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药有用辅料论文

部分省市药用辅料使用情况调研报告 宋民宪 1 ,夏军平 2 1.四川省食品药品监督管理局, 2.四川大学华西药学院 根据制定 《药用辅料管理办法》 的需要, 国家食品药品监督管理局药品注册司对上海、 北京、 天津、江苏、广东、浙江、四川、黑龙江、河北、天津、陕西等 11 个省市 550 余家药品生 产企业使用药用辅料的实际情况进行了调研。调查内容包括所使用药用辅料名称(中文、英 文) ,标准收载情况(药典,局颁,地标,国外药典,食品标准,化妆品标准,化工标准, 其他标准) ,用途(制剂中的作用) ,剂型,辅料生产企业,使用辅料的药品生产企业,是否 获得药品生产批准文号等内容。获得调研数据 3 万余项,现将调研获得的数据分类统计、分 析报告如下: 1 基本情况 1.1 辅料标准及生产企业情况 11 个省、市药品生产企业数量、产值、剂型占全国主要份 额,因此具有代表性。550 余家药品生产企业共使用辅料品种有 510 余种,其中有药用标准 的占 26.9%,获得药品批准文号的有 187 种,占具有辅料药用标准总数的 32%;由具有《药 品生产许可证》企业生产的辅料品种占 19%(包括自制自用,如注射用水) ,其余为化工厂 (45%) 、食品生产企业(22%) 、其他(14%) 。 1.2 辅料分类情况 按照被调查企业对辅料在制剂中作用分类有 66 种,分别是:pH 调节 剂、螯合剂、包合剂、包衣剂、保护剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、病毒灭活剂、补剂、 沉淀剂、成膜材料、调香剂、冻干用赋形剂、二氧化碳吸附剂、发泡剂、芳香剂、防腐剂、 赋形剂、干燥剂、固化剂、缓冲剂、缓控释材料、胶粘剂、矫味剂、抗氧剂、抗氧增效剂、 抗粘着剂、空气置换剂、冷凝剂、膏剂基材、凝胶材料、抛光剂、抛射剂、溶剂、柔软剂、 乳化剂、软膏基质、软胶囊材料、润滑剂、润湿剂、渗透促进剂、渗透压调节剂、栓剂基质、 甜味剂、填充剂、丸心、稳定剂、吸附剂、吸收剂、稀释剂、消泡剂、絮凝剂、乙醇改性剂、 硬膏基质、油墨、增稠剂、增溶剂、增塑剂、粘合剂、中药炮制辅料、助滤剂、助溶剂、助 溶剂、助悬剂、着色剂。 2 基本情况分析 2.1 药用辅料标准 我国药用辅料标准数量少,标准项目不齐全,影响了管理和使用。我 国制定公布的药用辅料标准占所使用的药用辅料不足 30%,远远不能满足实际需要。对药 用辅料分类有待进一步细化, 《中国药典》2000 年版按药用辅料用途将分为 15 类,其类别 分别为:酸化剂、消沫剂、吸附剂、抗微生物防腐剂、抗氧剂、着色剂、软膏基质、甜味剂、 矫味剂、溶剂、碱化剂、皮肤渗透促进剂、赋形剂、表面活性剂、药用辅料。而其他国家在 管理中将辅料分为 40 余类,这样便于管理和使用,有的国家药用辅料标准中还规定了辅料 的给药途径和使用限量、注意事项等。从调研情况分析,我国药品生产企业对药用辅料的分 类仍然存在不适应实际需要的情况。 预混辅料是近年来发展起来的一类新辅料, 由于各预混 辅料生产企业处方不同,其标准亦不相同,应该制定统一的原则,并允许存在一定差异。中 药是我国独有的特殊药品,中药制剂及炮制中使用辅料需要加以专项研究,如白酒、土(炮 制中使用土炒)等。 2 辅料生产企业行业的多样性 据调查,有的辅料是药品,生产企业已经按照 GMP 组织生产,并获得药品批准文号,如维生素 C、人血白蛋白等;有的辅料是化工、食品企业 生产,虽有药用标准但却没有药品批准文号,如蔗糖、氢氧化钠、盐酸等;有的药用辅料仍 然是地方药品标准收载并为省级药品监督管理部门核发的批准文号。 3 药用辅料使用管理 《药品注册管理办法》规定如变更已批准上市药品具有药用要求的辅 料必须向国家食品药品监督管理局提出补充申请。 但大多数情况是因辅料变更引起药品外观

变化的提出补充申请, 如改变片剂的包衣材料。 化学药品制剂药品标准一般没有标明辅料的 品种和剂量,有的品种上市几十年,生产过程中辅料的使用存在不同程度的变化。 《药品注册管理办法》对变更药品处方中已有药用要求的辅料要求的申报资料是: 1)药品批准证明文件及其附件的复印件; 2)证明性文件: ??? (1)申请人是药品生产企业的,应当提供《药品生产许可证》 、营业执照、 《药品生产 质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的,应当提供其机构合法登记证 明文件的复印件。 ??? 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的, 应当提供外国企业常驻中国代表机 构登记证复印件。境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文 书及其中文译本,以及中国代理机构的营业执照复印件; ??? (2)对于进口药品,应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更 的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制 品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。 3)修订的药品说明书样稿,并附详细修订说明(如有修改的应当提供) ; 4)修订的药品包装标签样稿,并附详细修订说明(如有修改的应当提供) ; 5)药学研究资料; 6)药品实样。 《药品注册管理办法》 规定变更已有药用要求的辅料申报资料要求比较简单, 没有要求进行 药理毒理研究和临床试验。需要明确的是辅料的“药用要求”是什么?是指国家药品标准收 载的品种?还是新的辅料?或者其他情况。 如果所变更的辅料已经在同类药品甚至同一药品 中使用, 仅提供药学试验研究资料即可, 如有可能影响药物的安全性或有效性则应该提供药 理毒理研究资料甚至进行临床试验。 3 关于辅料管理的建议 3. 基本原则 对部分辅料进行实施药品批准文号管理; 1 部分辅料进行辅料标准认可管理。 辅料标准申请者可以是辅料生产企业、药品生产企业、研究机构。增加辅料标准的项目,如 分类、给药途径、使用限量等内容,以有利于药品注册和辅料注册以及使用的管理。 2 研究是管理的基础 鉴于大多数新辅料及其应用已经是药学、化工技术、制药设备等 多学科的结合,辅料生产企业开始在制剂技术研究中起到越来越大的作用,因此在管理中 应该注意这个特点。 附 1 接受调查的药品生产企业认为辅料在药品制剂中所起的作用 pH 调节剂 润湿剂 缓控释材料 病毒灭活剂 螯合剂 渗透促进剂 胶粘剂 补剂 包合剂 渗透压调节剂 矫味剂 沉淀剂 包衣剂

栓剂基质 抗氧剂 成膜材料 保护剂 甜味剂 抗氧增效剂 调香剂 保湿剂 填充剂 抗粘着剂 冻干用赋形剂 崩解剂 丸心 空气置换剂 二氧化碳吸附剂 表面活性剂 稳定剂 冷凝剂 发泡剂 增稠剂 吸附剂 凝胶材料 芳香剂 增溶剂 吸收剂 抛光剂 防腐剂 增塑剂 稀释剂 助溶剂 赋形剂 粘合剂 消泡剂 助悬剂 干燥剂 中药炮制辅料 絮凝剂 着色剂 膏剂基材 助滤剂 乙醇改性剂 溶剂 固化剂 软胶囊材料

硬膏基质 柔软剂 缓冲剂 抛射剂 油墨 乳化剂 润滑剂 附 2 接受调查的药品生产企业生产注射剂所使用的辅料 2-苯氧乙醇 活性炭(767) 浓过氧化氢溶液 溴化钾葡萄糖 DL-苹果酸 甲基纤维素(CM-450) 硼砂 亚硫酸钠 L-半胱氨酸 甲硫氨酸 硼酸 亚硫酸氢钠 L-半胱氨酸盐酸盐 甲醛合次硫酸氢钠 偏重亚硫酸钠 烟酰胺 L-甲硫氨酸 甲醛溶液 苹果酸 盐酸 L-精氨酸 焦亚硫酸钠 葡甲胺 盐酸 L-赖氨酸 RRR-生育酚氢琥珀酸 精氨酸 葡萄糖 盐酸半胱氨酸 β -丙内酯 酒石酸 葡萄糖酸钙 盐酸赖氨酸 β -环糊精 聚山梨酯 20 氢氧化钙 乙醇

氨丁三醇 聚山梨酯 80 氢氧化钾 乙醇胺 苯酚 聚维酮 K30 氢氧化铝 乙二胺 苯甲醇 聚氧乙基代蓖麻油 氢氧化钠 乙二胺四乙酸 苯甲醇,蛋白级 聚氧乙烯基 35 蓖麻油 巯基乙酸 乙二胺四乙酸二钠 苯甲酸钠 聚乙二醇 人血白蛋白 乙二胺四乙酸钙钠 冰醋酸 聚乙二醇 400 乳酸 乙酰半胱氨酸 丙二醇 聚乙烯醇 乳糖 右旋泛酸钠 茶油 磷酸 三氯化铝 右旋糖酐 20 醋酸 磷酸二氢钾 三氯叔丁醇 右旋糖酐 20 溶液 醋酸铵 磷酸二氢钠 三羟甲基氨基甲烷 右旋糖酐 40 醋酸钠 磷酸钠 山梨醇 蔗糖

大豆油 磷酸氢二钾 十八烷 正丁醇 大豆油(供注射用) 磷酸氢二钠 十二水合磷酸氢二钠 注射用水 氮气 硫代硫酸钠 十二烷基硫酸钠 麦芽糖 淀粉 硫柳汞 叔丁基-4-羟基茴香醚 门冬氨酸 对羟基苯甲酸丙酯 硫脲 水杨酸钠 明胶 对羟基苯甲酸甲酯 硫酸 顺丁二酸 浓氨溶液 二丁基羟基甲苯 硫酸钾 顺丁烯二酸 无水乙醇 二甲基甲酰胺 硫酸镁 司盘 85 稀盐酸 二水合磷酸氢二钠 硫酸钠(无水) 羧甲基纤维素钠 腺苷 甘氨酸 硫酸新霉素 碳酸胍 辛酸钠

