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凝血特殊检测项目的临床应用


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凝血特殊检测项目的临床应用
温州医学院附属第一医院 王明山 wywms@126.com

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生理状态的凝血平衡
止凝血==抗凝血 血栓 出血

止血、凝血

抗凝、纤溶

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常用凝血特殊检测项目

一、抗凝血酶活性--AT:A
二、蛋白C活性—PC:A

三、狼疮抗凝物--LAC
四、血管性血友病因子抗原--vWF:Ag

五、纤溶酶原活性--PLG:A
六、肝素、低分子肝素

七、凝血因子检测的应用
八、血浆D-二聚体检测的应用

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一、抗凝血酶活性--AT:A
特性:由肝脏、血管内皮细胞和巨核细胞合成, 属α 球蛋白。 依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制物 (IIa、Xa、XIa、XIIa) 是人体最主要的生理性抗凝物 VIIa 不被AT抑制 检测方法:发色底物法

AT 临床意义:
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降低:先天性缺陷,引起反复静脉血栓形成。 获得性缺乏症:

①合成减少,肝病。
②消耗增多,血栓前状态和血栓形成性疾病。

③丢失增加,见于肾病综合征等。
判断肝素抗凝是否有效的指标: AT:A < 70% 肝素效果减低 AT:A < 50% 肝素效果明显减低 AT:A < 30% 肝素则失去抗凝效果

AT:A 80-120% 肝素抗凝效果最佳

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二、蛋白C活性—PC:A
PC:肝合成,依赖VK,糖蛋白。 PC
凝血酶+TM EPCR

APC

(活化蛋白C)

APC的主要作用: 1)灭活FVa和FⅧa,但需要磷脂和Ca++的参与。
2)抑制FXa 与血小板膜磷脂的结合。 3)通过灭活PAI-1,激活纤溶系统。 4)增强AT与凝血酶的结合。

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PC临床意义:
先天性 I型:PC:A↓,PC:Ag↓减低
降低
II型:PC:A↓,PC:Ag正常
以静脉血栓多 见,也可出现 动脉血栓

获得性: 消耗增多 DIC、手术与先兆子痫 生成减少 肝病、肿瘤药物治疗
使用VK拮抗剂等

其他 尿毒症、肝移植术、血透、血浆置换、
新生儿呼吸窘迫症等

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三、狼疮抗凝物--LAC
是一种磷脂依赖性病理性的循环抗凝物质

抗凝:主要干扰凝血酶原酶的合成,
引起凝血系统异常。

在临床上更为重要的是它的“促凝”作用, 在体内可抑制抗凝血过程,促进血栓形成。

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LAC抗凝机制
表面接触 FXIIa
HMWK

FXII FXI

FXIa FIXa
FVIIIa

Ca+
+

FIX

Ca+ +PF 3 FX FXa FVa Ca+ +PF 3 FII Fg

LAC

内 源 凝 血 系 统

FIIa

Fb

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狼疮抗凝物增多的凝血实验结果 结果
PT APTT TT FIB FVIII FIX FXI FXII 13.4”/12.5” 57.2”/36.0” 16.8”/17.0” 3.32 g/L 46% 52% 48% 39%

分析:
抗磷脂抗体干扰凝 血因子测定,而不 是凝血因子活性真 的降低。 LAC 1.73

应用舒普生等抗生素也可引起APTT延长

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LAC促进血栓形成机制
1)对蛋白C途径的选择性抑制作用
抑制PC的激活,使PC活性降低 。
凝血酶+TM PC EPCR

APC

FVa和FVIIIa 不能及时灭活而使血液凝固性增强。

[FXa-Ca++-PF3-FVa]

凝血酶原酶

[FIXa-Ca++-PF3-Ⅷa] 血浆凝血活酶 上述复合物有FVa、VIIIa参与活性增加30万倍

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LAC促进血栓形成机制
2)对血管内皮的影响
与血管内皮磷脂结合,损伤血管内皮细胞, 干扰花生四烯酸的代谢,使PGI2合成减少

3)对血小板的影响
使TXA2产生增多,促进血小板激活。

4)破坏纤溶与抗纤溶之间的平衡
干扰内皮细胞释放t-PA,促进PAI释放

5)对组织因子途径的影响
可诱导内皮细胞表达TF

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LA 检测的临床意义 ? 见于SLE、干燥综合征、自身免疫性 疾病等。 ? 习惯性流产、不良妊娠史。

