃肠道系统无明显影响 。以奥 曲肽取代常规的化疗药物 , 不但可以起到杀伤肿瘤细 胞的目的 , 而且达到了保护肝功 , 预防肝纤维化的目 的 ,同时无骨髓抑制作用 , 患者的恶心 、 呕吐症状也明 显减轻 ,与常规化疗药物相比 ,具有明显的优越性 。 [ 18 ] Samonakis等 将 1998 年 1 月 —2000 年 8 月诊 断的 32 例无法手术切除的肝癌患者作为试验组 (患者 在被诊断时即加入试 验研 究 ) , 而 将 1992 年 1 月 — 1996 年 12 月诊断的 27 例未予治疗患者作为历史对照 组 。试验组中有 16 例接受兰乐肽治疗 ( 30 mg,深部肌 肉注射 ,每月 2 次 ) ,另 16 例接受奥曲肽长效缓释剂治 疗 ( 30 mg,深部肌肉注射 ,每月 1 次 ) ,对每个患者均进 行 1 个月的随访 , 该试验一直持续到 2002 年 12 月 。 结果显示 ,试验组大约 40%患者肿瘤大小稳定或肿瘤 缩小 ,所有患者生活质量明显提高 ,而对照组在观察期 间一般状况恶化 , 试验组患者中位生存期较对照组延 长 ( 15 个月和 8 个月 ) 。 7. 2   胃癌   胃癌是消化道常见肿瘤 ,手术治疗仍然是 首选的治疗方式 。对于手术治疗后复发和转移的研 究 ,成为人们对于手术疗效判断的重要指标 。综合治 [ 19 ] 疗可以提高手术治疗效果 。有学者 应用奥曲肽对 人胃癌细胞株诱导凋亡进行了体外实验研究 。他们应 用荧光显微镜 、 流式细胞仪研究奥曲肽对人胃癌 M GC - 803 细胞诱导凋亡的作用 。结果奥曲肽作用人胃癌 M GC - 803 细胞后 , 可看到较为典型的细胞凋亡的形 态学变化 ,细胞核固缩 、 染色质凝集成新月状紧贴于核 膜周边 ,核碎裂 、 染色质片断化 、 凋亡小体形成等 ,流式 细胞仪上出现亚二倍体凋亡峰 。表明奥曲肽对人胃癌 M GC - 803 细胞有诱导凋亡作用 。 7. 3   乳腺癌   乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之 一 。由于临床诊断技术的发展和多种治疗手段联合应 用 ,乳腺癌的病死率已有所降低 。近年来 ,随着生长抑 素类似物的出现以及乳腺癌表面生长抑素受体类型的 揭示 ,奥曲肽已开始用于诊断 、 治疗乳腺癌 。该药抗乳 腺癌的机制可能为 : 直接或间接抑制乳腺癌细胞增殖 ; 诱导乳腺癌细胞凋亡 ; 抑制肿瘤血管形成 ,减少瘤体血 [ 20 ] 供 。有学者 对 22 名绝经期乳腺癌患者实行三苯氧

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天津药学  Tianjin  Pharmacy 2007 年 6 月   19 卷第 3 期 第
7  吴金 ,吕德超 ,王矛 ,等 . 善宁区域性动脉灌注治疗重症急性胰腺炎 .