甘氨酰替甘氨酸 硫酸鱼精蛋白 碳酸钠 无水枸橼酸 甘露醇 六水合氯化镁 碳酸氢钠 无水磷酸氢二钠 甘露醇注射液 氯仿 维生素 C 无水硫酸钠 甘油 氯化钙 无水醋酸钠 无水葡萄糖 枸椽酸 氯化钾 无水碳酸钠 硅藻土 枸橼酸钠 氯化镁 无水亚硫酸钠 活性炭 谷氨酸 氯化钠 氯化锌 胱氨酸 氯化钠注射液 卵磷脂 附表 3 接受调查的药品生产企业所使用的辅料 辅料名单 苯扎氯胺 碘酸钾 00 号石墨粉剂 苯扎溴铵 淀粉 120# 汽油 蓖麻油 靛蓝 120#溶剂油 冰醋酸 靛蓝洋红

2-苯氧乙醇 冰片 丁基羟基茴香醚 32218 水溶性香精 冰糖 丁香油 DL-酒石酸 丙氨酸 冬青油 DL-苹果酸 丙二醇 对羟基苯甲酸丙酯 FE3009 芦荟 丙酮 对羟基苯甲酸丁酯 FE971110 兰花 玻璃酸钠 对羟基苯甲酸甲酯 GD-9022 复合乳化剂 玻璃纤维膜 对羟基苯甲酸乙酯 GD-9122 复合乳化剂 菠萝香精 二丁基羟基甲苯 IS-45 防腐剂 泊洛沙姆 二甘醇乙基醚 L-半胱氨酸 薄荷脑 二甲硅油 L-半胱氨酸盐酸盐 薄荷素油 二甲基甲酰胺 L-甲硫氨酸 薄荷香精 二甲基亚砜 L-精氨酸 部分预胶化淀粉 二氯甲烷 N,N—二甲基乙酰胺 菜籽油 二水合磷酸氢二钠 N-N 油酰甲基牛磺酸钠 苍耳烷胶

二氧化硅 N-甲基吡咯烷酮 草莓香精 二氧化钛 RRR-生育酚氢琥珀酸 茶油 二乙胺 β -丙内酯 肠溶型丙烯酸树脂 泛酸钙 β -环糊精 橙皮酊 防老剂 D-50 阿拉伯胶 橙味香精 55588/AP 蜂蜡 阿朴胡萝卜醛 橙汁香精 蜂蜜 阿司帕坦 虫白蜡 氟里昂 11 桉叶油 纯化水 氟里昂 12 氨丁三醇 醋酸 氟利昂 12/114 (2:1) 八角茴香油 醋酸铵 辅酶 Q10 巴西棕榈蜡 醋酸镁 复方氢氧化铝 白凡士林 醋酸钠 复合蛋白糖 白矾 大豆油 复合铝盐 白酒 大豆油(供注射用) 富马酸 白蜡

单硬脂酸甘油脂 富马酸硬脂酰钠 白色虫胶 蛋白胨 干姜 白陶土 蛋白糖 甘氨酸 苯酚 氮气 甘氨酰替甘氨酸 苯甲醇 地蜡 甘草浸膏 苯甲酸 颠茄浸膏 甘露醇 苯甲酸钠 碘化钾 甘油 甘油脂肪酸酯 甲壳胺 聚乙二醇 4000 橄榄油 甲醛 聚乙二醇 600 高聚物纤维复合药用干燥剂 甲醛合次硫酸氢钠 聚乙二醇 6000 高联聚维酮 甲醛酪蛋白 聚乙二醇 8000 高锰酸钾 交联聚维酮 聚乙二醇辛基苯基醚(曲拉通 X-100) 枸椽酸 交联羧甲基纤维素钠 聚乙二醇辛基醚 枸橼酸钠 胶体二氧化硅 聚乙烯醇 谷氨酸 焦糖 聚异丁烯 B10

谷氨酸钠 焦亚硫酸钠 聚异丁烯 B100 胱氨酸 酵母 聚脂纤维膜 广藿香油 荆芥油 咖啡因 硅球 精氨酸 卡波姆 1342 硅酸 L-酒石酸 卡波姆 934 硅酸铝钠 桔子香精 卡波姆 934P 硅藻土 橘味颗粒 卡伯姆 940 癸、辛酸脂肪醇酯 橘味香精 84279/B 抗氧剂 264 桂花香精 橘子香精 可可粉 果绿 聚丙烯酸钠 可溶性淀粉 海绵护圈 聚丙烯酸树脂Ⅱ 可压性淀粉 海藻酸钠 聚丙烯酸树脂Ⅲ 空心胶囊 黑加仑香精 聚丙烯酸树脂Ⅳ 孔雀香精 黑色、白色油墨 聚丙烯酸酯分散剂(30%) 口服葡萄糖 黑氧化铁(四氧化三铁) 聚山梨酯 20

立德粉 红丹 聚山梨酯 80 亮氨酸 红莓香精 聚维酮 K25 亮蓝 红糖 聚维酮 K30 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯 红氧化铁 聚维酮-K30D 邻苯二甲酸二乙酯 糊精 聚维酮 K90 邻硝基苯甲醛 花生油 聚维酮-S630 磷酸 滑石粉 聚维酮-XL10 磷酸二氢钾 环己烷 聚氧乙基代蓖麻油 磷酸二氢钠 黄凡士林 聚氧乙烯(20)鲸蜡醇醚 磷酸钠 黄酒 聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 磷酸氢二钾 黄色 5 号 聚氧乙烯(40) 氢化蓖麻油 磷酸氢二钠 黄色素 聚氧乙烯(9)硬酯酸酯 磷酸氢钙 黄氧化铁 聚氧乙烯基 35 蓖麻油 硫代硫酸钠 黄原胶 聚氧乙烯脂肪醇醚(平平加) 硫柳汞 混合脂肪酸甘油酯

聚乙二醇 1000 硫柳汞钠 活性炭 聚乙二醇 1500 硫脲 肌酸酐 聚乙二醇 200 硫酸 己二酸 聚乙二醇 20000 硫酸钙 甲基纤维素 聚乙二醇 400 硫酸钾 硫酸镁 葡萄糖 苹果酸 硫酸钠(无水) 葡萄糖酸钙 葡甲胺 硫酸鱼精蛋白 葡萄糖酸氯己定溶液 三氯生 六水合氯化镁 羌花型香精 三氯叔丁醇 露波焦油 羟丙基淀粉 三羟甲基氨基甲烷 氯仿 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 三乙醇胺 氯化钙 羟丙基纤维素 LF 山梨醇 氯化钾 羟丙甲纤维素 2910/15cp 山梨酸 氯化钠 羟丙甲纤维素 60RT4000 山梨酸钾 氯化锌 羟丙甲纤维素 E15 山梨糖醇

卵磷脂 羟丙甲纤维素 E50 山嵛酸甘油酯 麻油 羟丙甲纤维素 K15MCR 麝香草酚 麦淀粉 羟丙甲纤维素 K4M 生梨香精 麦麸 羟丙甲纤维素酞酸酯 湿法无纺布 麦芽糊精 羟乙基纤维素(Natros1 250MNF) 十八醇 麦芽糖 氢化蓖麻油 十八烷基富马酸钠 麦芽糖饴 氢化棉籽油 十八烷基葡萄糖苷 没食子酸丙酯 氢化羊毛脂 十二水合磷酸氢二钠 没药 氢氧化钡 十二烷基二甲基乙酸酯 玫瑰香精 氢氧化钙 十二烷基磷酸酯钾盐 门冬氨酸 氢氧化钾 十二烷基硫酸钠 米蜡 氢氧化铝 十六醇 棉布 氢氧化铝(轻质) 十六醇十八醇 明胶 氢氧化钠 十六-十八烷基脂肪醇醚 奶精 轻质无水硅酸

石蜡 奶油香精 轻质液体石蜡 石油醚 南酒 琼脂 食醋 尿囊素 巯基乙酸 食用粉末香精 尿素 人血白蛋白 食用植物油 柠檬黄 日落黄 曙红 柠檬香精 溶剂油 双面胶塑料片 牛奶巧克力棕 肉桂油 水刺无纺布 浓氨溶液 乳化桔子香精 水杨酸钠 浓过氧化氢溶液 乳精 顺丁烯二酸 糯米粉 乳酸 司班 85 (动物来源) 喷雾乳糖 乳香 司盘 60 硼砂 三硅酸镁 司盘 80 硼酸 三花香精 松香 偏重亚硫酸钠 三氯化铝 羧甲淀粉纳 苹果绿

三氯甲烷 羧甲基纤维素钙 碳酸钙(低铁) 硝酸纤维膜 橡胶 碳酸钙(轻质药用) 硬脂醇 包衣剂名单(按批准文号计算共 25 种) 碳酸胍 硬脂酸 包衣粉 碳酸钠 硬脂酸钙 欧巴代 碳酸氢钠 硬脂酸镁 欧巴代(胃溶型) 糖精钠 油氮酮 欧巴代(肠溶型) 桃胶 油酸 包衣 天然橡胶 右旋泛酸钙 薄膜包衣预混剂 甜菊甙 右旋泛酸钠 薄膜包衣预混剂(胃溶性) 甜蜜素 右旋糖酐 20 药用微丸丸芯 脱氢醋酸钠 右旋糖酐 40 欧巴代 微粉硅胶 右旋糖酐 70 薄膜包衣剂(胃溶) 微晶纤维素 PH 101 诱惑红 薄膜包衣材料 微晶纤维素 102 玉米朊 苏丽丝

微晶纤维素 301 预胶化淀粉 包衣粉 微晶纤维素 A300 月桂氮草酮 薄膜包衣预混剂 微晶纤维素 M80 匀染剂-0 肠溶性包衣粉 维生素 B2 芸香浸膏 胃溶型包衣粉 维生素 C 皂土 药用微丸丸芯 维生素 E 樟脑 胃溶型薄膜包衣预湿剂 胃崩型丙烯酸树脂 蔗糖 药用薄膜包衣预混辅料 无水枸橼酸 蔗糖硬脂酸酯 包衣粉(透明、肠溶) 无水磷酸二氢钾 正丁醇 薄膜包衣辅料(胃溶型) 无水葡萄糖 支链淀粉 药用薄膜衣预混辅料(胃溶型) 无水乳糖 脂肪醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸单酯二钠(增溶剂 403) 醇水肠溶包衣粉 无水碳酸钠 脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠 药用薄膜包衣 无水乙醇 脂肪醇醚-25 和硬脂醇 优特奇 L—100 西黄芪胶 脂肪醇醚-6 和硬脂醇 西曲溴铵 脂肪酸聚氧乙烯醚硫酸钠

