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药物化学01 绪论_图文

药 物 化 学

沈阳药科大学药物化学教研室 刘丹 化工楼304 024-23986420

第一章 绪 论

药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源与发展 药物的命名

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一. 药物化学的研究对象和任务

药物(Drugs):人类用来预防、诊断和治疗疾病,或 者是为了调节人体机能、提高生活质 量、保持身体健康的特殊化学品。 主要包括天然药物、合成药物和生物工程药物

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药物分类
天然药物:从天然产物中分离得到
植物药:植物的有效成分,单体,结构确定; 抗生素:微生物发酵得到的; 生化药物:动物脏器中得到的,胰岛素,多肽等

合成药物:化学方法合成得到 生物工程药物:利用生物工程技术制造
干扰素;白细胞介素;各种疫苗
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化学(Chemistry):阐明药物分子内在本质的科学。 药物化学(Medicinal Chemistry):是用现代科学方法 研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内 代谢、构效关系、药物作用的化学机理,药物的结构改 造,寻找新药的途径和方法的一门学科。

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药物化学的研究内容与任务

通过药物分子设计或对具有一定生物活性化合物的分离、鉴定 或结构修饰,获得新化学实体(NCE),创制可用于临床的药 物,发展新药; 研究化学结构与理化性质之间的关系; 研究药物化学结构与生物活性之间的关系(SAR); 阐明药物与受体(酶,核酸等)的相互作用; 鉴定药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产物。

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药物化学的基本要求

掌握常见药物的结构、名称及主要药理作用; 掌握主要药物的合成路线; 熟悉一些重要药物的构效关系(SAR); 了解典型药物的代谢途径和结构修饰; 了解新药的创制途径和方法。

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第一章 绪 论

药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源与发展 药物的命名

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二. 药物化学的起源与发展
草药时代(19世纪之前); 19世纪初至中期; 19世纪末到20世纪30年代; 1930-1945抗生素发现的前夕; 1946-1970年 抗生素时代; 理性发现新药时期 (1970-至今)
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1.草药时代(19世纪之前)

我国古代,用草药来治病,比如《神农本草经》、 《本草纲目》记载着365种、1892种植物、动物 和矿物药等; 国外希波拉底的著作《希波拉底全集》也记录着 许多来自于植物的药物。 归功于偶然性和仔细的观察。

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1.草药时代(19世纪之前)

许多的古代药方仍然是今天某些重要药物的基础, 为后来药物的发现、发展作出了重要贡献 鸦片 古柯叶 金鸡纳树的树皮 镇痛和治疗神经抑郁症 增加人的耐力和抵御饥饿 治疗高烧和疟疾
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2. 19世纪初至中期

古老的药方不再以混合物方式用于疾病的治 疗,化学家开始从中分离各种单一的组分以求 发现具有药物活性的单一化合物—活性成分。

技术简单:结晶、提取和蒸馏技术。

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3. 19世纪末至20世纪30年代

两大重大革命:阿司匹林的上市 化学治疗概念的提出:胂凡纳明的发现 -- Paul Ehrlich(德国化学家)
H2N HO As As NH2 HCl OH

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3. 19世纪末至20世纪30年代

将全身麻醉术引入外科手术是19世纪最伟大的治疗学革 命之一。 最初应用笑气、乙醚、氯仿、氯乙烷和氟烷等 20世纪60年代,皮下注射法应用于临床 巴比妥类药物开始使用

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4.1930-1945年抗生素发现的前夕
突出成就:磺胺类抗感染药物 -- 1932年,Domagk选择偶氮染料进行药物实验,用链 球菌感染的小鼠作为实验模型。 --发现了百浪多息(Prontosil)
H2N H2N N N
Prontosil

SO2NH2

--进而发现了磺胺类抗感染药物
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4.1930-1945年抗生素发现的前夕
突出成就:青霉素类抗感染药物 -- 1929年,Alexander Fleming在培养葡萄球菌时, 去除了其中一个培养皿的盖子,在青霉菌落周围的链 球菌被溶解了。 --推测,霉菌产生了某种物质溶解了细菌 --发现了青霉素Penicillin
H2C O C HN O N COOH
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S

Penicillin G

5. 1946-1970 抗生素年代

发现许多抗生素---四环素类、氨基糖苷类、大环内酯 类和头孢菌素类等。 在全合成和半合成药物方面取得了可喜的进步 青霉素的半合成领域

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第二次世界大战后的三十年间是药物化学迅速发展的一 个时期。 制药公司合成了数以千计的化合物,发现了大量的有效 药物。 药物化学的研究依赖于先导化合物的发现。 而先导化合物同时具有多方面的生物活性。有时,为了 获得一个比原始化合物更具优势衍生物,人们不得不合 成大量的、不同类型的化合物。
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药物设计仍处于它的初始阶段,在药物设计中人们建立了许 多有效的策略。例如,由天然产物得来的复杂分子可以在结 构进行简化,却仍保持它的生物活性。 药物设计的重点在于先导化合物的结构,因此也被称为“从 先导化合物结构出发的药物设计”(structure -orientated drug design)方法。

