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俞云松 非发酵菌相关感染现状及治疗(2011)


非发酵菌相关感染现状及治疗
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松

什么是非发酵菌?
? 非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡 萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称 ? 非发酵菌并非严格意义上的分类学命名, 只是由于该类细菌在生化反应上具有某些 共同特征而被沿用至今

侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.

常见的非发酵菌有哪些?
非发酵菌
假单胞菌属
铜绿假单胞菌

不动杆菌属
鲍曼不动杆菌

窄食单胞菌属
嗜麦芽窄食单胞菌

产碱杆菌属

伯克霍尔德菌属
洋葱伯克霍尔德菌

黄杆菌属

汪复,张婴元. 实用抗感染治疗学 2004

2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布
细菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 变形杆菌属 流感嗜血杆菌 沙雷菌属 柠檬酸杆菌属 其他假单胞菌 其他嗜血杆菌 伯克霍尔德菌属 莫拉菌属 株数 7992 4959 4912 4796 1684 1656 907 894 389 345 336 311 304 236 % 25.78 16.00 15.84 15.47 5.43 5.34 2.93 2.88 1.25 1.11 1.08 1.00 0.98 0.76 细菌 金杆菌属 摩根菌属 产碱杆菌 气单胞菌属 沙门菌属 罗尔斯顿菌属 志贺菌属 普罗威登菌属 博特菌属 多源菌属 丛毛单胞菌 奈瑟菌属 黄杆菌属 其他 株数 208 146 113 113 99 76 74 37 36 32 24 13 12 298 % 0.67 0.47 0.36 0.36 0.32 0.25 0.24 0.12 0.12 0.10 0.08 0.04 0.04 0.96

合计

31002

100.0

Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with Pneumonia
SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008)

Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.

Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS)
In 1975

In 2003

Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.

2005-2010年CHINET监测非发酵菌 在革兰阴性菌中所占的比例
年份 2005 2006 2007 2008 2009 2010 革兰阴性菌株 数 15234 20783 23637 25184 31002 32284 非发酵菌株数 菌株数 6885 8352 9628 10316 12823 13047 百分比(%) 45.2 40.2 40.7 41.0 41.4 40.4 铜绿假单胞菌株数 菌株数 2646 3591 3988 4130 4912 4782 百分比 (%) 17.4 17.3 16.9 16.4 15.8 14.8

05-09年 CHINET监测不动杆菌占革 兰阴性菌比例
16.00% 14.00% 12.00% 10.00% 8.00% 6.00% 4.00% 2.00% 0.00% 05 06 07 08 09 不动杆菌比例

ICU病房不动杆菌流行状况
鲍曼不动杆菌占 ICU院内获得性 肺炎病原菌的比 例及对常用抗菌 药物的耐药率

Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854

Acinetobacter as Nosocomial Pathogen
? ? ? ? ? ? ? Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft-tissue infections Wound infections Urinary tract infections Secondary meningitis Blood-stream infections

The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable
Study Retrospective matched cohort study Retrospective matched casecontrol study Systematic review Retrospective matched cohort study Infection Longer Longer ventilator ICU stay dependence Yes Yes Higher Mortality No reference Intensive Care Med 2003; 29:471–5 Crit Care Med 2003; 31:2478-82 Crit Care. 2006; 10(2):

Nosocomial bacteremia

VAP

Yes

Yes

Yes

VAP and bacteremia Trauma patients

Yes

-

Yes

R48.
Yes No Crit Care Med 2010; 38:2133-38

非发酵菌耐药率变化(上海地区)
40 30 20 10 0
亚胺培南 美罗培南

耐药率(%)

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2000-2001

2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据

2009

2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率(%)
100 90 80

耐药率(%)

70 60 50 40 30 20 10 0 11.6 16.6 18.4 19.9 22.1 22.9 24.3 24.5 27.1 30.1 30.3 30.6 40.1

阿米卡星

头孢吡肟

头孢他啶

环丙沙星

庆大霉素

美罗培南

氨曲南

亚胺培南

头孢哌酮

头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦

哌拉西林

抗菌药物

?对多数测试药的耐药率在12%~30%,近年来较稳定。 ?对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3%和30.1%,与2008年相仿

替卡西林/克拉维酸

2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率(%)
40

2005 35.1 35.8 32.5 30.5 30.5 33.8

2006

2007

2008

2009

2010

35 30

31.6 28.5 26.4 24.5 25.2 28.7

铜绿

株数

2005
2006 2007 2008

2646
3591 3988 4130

耐药率(%)