西土马哥 1000 脂肪酸烷基醇酰胺 吸收型淀粉 重质碳酸镁 稀盐酸 重质液体石蜡 纤维醋法酯 注射用水 苋菜红 紫胶 腺苷 紫苏油 香草香精 紫氧化铁 香橙香精 棕榈酸 香蕉香精 棕榈酸异丙酯 香兰素 棕氧化铁 香料乳剂 羧甲基纤维素钠

日本辅料管理概述 宋民宪,夏军平

定义 药用制剂辅料是指在药品制剂成型时,以保持其稳定性、安全性或均质性,或为适应制剂的 特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。 新辅料定义: 在药品中无使用先例, 或虽有使用先例但给药途径不同, 或使用量增大的辅料, 作为新辅料管理。批准审查时须对该新辅料的品质、安全性等进行审查。 管理方式 2.1 药用制剂辅料的生产:在生产上,日本药用制剂辅料大多由化工厂、食品加工厂或轻工 企业生产,按相关标准检验合格后使用。 2.2 新辅料的管理: 日本药品注册审查中强调辅料不得影响制剂的使用剂量、 疗效及制剂的检验, 即是要求添加 辅料制得的制剂能够使稳定性和溶解性良好, 但若有导致药效不能充分发挥、 或影响其安全 性、 或影响医药品的质量判断的情况时, 仍不得使用。 根据这种观点, 对于医药辅料的评价, 除辅料自身成分的特性外,还应包括对添加了该辅料的制剂的整体性的评价。 申请含有新辅料的药品时, 需提交有关该辅料的起源、 开发情况综述、 国外使用状况等资料, 有关理化性质、规格及检验方法等资料,有关稳定性的资料,有关毒性的资料。 目前, 日本不对药用辅料本身的事前评价。也即是说,新辅料的审议,是在新辅料 实际用于药品时,连同该新辅料对药品的有效性、安全性及品质的影响在内一同评价审查, 不接受仅为单独获得新辅料的批准而提出的申请。 3 辅料标准 日本药用制剂辅料在标准制定上形式多样,除《日本药局方》 (日本药典)收载有部分药用 制剂辅料外,尚有专门的法定药用制剂辅料标准《医药品添加物规格》 (收载药典以外的品 种,简称“药添规 x” ,英文名简称“JPEx” 为版本年号) ,x ,该标准由日本厚生省医药安 全局审查管理部门组织,国立医药品食品卫生研究所、东京医药品工业协会、大阪医药品协 会、日本制药工业协会、日本医药品添加剂协会及日本表面活性剂工业会等参与制订,每隔 三年修订一次, 根据药典修订情况及实际使用情况进行品种增减及内容修订。 每个品种项下 内容包括:来源、性状、确认试验(检查方法) 、纯度试验、干燥失重、定量法(根据品种 不同有的无此项) 、贮存方法、用药途径(口服、外用、注射等)及其他随品种而异的特殊 标准检查项。 另外由日本医药品添加剂协会编辑出版有《医药品添加物事典》 (药用制剂辅料手 册) ,该手册全面记载了日本国内已经许可使用过的药用制剂辅料的成分名及其使用途径、 最大使用量等, 为制药厂家必备参考书, 该手册的内容在判断是否按添加有新辅料申报药品 时具有重要的参考意义。各品种项下内容包括:名称、英文名、别名、化学名、结构式及分 子量、参考文献(收载的标准出处及其他重要文献) 、概要(外观性状及溶解特性、pH 值) 、 参考规格(指含量及杂质检测指标) 、储存方法、用途(制剂时可用作稳定剂、矫味剂等已 有过使用先例的获批用途) 、给药途径及最大使用剂量、商品名及生产厂家。 由上可见美、日对辅料管理是针对性,重点在于辅料的给药途径,新辅料则强调在药品中是 否有应用。 另外日本行业协会在辅料的管理和使用中也起着十分重要的作用, 在政府审批的 辅料标准内容的基础上,增加了面对制药企业更多的有关信息, 这些做法值得借鉴。但是日 本对辅料在药学中的作用认识的描述仍然不准确, 如仍然认为辅料不得影响安全性或者制剂 的检验,这与实际情况并不完全一致。如有的辅料能够减轻制剂的副作用(注射剂中使用局 部麻醉剂) ,有的辅料虽然影响制剂的检验,则可以通过建立新的检验方法加以解决。 药用制剂辅料的管理 摘译自日本《医药品制造指针》2001 版(药事审查研究会制定) 药用制剂辅料(日文汉字:医药品添加物)概要

1、药用制剂辅料的定义 在药品制剂成型时,以保持稳定性、安全性或均质性,或为适应制剂的特性以促进溶解、 缓释等为目的而添加的物质称之为药用制剂辅料。 日本药局方制剂总则的制剂通则(3)项中有如下规定: “制剂时,除特别规定的物质外,为 确保制剂保存过程中的性状及品质以及提高制剂的应用性,还可根据需要适当添加赋形剂、 稳定剂、防腐剂、缓冲液、矫味剂、助悬剂、乳化剂、芳香剂、助溶剂、着色剂、粘稠剂等 辅料。但这些辅料不得影响制剂的剂量,或影响制剂的疗效及制剂的检验。 ” 就是要求添加辅料制得的制剂即使稳定性和溶解性良好, 但若有导致药效不能充分发挥、 或 影响其安全性、或影响医药品的质量判断的情况时,仍不得使用这种辅料。根据这种观点, 对于药用制剂辅料的评价, 除辅料自身成分的特性外, 还应当包括对添加了该辅料的制剂的 整体性的评价。 2、 《医药品添加物事典》 (药用制剂辅料手册) 《医药品添加物事典》中收载了已有作为辅料使用先例,并已确认了其用途、用量等的药用 制剂辅料的成分名,项下记载的内容在已获批准的药品中已经批准过。 二、制造(进口)医药品批准申请的注意事项 1、添加的辅料系有效成分时 一般来说, 若是因制剂技术上的需要而添加的成分作为辅料管理, 若出于药理作用的需要而 添加的成分则作为有效成分管理。在前一种情况(因制剂技术的需要)时,虽然辅料本身也 具有药效活性,但只要使用量未达到该成分显示出药效的剂量时,仍作为辅料管理。虽然只 能根据各种具体情况来判断,但当辅料的用量与药用量相近(日用量为日常用量下限的 1/5 以内为标准)时,作为有效成分管理。 (出处:H 11.4.8 医药审 666——文件名) 另外,以有效成分作为辅料使用时,销售时不得暗示性标示这种成分的效果。 2、添加的辅料无使用先例时 关于辅料, 必须对其在医药品中是否曾有过使用先例等内容进行调查, 以充分明确其安全性。 《医药品添加物事典》对判断辅料是否有使用先例,具有重要的参考价值。 《医药品添加物 事典》中未收载者,由申请者进行调查。即使是相同的物质,常有以别名使用的情况,因此 应先调查其是否作为别名被收载之后, 与药品管理机构进行具体商谈。 添加无使用先例的辅 料、 即使有使用先例但给药途径不同或使用量超过先例的用量时的辅料的申请, 参考第三项 “添加新辅料的管理” 。 3、对给药途径、剂型等有使用限制的辅料 3.1 依地酸(EDTA)盐 3.1.1 注射剂 除依地酸钙二钠及依地酸钠外,原则上不得使用。但对于不会长期连续使用 的品种(如碘造影剂) ,需提供如下的资料,根据其结果予以处理。 A、与安全性有关的资料 B、有关使用该辅料的必要性的资料 3.1.2 口服制剂:除依地酸钙二钠以外,不使用为宜。 3.1.3 外用剂型(不包括以提高吸收为目的的坐剂) :可以添加使用。 3.2 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 3.2.1 注射剂(肌肉注射、皮下注射、静脉注射) 不得使用。 3.2.2 口服剂、滴眼剂 可以使用。 3.3 五氯苯酚(PCP)口服制剂、外用制剂 不得使用。 3.4 硫脲 口服制剂、外用制剂、注射剂 不得使用。 3.5 汞化合物 3.5.1 氯化氨基汞 不得使用。

3.5.2 其他的汞化合物 口服制剂、注射剂 不得使用。 外用制剂 除因制剂和安全性方面要求而必需,并有充足的理由不能用其他保存剂替的,原 则上不得使用。 3.6 氯仿(S51.5.31 药发 510) 除不会直接用于人体的诊断用药品等以外,不得使用。 4、用于药品的焦油色素 药品中使用的焦油色素, 按厚生省公告的可用于药品等中的焦油色素的规定执行。 41.8.31 (S 省令 30,即日本厚生省令、公告) 若药品成品的颜色是明确的, 则不必标明是使用了该省令附表中收载的何种色素, 可按下面 记载例标示。 [申请书记载例] “厚生省令规定之可用于医药品的焦油色素 附表(1) ” 但必须在申请书的“规格及检验方法”栏中明确标示该成品的色调。此外, 《食品添加剂公 定书》 中也收载有食用色素, 其中部分是与可用于药品的焦油色素相同的, 但即使是使用 《食 品添加剂公定书》中的色素,其规格也应符合省令的规定,并按上例在申请书的成分分量栏 中标明规格。 注射剂中添加色素时,必须说明添加理由,仅以着色为目的时不得添加。 5、药品中使用的香料 添加使用量在总重量的 0.1%以下时,只需标明成分名为“香料” 、使用量为“微量”即可, 也不必明确规格和检验方法。关于“香料” ,也有标明香型——例如“香料(玫瑰香型) ”的 情况,但仅记为“香料”也可。 当添加使用量超过总重量的 0.1%时,除明确标明“成分名”和“用量”外,需同时明确规 格与检验方法。 12.2.8 医药审 39) (H 6、预混辅料的管理 预混辅料有时对生产作业或防止微生物污染等更为有利, 若所用成分的规格、 配合比例明确, 且能确认其质量(检验方法,定量指标等) ,在批准申请时也可允许使用。 当预混香料的使用量在总量的 0.5%以下,且该香料中所含的非《日本药局方》和《医药品 添加物规格》收载品的其他成分的含量在总量的 0.1%以下时,只要在规格、检验方法中明 确标示出成分名称、配合比例,也可使用。 11.4.8 医药审 39) (H 三、添加新辅料的管理 1、使用新辅料的制剂的批准申请的具体管理(新辅料的申请手续) 在药品中无使用先例,或虽有使用先例但给药途径不同、使用量增大的辅料,作为新辅料管 理,批准审查时须对该新辅料的品质、安全性等进行审查。 11.4.8 医药发 481) (H 申请含有新辅料的医药品时,需提交有关该辅料的起源、开发情况综述、国外使用状况等资 料, 有关理化性质、 规格及检验方法等资料, 有关稳定性的资料, 有关毒性的资料。 11.4.8 (H 医药审 666) 地方批准的品种也需由各地政府与当局(国家)协商,进行同样的审查。另外,现阶段不开 展对药用制剂辅料本身的事前评价。也即是说,新辅料的审议,是在新辅料实际用于医药品 中时,连同该新辅料对医药品的有效性、安全性及品质的影响在内一同评价审查,不接受仅 为单独获得新辅料的批准而提出的申请。 注意事项:具体管理方法如下: (1)作为内服、外用添加的辅料,即使有用于食品、化妆品的先例,但若无用于医药品的 先例,则仍作为新辅料管理。 (2)在外国有使用的情况,但国内无使用者,作为新辅料管理。