? 反复动、静脉血栓史。
? 恶性肿瘤(转移)。

? 炎症、药物。

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四、血管性血友病因子抗原--vWF:Ag
由血管内皮细胞产生和储存,当内皮细胞受损时血浆中vWF

VWF主要生理功能:
1).促进血小板在内皮下的粘附。
2).保护血浆凝血因子VIII的活性(FVIII的载体)。 3).促进凝血因子VIII的合成和分泌。

临床意义:
降低:VWD 增高:提示血管内皮细胞损伤, 见于血栓前状态、血栓形成性疾病、肾病、肝病等。

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五、纤溶酶原活性--PLG:A
主要由肝脏合成,是纤溶的基础物质。

检测方法:发色底物法
临床意义:

PLG↓、AT ↓:继发性纤溶 PLG↓ 、AT+ :原发性纤溶

增高: 表示纤溶活性减低,
见于血栓前状态和血栓形成性疾病。 减低: 表示纤溶活性增高, 见于原发性纤溶、继发性纤溶、肝病 和先天性PLG缺乏症。

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六、肝素、低分子肝素
肝素治疗监测: 定时检测AT:A、PLT
少量肝素抗凝:不需监测 中量肝素抗凝:APTT
(下次用药前1h采血1.5-2倍,两次中间点采血2-3倍)

大量肝素抗凝:ACT
低分子肝素:抗Xa、LMWH
(用药后2-3h采血,抗Xa 0.5-1.0U/ml )

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七、凝血因子检测的应用
结果
PT APTT TT FIB PLT

出血待查 >120” >180” 17.1”/17.0” 3.12 g/L 204x109/L

分析: 肝素? 标本稀释? 采集原因?
处理: 联系临床询问病史 检测凝血因子活性
II、VII、IX、X

常见于误食老鼠药

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依赖维生素K凝血因子
包括FII、VII、IX、X,其共同特点--氨基末端含有数量不等的 γ -羧基谷氨酸
具有结合Ca++的能力,并借助于Ca++

与磷脂膜结合,Ca++起“搭桥”作用。
II、VII

γ -羧基谷氨酸
VK

Ca++

磷脂膜

IX、X

在肝合成必须依赖VK,否则无凝血活性
VK缺乏可导致新生儿出血或获得性成人出血性疾病

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肝脏疾病的凝血障碍
出血是肝脏疾病的常见症状,且出血的严重程度与肝功能呈正相关。
出血的原因甚为复杂, 但主要与以下几个方面有关:

1)凝血因子和抗凝蛋白的合成减少,
大部分凝血因子和抗凝蛋白在肝合成。

2)凝血因子和抗凝蛋白的消耗增多,
肝病常并发原纤或DIC。

3)循环抗凝物和FDP增多,
类肝素、FDP具抗凝血作用。

4)血小板减少及其功能障碍,
损伤骨髓、脾亢、免疫复合物—寿命、功能 。

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肝病出血诊断:
.VII:C、II:C↓ 先于肝功能异常。 .FIB、V:C↓ 反映肝病严重、肝硬化。 .异常II↑诊断肝癌参考指标之一。 .Ⅷ:C、VWF 越高肝病越严重, Ⅷ:C↓提示并发DIC。 .AT:C<35%或PLG:C<20%时 提示预后不良。 .肝病时常呈多个因子的联合变化, PTA=II、V、VII、X平均活性

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八、血浆D-二聚体检测的应用
内源凝血 外源凝血

FXIII
凝血酶 FXIIIa

纤维蛋白原
FPA、FPB

纤维蛋白的单体
纤溶酶

交联的纤维蛋白

纤维蛋白原降解产物 (FgDPs)
FDPs

交联的纤维蛋白降解产物 (FbDPs)

D-D

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纤维蛋白溶解系统的调节

组织型纤溶酶原激活剂

纤溶酶原激活剂抑制物

FXIIa

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D-二聚体生成示意图
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凝血酶

FPA

纤维蛋白原

纤维蛋白单体 D-E-D
FPB

D- E- D

纤维蛋白寡聚体 Ca++、FXIIIa

纤溶酶

交联的纤维蛋白

D-D
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D-二聚体多种类型
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DD DY
YY XD XY DXD YXD XX
E D E D E D

D D D

D E E

D

D D
D D E D E D

E D
E

D D
D E D D

D
E D D D D E

D D E

E

YXY
XXD

D

D

E

D

D

E

D

D
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D-D数据评估及影响因素-1
? 在循环中,D-二聚体与E片段构成复合物形式存在