25 20 15 10 5 0

2009
2010

4912
2265

亚胺培南

美罗培南

抗菌药物

1994-2004年鲍曼不动杆菌(A. baumannii) 的敏感率(1874株)
100
亚胺培南

90 80

头孢吡肟 头孢他啶 头孢曲松 头孢噻肟

敏感率(%)

70 60 50 40 30 20 10 0

头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 阿米卡星 庆大霉素 环丙沙星 替卡西林/克拉维酸

年份

94

95

96

98

99

00

01

02

03

04

碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加
?耐药性(CHINET数据;不动杆菌)
70 60 50 40 30 20 10 0 31.5 26.4 30.9 20.1 14.7 5.3 35.3 23.8 Imipenem CPZ/SUL 55.2 48.1

%

2005

2006

2007

2008

2009

year

2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药率(%)
9 8 7

耐药率(%)

6 5 4 3 2 1 0

2005 2006 2007 2008 2009 2010

8.5 7.9

肺杆 2005 2006 2007 2008 2009

株数 2136 2834 3037 3435 4556

2.9

2010

2093
1.3

3

0.4

0.8

1.1 0.6 0.6 0.3 0.4

亚胺培南

美罗培南

抗菌药物

碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将 逐渐终结
? 非发酵菌---对碳青霉烯类抗生素有天然抗 性的菌株分离比例稳定在40%以上; ? 非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不 断增加; ? 肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加

美国医护安全监测网(NHSN):多重耐药G-菌感染

Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531

针对现有状况,要做到合理应用
? ? ? ? 必须对可能的病原菌进行评估 必须对细菌耐药性进行评估 必须尽量去明确病原 根据PK/PD要求设计给药方案

碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性
铜绿假单胞菌
45 40 35
Percentage of Isolates

30 25 20 15 10 5 0 0.01 0.02 0.03 0.06 0.13 0.25 0.5 1 MIC Meropenem Imipenem 2 4 8 16 32 64 128 256

肠杆菌科细菌

静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系
不动杆菌

(不动杆菌)

(泰能或美平剂量:肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的)
Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3. S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.

我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究
-外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制
13% 19%
7%
OprD缺失 OprD表达显著降低 OprD表达降低 OprD表达不降低

61%

碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌

Real-time RT-PCR

亚胺培能耐药铜绿假单胞菌

绿脓杆菌感染:治疗原则
? 首先区别定植和感染

? 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束
–缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验

? 下列情况下考虑联合治疗
–绿脓杆菌肺炎合并菌血症 –感染性心内膜炎 –在细菌耐药高发地区,先联合用药,等药敏结果明 确后 再考虑是否停用一种药物。

? 权衡利弊,使用多粘菌素

ATS指南推荐联合抗绿脓

头孢哌酮/舒巴坦

?:若疑为ESBLs,如肺炎克雷伯菌或不动杆菌,碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。 若疑为嗜肺军团菌,则应考虑与大环内酯类(如阿齐霉素)或氟喹诺酮类(如环丙沙星或左氧氟沙星)联合治疗,而不是氨基糖酐类。 ?:如果有MRSA风险存在,或当地有较高的发病率。 *:帕尼培南尚未在欧美上市,因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。

铜绿假单胞菌MIC分布比例
头孢哌酮:舒巴坦=2:1
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%

头孢哌酮:舒巴坦=2:1

按照头孢哌酮计算MIC分布

β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
(μg/mL)
40 0 10 0 2 5 6.25 1.56

1g,q8h

Serum Concentration

T>MIC ×100%=%T>MIC 给药间隔 PK/PD靶值: MIC

头孢菌素60%
青霉素类:50%
3g,q24h 碳青霉烯类 :40%

0.39
0.1 0

4

8

1 2

1 2 6 Time 0

2 4

2 8

3 2

(hours)

时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化 相同剂量下,增加给药次数,延长静脉滴注时间

头孢哌酮/舒巴坦(2:1)不同给药方案对非发酵菌不 同MIC值时%T>MIC
MIC(mg/L) 给药方案

1

2

4

8

16

24

32

48

64

3gq12h 3gq8h

199

170 214 141

121

83

54

38

26

299
398

255
340

63
63

212
282

168
225

125
167

82
109

56
75

38
51

3gq6h

耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数:t1/2:3.47,Vss:16.94L

13种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性

注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点,故无法推知敏感/耐药率;。ND:表示未测定

中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期

2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%) 细菌的耐药率(%)(CHINET数据)
100 90 80 69.6

耐药率(%)

70 60 50 40 30 20 10 0 23.8 29.3 52.9 55.2 56.9 57.5

60.6

63.8

65.1

66

米诺环素

亚胺培南

美罗培南

阿米卡星

头孢他啶

头孢吡肟

庆大霉素

头孢哌酮/舒巴坦

氨苄西林/舒巴坦

抗菌药物

哌拉西林/他唑巴坦

环丙沙星

舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究

F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590–595

MYSTIC Program: USA 1999-2008 Data of A. baumannii
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2007 2008

80 70 60 50 40 30 20 10 0 MEM IMP CAZ FEP TZP GEN CIP LEV
Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65: 414-26.

碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌耐药率 100% 80% 60% 40% 20% 0% SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP
SAM TZP MNO CSL COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEM AMK ATM CIP

敏感 中介 耐药

PIP FEP

PIP

FEP

抗菌药物

舒巴坦对不动杆菌有内源 性抗菌活性
被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计 % 舒巴坦的浓度 μ g/ml
60 50 40 30 20 10 0
1 2 4 0.5 8 128 0.06 0.13 0.25 256 16 32 64

头孢哌酮-舒巴坦1:1 头孢哌酮 舒巴坦

菌株数

MIC

按照舒巴坦计算MIC分布

FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.

亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌
35 30 25
菌株数

35 30 25
菌株数

20 15 10 5 0
1 2 4 8 16 32 0.5 64 128 0.06 0.13 0.25 256

头孢哌酮-舒巴坦1:1 头孢哌酮-舒巴坦2:1 (头孢)

20 15 10 5 0
1 2 4 0.5 8 128 0.06 0.13 0.25 256 16 32 64

头孢哌酮-舒巴坦1:1 头孢哌酮-舒巴坦2:1 (舒巴坦)

MIC

MIC

按照头孢哌酮计算MIC分布

按照舒巴坦计算MIC分布

头孢哌酮/舒巴坦
? ? ? ? ? ? 铜绿假单胞菌:主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌:主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌:主要抗菌作用成份头孢哌酮 伯克霍尔德菌属:主要抗菌作用成份头孢哌酮 肠杆菌科细菌:主要抗菌作用成份头孢哌酮 厌氧菌:主要抗菌作用成份舒巴坦

如果CRAB治疗选舒普深
? 你认为舒普深的量应该是多少? A:3.0 Q12H(舒巴坦1.0 Q12H) B:3.0 Q8H (舒巴坦1.0 Q8H) C:3.0 Q6H (舒巴坦1.0 Q6H) D:3.0 Q4H (舒巴坦1.0 Q4H)

13种抗菌药物对鲍曼不动杆菌 体外抗菌活性

注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点,故无法推知敏感/耐药率;。ND:表示未测定

中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期

Time Above MIC Predicts β-lactam Efficacy
? Bacteriostatic and bactericidal activity of β-lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1

? Carbapenems have shortest % time > MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1
% Time > MIC

Static (%)
Cephalosporins Penicillins Carbapenems
1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.

Bactericidal* (%)
60 - 70 50 40

35 - 40 30 20

*3

MIC = minimum inhibitory concentration log reduction in colony-forming units.

PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g)
头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用

MIC值 (8ug/ML)

头孢哌酮/舒巴坦(2:1) 3g,q8h对非发酵菌不同MIC 值时%Time>MIC
MIC(mg/L) 药物 1
头孢哌 酮 舒巴坦

2

4

8

16

24

32

48

64

299

255

63

212

168

125

82

56

38

103

83

63

43

23

11

3

-9

-17

头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌 HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究(n=12)
患者号 MICs(μg/mL)
哌酮 10 26 14 9 8 1.5 4 16 24 4 舒巴坦 0.75 2 8 12 2

%T>MIC
哌酮 304 268 211 104 123 舒巴坦 128 73 60 29 60

临床 疗效 治愈 治愈 治愈 治愈 治愈

细菌学 疗效 清除 清除 清除 清除 菌交替

综合 疗效 治愈 治愈 治愈 治愈 治愈

16
18 5 13 2 7 23

2
16 32 48 48 48 48

1
8 16 24 24 24 24

100
68 63 44 35 30 52

100
0 14 10 0 0 10

治愈
治愈 失败 失败 失败 失败 失败

菌交替
菌交替 未清除 未清除 未清除 未清除 未清除

治愈
治愈 失败 失败 失败 失败 失败

术后第二周
鲍曼
CSF:WBC 2000,N 97.5%

舒普深 3.0g Q6H

脑脊液常规、生化及培养
日期 5.20 5.21 5.22 5.25 5.27 WBC 个/UL 2000 7750 2850 180 330 N% 97.5 96 83 31 30 蛋白 mg/l 1873 2162 1697 1170 661 葡萄糖 mg/dl 52 23 24 43 38 氯化物 mmol/l 121 122 116 121 120 培养阳 性 培养