(3)不符合《日本药局方》的医药品用塑料容器检验标准的新材料制成的容器,作为新辅 料管理。 (4)添加有新辅料的药品在申请时,需在备考栏内注明“含有新辅料” 。 2、附件资料 申请时,原则上要求提供下列的有关新辅料的资料。 11.4.8 医药审 666) (H 有关起源及研发经历(情况) 、国外使用状况等的资料; 物理化学性质及规格、检验方法等的资料; 有关稳定性的资料; 有关毒性的资料。 (1)于辅料的资料,现在虽然并不要求公司全部都进行试验,但需尽可能收集和提供有关 该辅料的情报资料(包括国外的文献、综述等) 。 (2)关稳定性的资料,若有合理的理由,也可以用表明该辅料在(添加了该辅料的)制剂 中的稳定性的资料替代(不一定非用辅料本身的稳定性资料) 。 (3)关于毒性资料,若系可信任的实验结果,可使用已公开发表的文献。 (4)关于毒性资料,原则上要求提供一次给药毒性、反复多次给药毒性、生殖毒性、遗传 毒性的资料,但若有正当的理由,部分资料可以省略。 (5)据所申请医药品的性质,需准备“被认为对评价该辅料的安全性有用的资料” 。例如: 外用的新辅料, 除上述资料(经皮给药)外, 还需有关局部刺激的资料(皮肤一次给药刺激、 累积给药刺激、眼粘膜刺激、国内进行的人结核菌素(皮肤)粘贴试验) 。 (6)若是新的安全性试验,应符合 GLP 要求。 3、资料的总结方法 (1)个别审议品种概要表 (2)含有该辅料的制品的批准申请书(复印) (3)概要(有关新辅料的概要) 对研发过程(添加的理由、取得的效果) 、规格、稳定性、安全性等分别记叙。 (4)资料目录(有关新辅料的资料一览表) (5)资料(有关新辅料的资料) 上述(1)~(5)的资料的分数根据审查中心的指示确定。 最终审查结束后,提供 1 部(由试验实施者签名的)原件汇总资料,其中包括在审查过程中 要求追加的答复书及资料。 (注:新药、含有新辅料的药品由厚生省审批,其他已有上市产品的生产由各都道府县卫生 管理部门审批)

中药注射剂开发中药剂辅料的选用 The application of pharmaceutical necessities in R&D of the Chinese traditional drugs injecton 罗明生 Luo Mingsheng 四川乐山三民药物科技开发有限公司,四川乐山 614000 中药注射剂是指由中药、天然药物(植物药、动物药、矿物药)经提取纯化,制成供注 射给药的现代制剂,可以是单方(单味药)和复方注射剂,也可以是有效部位注射剂。中药 注射剂包括小针剂(一般每支 2~20ml) 、大输液(一般每瓶 50~100ml) 、冻干粉针剂(一 般每瓶 0.2~0.5g) 。中药注射剂的优点是生物利用度高、起效快,适用于急重症病人。

虽然中药注射剂是一种好剂型、好制剂,但由于中药成分复杂,要研制成功实属不易。中药 注射剂最常出现的问题是杂质(蛋白质、鞣质、树脂等)不合格,产生混浊或沉淀,溶液颜 色加深等等。 出现这些问题的主要原因或是提取、 纯化工艺不当或是成型工艺不当, 而提取、 纯化工艺或成型工艺都与药剂辅料的选用有直接的关系。 药剂辅料选用不当不但不能将中药 中有效成分提取出来,也难以将杂质(如蛋白质、鞣质、树脂等无效成分)除尽,在成型工 艺中,辅料选用不当也会引起注射液混浊、沉淀或氧化变色等。因此,在中药注射剂的研发 中,药剂辅料的选用特别重要。 1 中药提取、分离纯化辅料的选用 开发中药注射剂药剂辅料的选用与开发化学药品注射剂辅料的选用差别较大, 开发中药注射 剂使用的辅料有自己的特点, 首先要选择适宜的溶剂提取有效成分或有效部位, 然后要选用 适宜的辅料和工艺进行分离纯化,得到较纯的提取物(中间体) ,最后才选用适宜的辅料和 工艺成型。因此,开发中药注射剂辅料的选用侧重于中药提取、分离纯化时辅料的选用,涉 及溶剂、浸出辅助剂,絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧剂及抗氧增效剂等的选用。中药成型工艺 辅料的选用与化学药品注射剂基本相同, 涉及溶剂、 助溶剂与增溶剂、 抗氧剂与抗氧增效剂、 pH 值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等类辅料的选用。 1.1 溶剂类辅料的选用 中药注射剂使用的溶剂分为水及非水两大类, 研发中药注射剂使用的溶剂可分为中药材有效 成分或有效部位提取和分离纯化工艺以及成型工艺使用的溶剂。 中药成型工艺使用的溶剂与 化学药品注射剂使用的溶剂基本相同,如注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇-200、 -300、-400、-600、苯甲醇、甲醛缩甘油、四氢糠醛聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚 砜、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、植物油等,但最常用的是注射用水,其 次是乙醇、甘油、丙二醇及其复合溶剂。 在中药注射剂的研制中, 中药材中有效成分或有效部位的提取、 分离纯化工艺使用的溶剂有 其特殊性。中药提取水溶性有效成分或有效部位,一般使用常水,少数情况使用纯水,难溶 或水溶性差的有效成分或有效部位,一般使用不同浓度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石 油醚等三类或四类溶剂,尽可能不用毒性大的苯、氯仿、甲醇、环己烷、正己烷等一类和二 类溶剂。对粗提物进行分离纯化,亦应遵循上述原则。如中药材或粗提取有必要进行脱脂处 理时,则应选用石油醚、乙醚、丙酮等三类和四类溶剂,而不应选用环己烷、正己烷、氯仿 等毒性大的二类溶剂,否则,中药注射剂应建立残留量限度检查标准,带来很多麻烦。现就 中药几大类活性成分的提取、分离纯化辅料的选用简述如下。 1.1.1 含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用 苷类(Glycosides)有效成分按苷元的化学结构可分为香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮 苷、吲哚苷等多种,其亲水性随苷元化学结构、所接糖的种类和数目有较显著的区别,但大 多数苷类亲水性强,可用水提取,也可用不同浓度的乙醇提取。用水或不同浓度的乙醇提取 要进行实地的筛选试验,不仅要考虑提取率,还要考虑有利于下一步的分离纯化,同时还要 考虑药材中除苷类有效成分外的其他有效成分, 所选用的提取溶剂应将其他有效成分一并提 出。 如我公司研制含人参药材的注射剂和含黄芪药材的注射剂, 尽管两种药材均含苷类, 人参含 人参皂苷类,黄芪含黄芪皂苷类,经筛选试验,人参采用 75%乙醇回流提取 3 次,不但提 取率在 90%以上,为下一步水沉结合仲丁醇萃取分离纯化提供了方便,使得到的人参皂苷 提取物(中间体)含量高,药渣再用水提取人参多糖,经浓缩后醇沉并结合聚酰胺柱分离纯 化,人参多糖不但收得率高,为药材量的 5~6%,而且纯度高,含量可达 70%以上,外观 性状为白色或类白色。如果人参采用水提取,提取率仅能达到 70%左右,而且在醇沉分离