(DD/E)。
? 由于纤溶酶水解程度不同,因此患者血浆所包含的降解 片段中可含有1个或数个D-二聚体,故其相对分子质量可 为50~228 000(道尔顿)。 ? 所以,目前对D-二聚体的检测实质上是对包含混合有D二聚体的纤维蛋白降解片段进行测定。

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D-D数据评估及影响因素-2
? 各品牌试剂中的抗D-二聚体单克隆抗体是针对不同分子
量的纤维蛋白降解片段制备的。 ? 每个医院或实验室所使用的D-二聚体试剂不同导致不同 实验室间D-二聚体测定结果可比性较差,难以进行连续 监测。

? 因此建议连续对患者的D-二聚体水平进行监测时,尽可
能采用来自于同一实验室的数据。

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D-D检测的临床应用
1、 用于排除DVT/PTE ,而不是诊断DVT 2、在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE 3、 DIC的诊断和监测 4、溶血栓治疗的监测 5、预测动脉粥样硬化、心梗复发 6、评估术后血栓形成 7、其他(产前监测、恶性肿瘤)

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恶性肿瘤与血栓的相互影响

? 恶性肿瘤的代谢产物或其对组织、血管的损伤激活凝血和血小板系统。 ? 血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏,并利于其转移。
D-二聚体↑
FⅧ ↑ FⅦ↑ FIB↑

血小板和纤维蛋白原包裹肿瘤细胞

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近年来的研究发现
临床实践中:对于不明原因的D-二聚体显著增 高的患者,当排除了血栓性疾病和肝脏疾病后, 则应高度怀疑 恶性肿瘤的可能性。

临床观察发现:“不明原因的”或“无症状”静脉 血栓的存在,往往是癌症发生的预警性征兆。

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D-D检测的评价(1)
VTE患者对D-D检测
具高度敏感性(82%~100%),

但特异性不高(32%~52%),
故不能单凭D-D水平升高来诊断VTE。

然而,D-D水平小于cut off 值, 患VTE的可能性极小。 可安全排除VTE的存在。
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D-D检测的评价(2)
检测D-D阴性患者(假阴性),仍有极少数患者

(<2%)伴静脉血栓。
原因:

1.血栓体积很小/远端小血栓
2.放射线/超声检查出现假阳性 3.临床表现与标本采集时间相隔太长 4.纤溶活性降低

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D-D检测的评价(3)
? D-D检测阳性患者不一定就有VTE。 ? D-D(+)见于: 老年人、孕妇、癌症、冠心病、 肝病、感染、炎症、创伤、

手术后、溶栓治疗、 DIC等。
cut off 值设定?不能一律使用厂家给定的

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妊娠妇女的凝血状态
血液处于生理性高凝状态 在妊娠3 个月左右孕妇凝血和纤溶系统开始 发生一系列的变化:

血浆FIB的含量逐渐升高
大部分凝血因子的合成大于消耗

纤溶酶原激活物下降而抑制物活性升高
使PT、APTT、TT时间缩短
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D-D检测的评价(4) D-D检测排除妊娠VTE:
随着妊娠期的发展,孕妇的D-D值随之

逐渐升高,可高至基础值的3 ~ 4倍。
若妊娠期发生VTE,即可干扰D-D排除 VTE的有效性。 因此,产前检查有必要做D-D的监测。

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D-D检测的评价(5)
D-D检测对抗凝治疗的监测:
抗凝治疗过程中(3~6个月),D-D逐渐减低。
华法林治疗降低了凝血因子的活性,但因某种刺激尚 有可能血栓形成。 PT-INR反映凝血因子II、VII、X总的活性,不反映蛋白 C活性和凝血抑制因子的影响及血管壁、血流的异常等。

若停用抗凝剂,D-D值水平正常则对复发VTE有较高的 阴性预测值(NPV),所以D-D检测对监测抗凝治疗有指 导意义。

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D-D检测的评价(6)
D-二聚体的半寿期为6~8 h,当纤维蛋白形成

终止后,D-二聚体可能在12~24 h内发生较大幅
度的水平变化。

D-二聚体的出现是血管壁纤维蛋白沉淀的标
志,并与继发性纤溶亢进相关联,此过程可能发

生在受损血管壁修复过程中或血栓形成的局部。

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D-二聚体应用的要点
Cutoff值: 不要和正常参考值混淆

1 4 2
阳性不代表一定有血栓 存在 老人和孕妇应该有单独 的cutoff值 D二聚体用于病房病人 重在监测和预后的判断

厂家提供的DVT/PE排除诊断 的Cutoff值不适用于病房病人

5
阳性需要连续监测或进 一步做其他检查

3 6

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