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6. 1970- 理性发现新药时期
反应停事件
1953年,瑞士Ciba药厂合成了一种名为”反应停”的药物。 联邦德国Chemie Gruenenthal制药公司研究人员发现,反 应停具有一定的镇静安眠的作用,尤其对孕妇怀孕早期的妊 娠呕吐疗效极佳。 1957年10月1日,反应停作为处方药物正式推向市场。 在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇 以治疗妊娠呕吐。
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反 应 停 事 件

1960年,欧洲的医生们开始发现,本地区畸形婴儿的出生率明 显上升-----这些婴儿有的是四肢畸形,有的是腭裂,有的是 盲儿或聋儿,还有的是内脏畸形。 1961年,澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生 发现,他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀 孕期间服用过反应停有关。 发表于英国著名的医学杂志《柳叶刀》,而此时,反应停已经 被销往全球46个国家。
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药 物 的 手 性

手性(chirality)是三维物体的基本属性 如果一个物体与其镜像不能重合,则具有手性 反应停又称为沙利度胺(Thalidomide),具有R,S 两种构型,药理作用各不相同 structure 手性药物的拆分越来越重要!

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反应停事件后的启示

反应停事件后,各国卫生部门制订法规,要求生产厂商必 须增加有关药物的毒性和安全性方面试验; 制订了相关规定,要求生产厂商必须拿出科学依据证明其 所声称的临床作用; 首次强调了进行详尽的临床试验的重要性,上市之前必须 进行“三致实验”; 行政管理的权威机构被授权负责新药的审批,而不象以前 只是对新药进行评价。
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本阶段,药物化学进展十分迅速! 结构生物学、分子生物学、计算机科学等相关学科的迅速 发展;生物技术、合成及分离技术的水平大大提高

现代新药设计从“先导化合物结构出发的药物设计”转向基 于疾病发生机制的药物设计(mechanism based drug design)和 基于药物作用靶点结构的药物设计(structure based drug design); 药物的靶点:受体,酶,离子通道及核酸
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第一章 绪 论

药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源与发展 药物的命名

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三. 药 物 的 命 名

药品的命名按照中国新药审批办法的规定包 括通用名、化学名称和商品名。

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通 用 名 称
中国药品通用名称(Chinese Approved Drug Names, CADN):国家药典委员会编写,尽量与英文INN名对应, 以音译为主。 International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN----国际非专利药品名称,世界卫生组织 INN是新药开发者向政府主管部门申报时提出的正式名称, 不能取得专利及行政保护,任何该产品的生产者都可使用 的名称,也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标 明的有效成分的名称。
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化 学 名 称

药物的英文化学名是国际通用的名称,准确的反映出药物 的化学结构。 中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命 名原则》命名,母体的选定与美国《化学文摘》(Chemical Abstract, CA)系统一致,然后将其它的取代基的位置和名 称标出。 化学名通常比较复杂,只有专业人员才能看懂。

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商 品 名 称

药物的商品名,针对上市药品而言。 新药研究成功后,上市成为一种商品,具有商品名。药品 的商品名可以得到注册保护,是生产厂家为保护其产品的 生产权和市场占有权使用的名称。 可以申请保护。?表明已注册,取得了法律保护,其它厂家 不得再用此名称于药品。

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卡托普利 Captopril [1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙 O 基]-L-脯氨酸 开搏通(Capoten,施贵宝公司) 血管紧张素转化酶抑制剂(抗高血 压药物)
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N

COOH SH CH3

拉米夫定 Lamivudine (2R’-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲 基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧 啶-2-酮 Heptodin 贺普丁-英国葛兰素史 克公司
HO N O O

NH2

N

S

30

磷酸奥司他韦 Oseltamivir phosphate (3R, 4R, 5S)5-氨基-4-乙酰氨基3-(1- 乙基丙氧基)-1-环己烯-1羧酸乙酯磷酸盐 Tamiflu,达菲 –罗氏制药
O

O

O

NH2 HN

. H3PO4

CH3 CH3 O

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现代科学方法: 化学方法——无机化学、有机化学、分析化学、物理化 学、生物化学 生命科学方法——解剖学、生物学、生理学、药理学、 细胞学、遗传学、免疫学 其他科学方法——x-射线结晶学、计算机科学、生物信 息学、数学和物理学等

鸦片

金鸡钠树皮

NCH 3 H HO H 3 CO HO O OH N H N

吗啡 morphine

奎宁 quinine

古柯叶

茶叶

CH3 N O COOC2H5 O H O C6H5 H3C N O N CH3 CH3 N N

可卡因 cocaine

咖啡因 caffeine

H2N

N N NH2 Prontosil

O S NH2 O

motabolism

H2N

O S NH2 O

Sulfonamides

1960年,Beecham公司从青霉素发酵液中分离出6-氨基青霉 烷酸(aminopenicillanic acid, 6-APA) 6-APA与酰氯反应制备半合成青霉素类药物
H H S N COOH O H H H R C N S O N COOH

H2N O

O + R C Cl

6-APA

先导化合物的概念----P439
先导化合物是指具有独特结构且具有一定生物活性 的化合物。 但不能成为药物 --活性太小、选择性不高、药代动力学性质不好 可在该化合物结构基础上,进行一系列结构改造或 修饰得到可用于治疗的药物。

药 物 的 手 性

O

H N

OO

O

H N

OO

O

O

sedative

teratogen

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