纯化时,当人参多糖等成分沉淀时,包裹不少皂苷,所得人参多糖纯度较低,含量仅为 60% 左右,色泽较深,为黄色或浅黄色,由于中间体色泽深,制的注射液色泽也较深。黄芪用水 提取,比用乙醇提取为佳。黄芪采用水煎煮 3 次,乙醇回流提取 3 次,以黄芪甲苷含量为考 察依据,提取率均可达到 70%以上,但水提醇沉时甲苷损失小,经 3 次醇沉分离纯化得黄 芪苷提取物(中间体)纯度高,制成的注射液非常澄明,久置不会产生沉淀,而醇提水沉时 不但甲苷损失大,而且难以将脂溶性成分除尽,所得黄芪苷提取物(中间体)纯度低,制成 的注射液放置后会产生沉淀; 同时, 黄芪采用水提醇沉分离纯化, 不但可同时将黄芪皂苷类、 黄芪黄酮类和多糖有效成分一并提出, 经醇沉可将多糖与前述两类有效成分分离, 有利于后 续的纯化,而且缩短了工艺时间,降低了物耗,降低了成本。 又如我公司开发含红景天药材的注射剂,红景天的主要有效成分为红景天苷和红景天黄酮, 提取工艺与人参和黄芪的工艺则完全不同。经筛选试验,如用乙醇回流提取,得提取液固形 物很高,脂溶性成分多,难以采用醇提水沉进行分离纯化,所得红景天苷提取物(中间体) 纯度低,用此中间体制成的注射液,不但达不到检测指标成分占总固体的 25%,而且放置 后会产生沉淀;采用水提醇沉分离纯化,虽然能将红景天苷有效成分提出,但提取率低,仅 在 60%左右,而且醇沉分离纯化困难,部分脂溶性成分难以除去,所得红景天苷提取物纯 度低,作成的注射液与醇提水沉法相似,不符合要求。经筛选,我公司采用石油醚脱脂,用 50%乙醇渗漉,提取率可达 90%以上,渗漉液回收乙醇后,再经水沉、仲丁醇萃取以及酸碱 处理等分离纯化工艺,可将红景天苷提取物(中间体)的纯度大大提高,红景天苷等有效成 分的含量可达 25%以上,制成的注射液久置不会变色或沉淀。 以上实例表明,三种不同药材虽然均含苷类有效成分,但不能采用同一的溶剂和工艺提取, 应进行筛选试验, 采用适宜的溶剂和工艺提取, 采用适宜的分离纯化工艺, 使所得提取物 (中 间体)最大限度地保留有效成分,尽可能除去蛋白质,鞣质、树脂等无效成分,尽可能提高 中间体的纯度,为注射剂的成型工艺奠定可靠的基础。 1.1.2 含黄酮类有效成分药材、提取、分离纯化辅料的选用 黄酮类化合物(Flavonoides)的基本母核可认为是无苯基色原酮,有的具有良好的心脑血管 药理活性, 有的具有抗菌消炎作用, 有的具有保肝作用。 一般讲, 游离苷元难溶或不溶于水, 易溶于乙醇,因此,常用不同浓度的乙醇提取,黄酮苷类一般可溶于水也可溶于醇,可用水 或不同浓度的乙醇提取,用水煎煮提取,亦将蛋白质、糖类等水溶性杂质一同提出,常用醇 沉法、丁醇萃取法、聚酰胺柱层析法进行分离纯化;用乙醇回流提取,亦将树脂、蜡质、叶 绿素、植物甾醇等脂溶性杂质提出,常用水沉法、碱溶酸沉法、丁醇萃取法、聚酰胺吸附层 析法、交联 PVP 吸附层析法等分离纯化。上述是一般情况,对某一含黄酮的具体药材而言, 应根据所含黄酮的水溶性及其含量的多少,除黄酮外的其有效部分及其性质、所含蛋白质、 鞣质、树脂等杂质的情况以及药材所属植物部位不同(全草、根、茎、叶)等具体情况设计 出不同的溶剂提取和不同的分离纯化工艺, 经筛选试验, 最终才能获得适宜的溶剂提取工艺 和分离纯化工艺。 例如,我公司开发含银杏叶、淫羊霍、黄芩药材的注射剂,尽管以上三位药均含黄酮为主要 有效成分,但使用的提取溶剂和提取工艺是不同的,分离纯化工艺亦是不同的。 银杏叶使用的药用部位是叶,淫羊霍为全草、黄芩为根茎;银杏叶除含黄酮有效成分外,还 含有难溶于水的萜类内酯有效成分,银杏叶既含有游离黄酮也含有黄酮苷,因此,不宜用水 提取,经试验,用水煎煮提取 3 次,黄酮的提取率仅为 45%左右,而萜类内酯仅为 30%; 用 70%乙醇回流提取 3 次,黄酮提取率和内酯提取率均可达 90%,然后采用水沉、乙酸乙 酯和丁醇萃取、聚酰胺吸附层析等分离纯化,提得的银杏叶提取物(中间体) ,质量可达国 际标准,含黄酮醇苷大于 24%,一般在 28%左右,含总内酯大于 6%,一般在 8%左右,杂 质(包括银杏酚酸类)均符合规定,烷基酚酸类限量,以氢化白果酸计,一般均在 1ppm 以

下。 淫羊藿药用部位为全草, 所含黄酮类有效成分以黄酮苷类形式存在, 此外还含有多糖类有效 成分,这些成分均溶于水。因此,可设计用水煎煮提取。经试验,用水煎煮提取 3 次,以总 黄酮计,提取率可达 90%以上,经醇沉、丁醇萃取、聚酰胺吸附层析,所得淫羊藿提取物 (中间体)总黄酮纯度可达 30%以上,用于制备注射液澄明度好,色度浅,久置不变色不 析出沉淀;同时,用水煎者可同时将淫羊藿多糖提出,经醇沉而可将黄酮与多糖分离,不但 有利于后续对黄酮和多糖的纯化,而且省时省事,降低成本。如果采用乙醇回流提取,提取 率与水基本一致,但水沉分离困难,即使冷藏,亦难以澄清,不但操作麻烦、费时费工,而 所提取物(中间体)纯度低,仅为 15%左右,中间体制备的注射液,放置数周即产生混浊、 沉淀;只用乙醇提取则不能将多糖提出,浪费资源。 黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的药用部位为干燥根,主要有效成分为黄酮类化合 物,主要以苷的形式存在,其抗菌消炎以黄芩苷(Baicalin)为主,其含量一般在 4~5%。 黄芩苷类可溶于水,黄芩苷接有葡萄糖醛酸,显弱酸性,溶于碱,遇较强的无机酸易析出。 因此,黄芩苷的提取可采用水煎煮提取 3 次,提取转移率可达 90%以上,然后采用酸碱处 理,乙醇洗涤,得到的黄芩苷类提取物(中间体) ,以黄芩苷计,其纯度可达 80%以上。 1.1.3 含生物碱药材提取、分离纯化辅料的选用 生物碱(alkaloids)是一类含氮的天然有机化合的,具广泛的生理活性。大多数生物碱呈碱 性反应,分子中的氮原子与氨分子中的氮原子一样,有一对孤电子,对质子有一定程度的亲 和力, 当与酸反应中和后, 氮原子可由三价转为五价而成盐; 大多数生物碱不溶或难溶于水, 但可溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂,而生物碱盐类则相反;在药材中,大多数生物碱与 有机酸结合成盐的形式存在, 少数与无机酸结合成盐, 有些生物碱碱性弱, 以游离状态存在, 还有部分与糖结合成苷类的形式存在。因此,药材中生物碱的提取,涉及到溶剂、浸出辅助 剂等药剂辅料。应根据药材药用部位、所含生物存在的形式以及生物碱的溶解性,选择适宜 溶剂或同时使用浸出辅剂进行提取。 一般讲, 游离存在的生物常用乙醇等有机溶剂回流提取; 必要时加入一定的有机酸或无机酸作浸出辅助剂,使生物碱转成盐,用水作溶剂提取;以盐 的形式存在或以苷的形式存在的生物既可用水提取亦可用稀醇提取, 应根据提取转移率、 与 随之提出杂质的多少以及后续分离纯化的难易选择适宜的溶剂和工艺进行提取。 我公司在研制人参四逆注射剂时,其中四逆汤中含有附片、甘草、干姜三位药材,其中附片 是君药, 主要有效成分为附子总生物碱, 包括乌头碱 (Aconitine) 次乌头碱 、 (Hypaconitine) 、 塔拉乌头胺(Talalisamine) 、新乌头碱(Mesaconitine)等多种生物碱,是强心、升压、抗心 律失常、抗休克、抗心肌缺血、扩张外周血管的主要有效成分。传统的四逆汤,是将附子、 甘草水煎煮提取,干姜采用水蒸气蒸馏芳香油,姜渣用水煎煮提取后与芳香油合并,再与附 甘提取液合并。 参照传统的四逆汤提取方法,设计四逆提取液(中间体)如下: a.首先将干姜进行水蒸气蒸馏,制备芳香水,再重蒸馏,收取重蒸馏的芳香水备用; b.取附片、甘草、姜渣和重蒸馏后的芳香水残液,用水煎煮提取 3 次,以附片总生物碱为衡 量指标,结果附子总生物碱提取转移率可达 85%左右。附子和甘草合煎可达到减毒增效作 用,乌头碱转为次乌头碱,毒性大大降低,而药效增强;与甘草合并煎煮,甘草酸类有利于 与附子生物碱成盐,增加水中溶解度,有利于附子生物碱的提出。 c.粗提物经醇沉纯化,所得提取物(中间体)与红参提取物(中间体)制得的人参四类注射 剂不仅透明度佳,久置不沉淀,而药理试验效果满意,毒性很低。 又如从千金藤(Slophania sinica Diels)根提取生物碱 1-四氢巴马丁(Telrahyro palamatine) , 使用 2%硫酸作浸出辅助剂,经渗漉工艺制得含生物碱硫酸盐的水溶液,经浓氨水调节 pH 值至 10 左右,让生物碱沉淀,收集沉淀干燥后得粗生物碱,粗生物用乙醇回流,浓缩,冷