胺 +奥曲肽 +乳刺激素拮抗剂联合治疗 , 55%的患者 症状缓解 ,胰岛素样生长因子 、 泌乳素等指标都有显著 的下调 。对转移性乳腺癌 , 生长抑素类似物的有效率 为 40% ,作为临床一线药物时疗效更好 。虽然有一定 的不良作用出现 (如个别患者血糖的暂时升高 ) , 仍为 内分泌治疗提供了一个新的思路 。 [ 21 ] 7. 4   子宫内膜癌   黄朝晖等 探讨了奥曲肽对人子 宫内膜癌细胞增殖及其血管内皮生长因子 ( VEGF ) 表 达的影响 。表明奥曲肽能抑制人子宫内膜癌细胞增殖 及 VEGF的分泌 ,从而起到抑制肿瘤细胞的作用 。 奥曲肽可用于急性出血性疾病和重症急性胰腺 炎、 乳糜胸 、 肠外漏 、 肝硬化顽固性腹水的治疗 。随着 临床研究的逐步深入 , 其对肿瘤的抑制作用近年来受 到人们的重视 。 SST的抗肿瘤机制可能为使肿瘤细胞 周期阻滞 ,诱导肿瘤细胞调亡 ,抑制细胞外因子合成与 分泌并拮抗其促肿瘤生长作用 ,抑制肿瘤血管生成等 。 随着 SST抗肿瘤机制的进一步阐明 , 该药在肿瘤的治 疗方面将会提供一种新的途径 。
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非肽类选择性内皮素 A 型受体拮抗剂研究进展
傅榕赓 ,王荣先
(中国医学科学院放射医学研究所 ,天津  300192)

摘    要 根据国外文献 ,对非肽类选择性内皮素 A 型受体拮抗剂的化学结构类型 、 构效关系和研究现状总结评价 。 综述了近年来非肽类选择性内皮素 A 型受体拮抗剂研究进展 。 关键词   内皮素 ,内皮素受体 ,非肽类选择性内皮素 A 型受体拮抗剂 中图分类号 : R977     文献标识码 : A     文章编号 : 1006 2 5687 ( 2007 ) 03 2 0062 2 05

   非肽类内皮素受体 ( ET) 拮抗剂对其受体的选择 性可 分 为 ETA 受 体 拮 抗 剂 、ETB 受 体 拮 抗 剂 和

ET / ET 受体拮抗剂 (非选择性受体拮抗剂 ) 。第一代 A B 内皮素受体拮抗剂为 ETA / ETB 受体拮抗剂 。然而 , 选

3

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奥曲肽胰腺手术应用 - 奥曲肽(Cotreotide)在预防胰腺切除术后合并症中
奥曲肽在粘连性肠梗阻中的临床应用.pdf
奥曲肽在粘连性肠梗阻中的临床应用 肠梗阻肠梗阻隐藏>> 维普资讯 h
注射用醋酸奥曲肽_图文.ppt
注射用醋酸奥曲肽 - 奥曲肽的临床应用 奥曲肽的临床应用-1 ? 治疗食管胃底静
奥曲肽维持治疗坏死性小肠结肠炎的临床应用研究.doc
奥曲肽维持治疗坏死性小肠结肠炎的临床应用研究 - 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 奥曲肽维持治疗坏死性小肠结肠炎的临床应 用研究 作者:廖君 等 来源:《...
奥曲肽在消化道肿瘤中应用_图文.ppt
奥曲肽在消化道肿瘤中应用 - 文档均来自网络,如有侵权请联系我删除文档... 经验 ? 另外,我院从2000年3月开始临床应用奥曲肽 治疗实体瘤21例,其中肝癌6例,胰腺癌9...
关于奥曲肽在急性胰腺炎中的治疗作用.pdf
1~2 h ,药理作用亦较天然生长抑 素强 10~100 倍 ,而对胰岛素的抑制作用相对较弱 ,且奥曲肽 可供皮下 、 肌肉或静脉注射 ,更为方便 ,因此临床应用较广 ...
pdf下载综述 奥曲肽的研究和应用进展.pdf
pdf下载综述 奥曲肽的研究和应用进展 - 第 37 卷 2 期第 2001 年
六例重症胰腺炎应用奥曲肽治疗临床体会.ppt
? ? 1.探究醋酸奥曲肽治疗重症胰腺炎的临床疗效; 2.探讨在重症胰腺炎治疗中醋酸奥曲肽的应用注意事项; 3.分享在重症胰腺炎治疗中醋酸奥曲肽的联合用药情况。 研究...
奥曲肽注射液说明书.doc
食管-胃静脉曲张出血 一项临床研究结果表明,奥曲肽合并硬化剂治疗肝硬化所致的食管...长期应用本品且发生胆石的病人也可能出现胰腺炎。 肝脏 已有与奥曲肽治疗相关的...