醋酸钙 鲍曼不 动杆菌

多粘菌素的异质性耐药

多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升

Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:2946–2950

Population analysis profiles of A. baumannii

Resistant subpopulations

Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0μg/ml.
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 2946–2950

PAPs of ZP06
ZP06 Colistin MIC=0.5μg/mL

Free (1:106 dilution)

0.5μg/mL Colistin (1:106 dilution)

10μg/mL Colistin No dilution Unpublicated data

A case: PDRAB meningitis
41 40
体温℃

39 38 37 36 35
11 13 15 17
cefoperazone/ sulbactam

Polymyxin E

19

35d

1d

3d

5d

7d

9d

d

d

d

d

d

13种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性

注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点,故无法推知敏感/耐药率;。ND:表示未测定

中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期

13种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性

注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点,故无法推知敏感/耐药率;。ND:表示未测定

中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期

?经验性治疗首先要

社区革兰阴 性菌感染
(包括败血 症)

覆盖:
?大肠埃希菌 ?肺炎克雷伯菌

?关注是否产ESBLs

危险因素和预后

Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.

产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性 败血症危险因素的多变量分析
? 西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000,000病人

Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.

影响预后的因素

Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.

头孢哌酮/舒巴坦2:1

大肠埃希菌敏感株(不产生ESBLs)

头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布

PK/PD参数模拟(头孢哌酮2g)
MIC 32ug/ml

T>MICs 60%以上

MIC90
(64ug/ml)

MIC
(8ug/ml)

医院内获得革兰阴性菌感染
? ESBLs高比例 ? 不动杆菌明显增加

? 碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加

恰当的抗菌药物选择?
? 需评估致病菌
–肠杆菌可能性大?(ESBLs高)
–非发酵菌可能性大?(不动杆菌: CRAB)

? 抗菌药物使用剂量

碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴 性菌感染
? 肠杆菌科细菌极少(除非为耐药株)

? 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌(尤其是
不动杆菌)明显增加

After Carbapenem Exposure
? Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae ? Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa ? Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii ? Stenotrophomonas maltophilia

? Clostridium difficile ? MRSA

? VRE
? Fungi

? 碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现
的唯一独立的高危因子

? 应策略性地选用碳青霉烯类

Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947

Suggestion:

患者存在MDR-AB危险因素时,

可经验性使用A/S
R. Smolyakov et al. Journal of Hospital Infection (2003) 54, 32–38

Carbapenem Exposure - Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii

Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2000, p. 4086–4095

Carbapenem Exposure - Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA)

Carbapenem Exposure - CR-PA

RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PEN?A ET AL. AAC, June 2007, p. 1967–1971

Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96–101

Carbapenem Exposure - Stenotrophomonas maltophilia

Risk Factors for Infections With Multidrug-Resistant Stenotrophomonas maltophilia in Patients With Cancer. CANCER June 15, 2007 / Volume 109 / Number 12

2009年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率(%)
抗菌药物 嗜麦芽窄食单胞菌 (1656株) 耐药 头孢哌酮/舒巴坦 左氧氟沙星 复方磺胺甲噁唑 15.1 12.4 13.2 敏感 62.2 83.1 83.0 哌拉西林/他唑巴 坦 头孢他啶 美罗培南 抗菌药物 伯克霍尔德菌属 (304株) 耐药 13.9 11.1 12.3 敏感 77.6 86.5 84.8

米诺环素

1.8

83.5

复方磺胺甲噁唑 米诺环素

16.8 11.6

74.5 78.3

2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率(%)
抗菌药物 头孢哌酮/舒巴坦 耐药 20.5 敏感 58.3

美罗培南
阿米卡星 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林/他唑巴坦 亚胺培南 厄他培南

41.3
36.3 36.4 37.6 39.0 44.4 54.9

56.0
59.8 57.6 54.5 55.9 52.9 24.7

环丙沙星

40.0

53.0

汪复等,CHINET,2009

总 结
? 非发酵菌感染主要出现在院内感染或碳青霉烯类

抗生素使用后
? 医院获得性感染:非发酵菌可能性明显增加,如

非发酵菌可能性大,首选可以是头孢哌酮/舒巴
坦,一般剂量3g,Q8H ? 使用碳青霉烯类后:非发酵菌明显增加,尤其是 碳青霉烯类耐药非发酵菌明显增加,继续治疗抗 生素可替换为头孢哌酮/舒巴坦,剂量可能需要

3g,Q6H

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