藏即可得到较纯的四氢巴马丁。 再如从延胡素中提取延胡素总生物碱,是用 14%氨水浸润延胡素粉末,使生物碱盐全部转 成碱基,然后用乙醚-乙醇(80:20)复合溶剂渗漉,回收溶剂后,干燥,所得粗生物再用乙 醚回流,回收乙醚,干燥即得较纯的总生物碱。 1.1.4 含多糖类中药材提取、分离纯化辅料的选择 一般来说,含多糖(Polysaccharides)中药材的提取溶剂只能用水或 30%以下浓度的稀醇提 取。含多糖中药材的提取,一般情况是用水作溶剂煎煮提取 2~3 次,但有时亦不尽然,当 含多糖的中药还含有其他难以用水提出的有效成分或用较高浓度乙醇才能提出的有效成分 或有效部位, 则首先用适宜浓度的乙醇将醇溶性有效成分或有效部位提出后, 再用水煎煮提 取多糖。例如人参含有人参皂苷,也含有多糖,但人参总皂苷更易溶于乙醇,故首先用 75% 乙醇回流提取人参总皂苷,药渣再用水煎煮提取人参多糖。两种溶剂分别提取,有利于人参 总皂苷和人参多糖的进一步分离纯化,人参总皂苷和人参多糖的提取转移率均可达 90%以 上。黄芪、淫羊霍除含多糖外,还含苷类和黄酮,但黄芪苷类和黄酮以及淫羊霍苷类和黄酮 均可溶于热水,因此,这两种药材可用水作溶剂煎煮提取,提取液浓缩后采用醇沉法即可将 多糖沉淀分离。醇沉溶液含苷类和黄酮,可采用进一步醇沉、丁醇萃取、聚酰胺柱层析等工 艺进一步分离纯化。 多糖的纯化,一般采用多次醇沉法,常采用 3 次醇沉法即可达到纯化目的,第一次醇沉后一 定要干燥,使同时被沉淀的蛋白质、胶质等杂质变性固化,再用水溶解后冷藏或离心,除去 水不溶性杂质,浓缩后再用乙醇反复沉淀。使用的乙醇浓度,随多糖的分子量而定,如黄芪 多糖的分子量高,可使用 75~80%乙醇沉淀,最后一次沉淀用无水乙醇浸洗 1~2 次即得。 人参多糖、麦冬多糖、淫羊藿多糖的分子量相对较低,醇沉时的乙醇浓度应高到 85~90%。 第一次醇沉得到的粗多糖,干燥,溶解、冷藏、澄清或离心除去沉淀后,澄清浓缩后用葡聚 糖凝胶柱层析或聚酰胺吸附、干燥,上柱,用水洗脱,洗脱液浓缩,再用乙醇沉淀,沉淀用 无水乙醇浸洗 1~2 次,即得。这种葡聚糖凝胶或聚酰胺吸附除杂质的工艺,所得多糖中间 体纯度比多次醇沉法高,可将蛋白质、脂类等杂质除尽,含量高 5~8 个百分点,颜色浅, 为白色或类白色,易于过滤澄明。 1.2 浸出辅助剂类辅料的选用 有利于溶剂(主要是水或乙醇)将药材中有效成分或有效部位提出,增加其提取转移率的辅 料称为浸出辅助剂, 是研制某些中药注射剂必不可少的一类辅料, 包括酸类, 如盐酸、 硫酸、 硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等;碱类,如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、 氢氧化钙等;脱脂类,如石蜡、石油醚、乙醚、丙酮等。 在中药有效成分或有效部位的提取中, 当使用水或乙醇作溶剂均难以将其提出时, 应分析原 因,如果是由于药材富含蜡质、脂肪、树脂,影响水或乙醇的浸润渗透,可采用石蜡、石油 醚、乙醚脱脂后再用水或乙醇提取,或直接用乙酸乙酯或丙酮提取;如果某些有效成分或有 效部位成盐后可增加溶解性,可加入适宜适量的酸或碱,使其成盐,增加其提取转移率。如 乌头总生物碱的提取,加入适量的盐酸成盐,可大大提高总生物碱的提取转移率,又如用甘 草提取甘草酸类, 加入适量的氨水亦可大大提高甘草酸类的提取转移率, 再如由黄连药材提 取小檗碱,用 0.5%硫酸水溶液提取使提取转移率高达 95%。如果是由于在提取过程中,有 效成分或有效部位不稳定, 可根据情况使用稳定剂, 如使用适宜适量的抗氧剂和抗氧增效剂 或水解阻止剂。如人参、远志药材提取其皂苷时,加入稍过量的氨溶液,使 pH 在弱碱性可 防止酸性皂苷的水解, 又如在提取银杏叶中的黄酮和内酯时, 加入适量的蛋氨酸并同时加入 适量的枸橼酸可阻止其白果内酯的水解,使内酯峰的比例与叶中天然比例基本一致。 1.3 絮凝澄清剂类辅料的选用 絮凝澄清剂在中药提取液的分离纯化工艺中得到广泛的应用, 当中药提取液十分混浊, 难用

醇沉工艺、离心工艺或冷藏工艺澄清时,或者为了节省资源,可选用 ZTC1+1、科阳 1+1、 101 果汁澄清剂,甲壳糖等天然澄清剂,这类澄清剂属于天然多糖类,无毒安全,在中药注 射剂研制中,用于澄清药液,除去淀粉、蛋白质、树脂、鞣质等杂质非常有效,对有效成分 或有效部位几乎无影响,节省醇沉或减少醇沉次数。例如,在丹参注射液或丹红注射液的制 备工艺中,醇提后水沉时比较困难,用 ZTC1+1 天然澄清剂效果十分理想,在 4~6 小时内 即可澄清,对丹参酮、丹参酚类等有效成分几乎无影响,而且可除去大部分鞣质、蛋白质等 杂质, 药液浓缩后再经碱性醇沉淀处理则可完全除去鞣质等杂质, 所得丹参或丹红提取物 (中 间体)制备的注射液久置不会变色,也不会产生沉淀。 1.4 吸附剂类辅料的选用 欲研制成功一种中药注射剂,需要最大限度地保留有效成分,尽可能除去蛋白质、鞣质、树 脂等无效成分,即达到良好的分离纯化,提高提取物(中间体)的纯度,在中药粗提物的分 离纯化工艺中, 选用适宜适量的吸附剂进行分离纯化往往可达到预想的效果。 在中药粗提物 的分离纯化工艺中使用的吸附剂有活性炭、硅胶、氧化铝、分子筛、凝胶聚酰胺、交联聚维 酮、大孔树脂等。我公司在研制银杏内酯注射剂中,采用活性炭、硅胶柱层析工艺,可将内 酯进一步纯化,纯化后的萜类内酯纯度可达 85%以上,符合 FSDA 有效部位投料其纯度必 须达到 80%以上的要求。 聚酰胺(尼龙-6)也是经常使用的优良吸附剂,优点是性质稳定,无有害残留物,可重复使 用多次。聚酰胺分子中存在众多酰胺键,可与酚类、酸类、醌类、黄酮类等多种化合物形成 氢键而吸附,在水中形成氢键的能力强,吸附强,在有机溶剂中则较弱,在酸性溶剂中强, 碱性溶剂中最弱。利用上述性质可采用不同溶剂吸附,不同溶剂或不同 pH 值溶剂洗脱,即 可达到分离纯化目的。我公司在研制银杏叶注射剂中,银杏叶粗提物采用聚酰胺吸附,分别 用 35%和 65%乙醇洗脱,不但可除去银杏叶粗提物中的烷基酚酸类等多种有害杂质,而且 可将银杏黄酮和内酯洗下来, 从而达到十分理想的分离纯化目的。 在研制含有多糖中药的注 射剂时, 如含黄芪的注射剂、 含人参的注射剂, 其中多糖采用聚酰胺柱层析, 用水作洗脱剂, 可将多糖中的蛋白质、鞣质等杂质除去,大大提高了多糖的纯度,人参多糖含量可达 75%, 黄芪多糖含量可达 65%。大孔树脂的优点是品种多,比表面积大,吸附力强,选择性高,可 用于多种有效成分或有效部位的分离纯化, 其缺点是可带进毒性大的甲苯、 二甲苯等残留物。 因此,大孔树脂应进行预处理,洗去残留物检查合格后方可使用。大孔树脂型号不同,其极 性不同, 不同型号适用于不同有效成分或有效部位的分离纯化。 几种常用的大孔树脂型号及 其主要用途见下表。 如用 D101 树脂柱层析纯化黄芪甲苷, 用乙醇洗脱, 其纯度可达 80%以上; D101 或 LD601 用 树脂柱层析纯化人参皂苷,所得人参总皂苷纯度可达 80%以上。 型 号 类 别 主 要 用 途 国内外对应牌号 LSA-20,(HPD-100), D101,XDA-5, HPD-300 非极性 银杏黄酮、辅酶 A、抗生素、色素、人 参皂苷、绞股蓝皂苷等 XAD-2,(HP-20), Da-201,XAD-16,

XAD-4 LSA-10,(HPD-400, YWD-03) 中极性 甜菊糖苷、人参皂苷、三七皂苷、银杏 黄酮等 AB-8 XDA-1,LSA-7 极 性 甜叶菊、茶多酚、银杏黄酮、蒽醌类、 酚类 XAD-6 LSA-5B 活性高比表面 淫羊霍苷等苷类、黄酮类、蒽醌类 LSI-004 极 性 生物碱、氨基酸、枳实

凝胶柱层析分离是被分离物质的溶液流经凝胶柱时, 因分子量的大小不同而被分离的一种纯 化技术,其原理是可逆的分子筛作用,大分子物质由于直径较大,不易进入凝胶颗粒的微孔 中, 只能分布于凝胶颗粒间隙中, 向下移动的速度快, 小分子则相反, 在向下移动的过程中, 要等待它们从凝胶内扩散至颗粒间隙后才能进入另一凝胶颗粒内, 如此不断地进入和扩散的 结果,使小分子物质下移速度落后于大分子物质,从而达到分离目的,在中药分离纯化中最 常用的是葡聚糖凝胶,其次为聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶。主要用于大分子有效成分和有 效部位的分离纯化。 我公司在制备含有天然多糖的中药注射剂, 其多糖的纯化除选用聚酰胺 树脂外,也选用葡萄糖凝胶,如牛膝多糖、当归多糖、淫羊霍多糖、天花粉多糖等选用葡聚 糖凝胶 SephadexG-150,SephadexG-75 柱层析,水洗脱,乙醇沉淀分离纯化,多糖纯度大大 提高。某些苷类化合物,如甘草苷类也可用葡聚糖凝柱层析纯化,提高总甘草苷类纯度。 2 中药注射剂成型工艺中辅料的选用 中药经提取、分离纯化,制得合格的提取物(中间体) ,方可进行成型工艺研究。所谓合格 提取物(或称半成品或称中间体) ,是指符合规定的内控质量标准,一是指杂质检查(蛋白 质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子)符合注射用标准;二是检查指标成分总量占总固体的百 分率应符合注射用标准,如为药材投料,应不得低于 25%,越大表明纯度赵高,如为有效 部位投料,当为非静脉给药注射剂应不得低于 70%,当为静脉给药注射剂应不得低于 80%, 越高表明中间体纯度越高。 中药注射剂成型工艺所用辅料与化学药品注射剂成型工艺所用辅 料基本相同,化学药品注射剂使用的溶剂、助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、pH 值 调节剂、渗透调节、膨松剂、局部疼痛减轻剂等。 在中药注射剂成型工艺中均可能使用或必须使用,需要进行筛选试验。上述几类辅料中,助 溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、局部疼痛减轻剂等几大类,如经试验,不存在难溶或 不溶,不存在被氧化,不存在局部刺激时,就没有必要使用,而溶剂、pH 值调节剂、渗透 压调节剂、 膨松剂等几类辅料必须使用, 但要根据具体中药注射剂品种进行品种和使用量的

筛选试验。 2.1 溶剂、助溶剂和增溶剂的选用 中药注射剂溶剂、助溶剂和增溶剂的选用,一般有以下几种情况,以原生药材投料的中药单 方和复方注射液,在一般情况下,均用注射用水作为溶剂,当提取物(中)含有较难溶于水 的有效成分时,常采用复合溶剂,如银杏叶提取物中,内酯难溶于水,含银杏叶提取物的银 杏叶注射液、银杏达莫注射液均用水-乙醇-甘油(80:8:12)复合溶剂。以有效部位投料的中 药注射剂,当有效部位易溶于水,如人参多糖注射液选用注射用水作为溶剂,当有效部位难 溶或不溶于水,如银杏内酯注射液,一是选用复合溶剂(潜溶剂)乙醇-甘油(4:6)或乙 醇-丙二醇(4:6)直接制成注射液;二是可以选用尿素、PVP、聚乙二醇-6000、卡波姆等 制成固体分散体后再用注射用水作溶剂制成注射液。 当须制成冻干粉针剂时, 则不能选用复 合溶剂,而应首先制成固体分散体,再用水作溶剂才能制成冻干粉针剂。 某些中药注射剂有含挥发油的中药,如五味子、金银花、柴胡、当归、干姜、冰片、麝香、 细辛等, 一般采用水蒸气蒸馏提取芳香油或制备芳香水, 然后将药渣用水提醇沉等工艺进行 分离纯化。在成型工艺中一般多采用适量吐温-80 作增溶剂,如生脉注射液、金银花注射液、 复方柴胡注射液、复方当归注射液、醒脑静注射液、细辛注射液等均采用吐温-80 增溶,可 有效消除注射液药液的混蚀或乳光,使药液澄明。 2.2 抗氧剂和抗氧增效剂的选用 中药注射剂中稳定剂的选用, 应根据具体品种筛选使用, 某些中药注射液中含有可能被水解、 氧化成分时,在制剂成型的处方筛选中,应加入稳定剂(包括水解阻止剂、抗氧剂)进行试 验,筛选出适宜适量的稳定剂。例如青风藤内含青藤碱,易破氧化,经筛选用 0.2%的硫代 硫酸钠作抗氧剂即可使青风藤注射液稳定。 又如黄芩中含有易被氧化的黄芩素等黄酮类化合 物,黄芩注射液处方筛选中加入 0.1%无水亚硫酸钠作抗氧剂即可使黄芩素等成分不被氧化 而含量下降。再如含有银杏叶提取物的注射液,其有效成分黄酮和内酯均易水解和氧化,在 处方筛选中,使用多元羟基化合物(枸橼酸、甘露醇、山梨醇等)和蛋氨酸,并将 pH 调节 至 4.5 左右,即可阻止水解和氧化,效果十分理想。 2.3 pH 值调节剂的选用 鉴于中药注射剂中的成分复杂,有的成分在弱酸环境下稳定,有的在弱碱环境下稳定,有的 在中性环境下稳定,因此,研制中药注射剂 pH 值调节剂十分重要。血液的正常 pH 值一般 在 7.3~7.4 之间,但具有缓冲作用,可耐受 pH 值 3~10 的注射剂。对于规格为 50~100ml 的中药静脉滴注输液制剂,pH 可在 3.5~9.0,对于小针剂可在 3~10 的范围内,对冻干粉 针剂,由于注射前还需用注射用水或 5%葡萄糖或 0.9%氯化钠注射液稀释,一般也可在 pH 值 3~10 范围。使用何种 pH 值调节剂以及最适宜的范围,应根据具体中药注射剂进行 pH 值调节剂及其范围的筛选试验。中药注射剂使用的 pH 调节剂与化学药品注射剂相同。①无 机酸类:如盐酸、硫酸、磷酸等;②有机酸类:如醋酸、枸橼酸、马来酸、乳酸、酒石酸、 酸性氨基酸等;③碱类:如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、 磷酸氢二钠、二羟甲基氨基甲烷、乙醇胺、乙二胺、碱性氨基酸等。中药注射剂最常用的 pH 调节剂有 10%盐酸、10%枸橼酸、10%氨溶液、10%氢氧化钠溶液、10%枸橼酸钠、10% 氨溶液。 以上品种应根据不同的中药注射剂筛选使用, 如含有灯盏细辛药材提取物的注射剂, 如灯盏花素注射剂、灯盏细辛注射剂、红景天灯盏花素注射剂等,不能用盐酸和氢氧化钠调 节 pH 值,否则影响灯盏花乙素的含量测定,而应选用枸橼酸和氢氧化钠作 pH 调节剂,pH 值较适宜的范围应为 6.0~7.5。 又如含有人参药材制成的注射液, 最适宜的 pH 值应为 5.0~ 7.0,如 pH 值低于 5.0 酸性皂苷易破坏而损失。再如含有银杏叶提取物的注射剂,最适宜的 pH 值应为 3.5~5.0,如果 pH 值高于 5.0,则白果内酯几乎全部水解而损失。人参四逆注射 剂,其最适宜的 pH 值应为 5.0~7.0,如 pH 值低于 5.0,人参酸性皂苷易破坏而损失,如果

pH 高于 7.0,则附子生物碱类溶解度降低,易于产生沉淀而使含量降低。 2.4 渗透压调节剂的选用 在制备装量 50ml 以上的中药输液制剂时,与制备化学药品输液制剂一样,需要使用渗透压 调节剂以调节药液的渗透压与血浆等渗。常用的渗透压调节有氯化钠、葡萄糖、甘油等。中 药输液制剂的渗透压调节剂同样要进行筛选使用。 如含有灯盏细辛药材的中药输液制剂, 如 灯盏细辛输液剂、 灯盏花素输液剂、 红景天灯盏花素输液剂不能使用氯化钠作渗透压调节剂, 否则影响灯盏花乙素的含量测定,使含量下降 90%左右,鉴于灯盏花输液制剂的 pH 范围较 高,宜选用 2.6%甘油作渗透压调节剂。又如当中药输液制剂的 pH 值在 6.0 以上时,不宜用 葡萄糖作渗透压调节剂,否则葡萄糖分解生成 5-羟甲基糠醛,使药液颜色加深,应考虑使 用 0.9%氯化钠或 2.6%甘油作渗透压调节剂。总之,中药输液剂渗透压调节的选用,一是不 应影响鉴别、检查和含量测定;二是应适应中药输液制剂的 pH 值范围,渗透压调节剂在此 pH 值范围内应稳定,三是渗透压调节不应与中药输液制剂发生反应而引起沉淀。 2.5 膨松剂的选用 中药注射剂的研发,其中包括冻干粉针,因此,必须使用膨松剂,使冻干后形成饱满而膨松 的骨架, 中药冻干粉针剂使用的膨松剂与化学药品冻干粉针剂使用的膨松剂是相同的, 膨松 剂起两种作用,一种起膨松骨架作用,一种是起助溶作用,使冻干后易于溶解形成澄明的溶 液。膨松剂分为两大类,氨基酸类,如甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬 酰胺等主要起膨松骨架作用,甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌 醇、白蛋白、明胶等主要起助溶作用,但也起膨松骨架作用,尤其是葡聚糖、甘露醇、聚乙 二醇既有良好的助溶作用也有很好的膨松骨架作用,在中药冻干成型工艺中最常用。 口服固体制剂药用辅料的应用技术 Application of Pharmaceutical Excipient In Oral Solid Preparations 沈慧凤研究员 上海医药工业研究院 前言:药用辅料包括各种赋形剂与附加剂,是药物制剂的重要组成成分。药物制剂为医疗给 药时药物存在的“状态”即“剂型”的总称。它已将原料药与辅料配伍,经过制剂技术处理 是可以直接施用于病人的一类医药产品。 向机体施用药物, 无论哪种途径和方法都需采用与之相适应的药物剂型, 辅料可以赋予药物 剂型必要的物理或物理化学、生物学性质以适应医疗应用和确保治疗效果。 剂型即药物与辅料组成的复杂的物理化学系统。 给药部位和方法以及产品质量的优劣, 对药 物作用的出现、强度、速度和持续时间有很大影响。剂型中活性药物是实质性主体部分,决 定着作用的整个方向。 辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位, 防止药物从 主体释出前失活, 并使药物在体内按一定的速度和时间、 在一定的部位释放。 所有这些因素, 与适当的给药方案相结合, 能确保在相应的组织和体液中有一定的药物浓度并得到预期的疗 效。 因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥, 有着积极的关键性的作 用。 为适应医疗事业不断发展的需要,制剂生产一直随着剂型、辅料与工艺的发展而发展。特别 是近年来新型辅料的开发及大量应用, 大大推动了剂型改进与新剂型新品种的创新工作。 据 不完全统计, 国内外制剂研究和生产中实际使用的辅料近一千种, 说明辅料的研发与应用已 成为现代制剂生产中重要的一环。 要使药物具有生物有效性、稳定性、安全性和多种人群使用的顺应性,适合医疗要求等均离 不开辅料、生产工艺和先进设备。而药用辅料是药剂发展的必要基础。国外药物制剂的迅猛 发展离不开辅料的开发及合理应用。 因此, 一个优良辅料的开发及应用其意义超过一种新药

品种的开发。因为一种新辅料的合理应用可相应一大类剂型、一大批制剂新产品,并可使一 批产品质量达到与国际产品接轨, 其带来的经济及社会效益无法估计。 在当今新药的开发相 对放缓,人们不断开发老药新用途的前提下,药物研发已进入制剂时代,而药物释放技术 (Drug Delivery System, DDS)正是这一时代的主旋律。 国内外口服药用辅料开发及应用现状 世界药用辅料随着高分子材料的发展,制剂剂型层出不穷,制剂工艺、设备不断改进,药用 辅料也随之迅速发展。 目前应用于各种剂型包括缓控释制剂、 微囊、 微球、 包含物等的材料, 薄膜包衣材料, 药物载体材料, 固体分散载体材料, 表面活性剂,速释制剂材料,凝胶材料, 增型剂,透皮吸收材料,粘膜制剂材料等辅料几十类型上千品种。特别是发达国家研究和开 发新辅料的专门机构应运而生,开发出具有各种不同性能的新型材料。 国外药用辅料有聚乙二醇系列、 聚羧乙烯系列、 聚乙烯吡啶烷酮系列、 聚氧乙烯烷基醚系列, 聚丙烯酸树脂系列,聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物辅料;黄原胶,环 糊精,普鲁蓝等生物合成多糖类辅料;预胶化淀粉,羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉钠,纤维 素系列等半合成辅料;海藻酸、红藻酸、卡拉胶等植物提取辅料;以及甲壳素,甲壳糖等动 物提取辅料等。 辅料品种急剧增加, 例如口服药剂辅料已达 1000 种以上 (不含规格与型号) 。 据不完全统计近 10 余年来开发的新辅料已达 300 多种,而且品种多,型号多,规格全。如 丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品,聚乙二醇有 33 个不同规格的产品,可完全适应 开发新剂型新制剂的需要,有力地推动了制药工业的发展。 制药工业先进的国家特别注重新辅料的应用研究,紧密结合生产实际,为研制制剂新剂型、 新品种服务,为提高产品质量服务。主要内容包括: (1)研究新辅料的理化性质及其如何 适用于制剂的开发和生产。 (2) 结合口服生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性, 得到最佳辅料配方。 (3)进行辅料间的配伍研究,结合各国生产实际,设计最佳复合辅料, 如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等。 发达国家药用辅料发展趋势是生产专业化,品种系列化,应用科学化,并由跨国公司全方位 地进行推广。目前国内已有几十家国外公司驻有办事机构,对国内制剂厂进行推广与交流, 这为国内制剂提供了新型辅料, 使国外已注册上市而国内尚未生产的药用材料逐步应用于中 国医药企业的制剂, 改善了目前国内辅料品种大量缺乏的局面, 推动了国内制药工业的进一 步发展。 我国药剂辅料的应用具有悠久历史,早在公元前 1766 年就以水为溶剂创造了世界最早的药 物制剂-汤剂,开始了用动物胶,蜂蜜,淀粉,醋,植物油,动物油为药剂辅料。1980 年 口服固体辅料开始应用,包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。由于辅料品种较少, 使制剂存在以下问题: 1.质量差 (外观,硬度,崩解度,溶出度, 生物利用度以及疗效欠佳) 。 2.限制了固体制剂的新剂型新品种的开发。3.传统辅料本身规格不全,质量不稳定(如细度, 纯度,重金属等指标) 。因此,80 年代后在国家医药管理局领导和支持下由全国科研单位, 大专院校,生产企业合力试制药用辅料,应用及推广新辅料。上海医药工业研究院首先研制 了大量口服固体药用辅料, 微晶纤维素、 硫酸钙、 苯二甲酸醋酸纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 直接压片混合材料、丙烯酸树脂系列五个产品、聚醚 F68 等;上海葡萄糖厂生产了玉米盶, 羧甲基淀粉钠;又有沈阳药学院开发了预胶化淀粉,泊洛沙姆系列产品;金华制药厂开发生 产了蔗糖脂肪酸酯,还有低取代纤维素,乙基纤维素,卡伯波,海藻酸钠,β -环糊精,十 六烷醇,十八烷醇,食用铝色淀,二氧化钛,甜菊甙等,共有数十种新型辅料上市。特别是 薄膜包衣材料的预混剂(上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司,爱力易公司等)的 出现促使薄膜包衣技术运用, 各种口服固体制剂产品改善了因糖衣质量问题产生的粘连、 发 霉、片重大、大量应用滑石粉,质量下降等造成比例很大的退货现象。由于薄膜包衣技术大 量推广对新品种、新工艺、新剂型产生较大促进作用,产生了巨大经济及社会效益。

但是,如何将新辅料的应用研究紧密结合实际生产,为研制制剂新剂型新品种服务,为提高 产品质量服务,已成为药用辅料发展的重要方向。药用辅料发展趋势是“生产专业化”“品 , 种系列化”“应用科学化” , 。这是研究开发新辅料的重要意义所在。 口服固体制剂中药用辅料的选择 根据固体制剂中应用辅料的不同功能大致可分为填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 增压剂、泡腾剂、表活剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、防腐剂、分散剂、芳香剂等。 要制成所需的固体制剂,须合理的选择药用辅料,这就需要从以下几个方面综合考虑: 2.1 必须要了解药用辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等及其具有的应用 内容。如辅料的吸湿性,对药物的相容性,流动性,溶解性,粘度等。 2.2 必须要了解药物的本身性质(物理化学、生物学等性质) 。如药物的多晶型,对热、湿、 光、pH 的敏感性,溶解性,体内外稳定性的等。 2.3 根据制剂研发的工艺来选择药用辅料 这些制剂工艺主要有直接压片,湿法制粒,干 压工艺,流化床制粒、包衣,喷雾制粒等。不同的生产工艺就需要选择合适的辅料。 2.4 药物的剂量 一般分为高剂量和低剂量。对于高剂量来说,如一些中药片,通常存在 的问题是药物的高剂量和必需的辅料所引起的制成的片子太大, 不符合要求, 这就要选择优 越的辅料来减少辅料的用量。 而对于低剂量来说, 微量药物在制剂中的均匀性是最大的问题。 据报道,德国 JRS 的新产品 PROSOLV 能较好的解决此问题。PROSOLV 是将微晶纤维素和 胶体二氧化硅相结合生成的一种新型的高功能性辅料的专利技术, 可提供良好的流动性、 可 压性及药物分散性,可生产具有良好的含量均一性的小片剂。此产品已获得了 FDA、欧盟 及日本药审部门的批准。 2.5 给药的剂型 如片剂,胶囊,颗粒剂,散剂,微丸,滴丸等。 2.6 药物的释药特征性 如速释、缓释、控释(定时、定位)等。 根据以上的要求,然后综合考虑选择合理的辅料、处方工艺等方案。但对辅料性能的了解及 应用开发的思考是首要条件。 如乳糖(lactose) ,一般作为片剂和胶囊的填充剂,其实还有很多别的用途。乳糖有三种形 式:α -无水化物,α -单水化物(也称α 乳糖) ,β -无水化物(也称β 乳糖) 。BP 乳糖为α 单水化物,NF 指无水化物两种形式。商品乳糖主要是α -单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分 非晶体物质。β 乳糖较α 式稍甜和易溶,且只有无水型。 吸湿性:室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度 70%时可变为单 水乳糖。无水乳糖含水约 1%,0.1%-0.2%的吸附水,而单水乳糖约含 5%结晶水,0.1%的吸 附水,在 80℃下干燥只能除去吸附水。 其应用有: 2.6.1 固体制剂:作为填充剂和赋型剂,可压性良好,可应用较细颗粒进行湿法制粒。 2.6.2 用作吸附剂,使难溶性药物吸附于乳糖,使其溶于溶剂,增加药物的溶出度和生物利 用度。 2.6.3 可将乳糖着色成着色细粉,然后压片,能使片剂色泽稳定。 2.6.4 应用无水乳糖采取干压工艺。 2.6.5 薄膜包衣。 2.6.6 冻干产品。 HPMC 也有多种规格及粘度,其应用功能截然不同。 低粘度(5cps,15cps,50cps)HPMC 可作为薄膜包衣的成膜剂和片剂的粘合剂,用量分别 为 2-10%和 2-5%。 高粘度(4000cps、15000cps 等)HPMC 可作为缓释材料,用于阻滞水溶性药物的释放;用 作滴眼剂和人工泪液的增稠剂,用量为 0.45-1.0%;胶体保护剂,防止聚结粒子和胶凝物的

产生;用作凝胶和软膏的乳化剂;悬浮剂和稳定剂;塑料绷带中胶粘剂。 由于不同药物品种,制备各种剂型,可选择各种型号,及不同溶剂配成不同浓度,可将辅料 的用途不断创新,充分利用其性能,以提高制剂的质量。 3 药剂新辅料在新药制剂上的应用 开发新材料的目的是应用, 应用是辅料发展的核心, 开发一个新辅料之后更多的是要进 行应用技术方面的研究,促进辅料与工艺及设备发展的相互推动。因此,在应用具体品种时 还需进行材料的性能与多种药物的配伍, 辅料配方与工艺及设备的研究等应用研究。 对工艺 的应用研究可促进多种新剂型开发,特别是 DDS 类制剂的开发。 药用辅料与缓控释制剂 近年来高分子材料的发展, 促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发。 口服缓控释制剂 有十几种不同类型的缓释剂型,如骨架型、包衣型、缓释小丸、胶囊、多层缓释片及药树脂 缓释等。 3.1.1 骨架型缓释制剂(特别是片剂) 多数可用常规的生产设备和工艺制备,机械化程度高,成本低,质量稳定。 3.1.1.1 不溶性骨架缓释片 制备水不溶性骨架缓释片工艺方法极多。常用材料有乙基纤 维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出 的速率太慢, 因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。 如低粘度级别的乙基纤维素与吲哚美 辛、茶碱,在与少量润滑剂干混后可直接压片。 3.1.1.2 溶蚀性骨架缓释片 此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片 剂,药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀,pH 值,消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定 影响。常用材料有:蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、 丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、PVP、PEG1500、PEG4000、 PEG6000 和水溶性表面活性剂等。制备工艺方法应用凝结法和水分散法。 3.1.1.3 亲水凝胶骨架缓释片 此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料, 其制备方法 较为简单。将药物,骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒,压制成片剂即可。所制成的缓释 片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶, 使释药时间延长, 此种类型药物释放受胃肠道的 生理因素,pH 值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可分为四类:纤维素衍生物、非 纤维素多糖类、天然胶类和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。 3.1.1.4 胃内滞留片 该技术使片剂滞留于胃中延长药物释放时间,改善药物吸收,利于 提高生物利用度剂。其具有骨架释药特性,可视为特殊的骨架片。其片剂系由药物及亲水性 胶体及其它辅助材料所制得的口服片剂,属于流体动力学平衡的一种制剂,又称胃漂浮片。 胃内滞留片具有以下特点: 3.1.1.4.1 片剂接触胃液后于体温下在表面水化形成凝胶屏障膜并膨胀保持原有片剂形状; 3.1.1.4.2 片剂的组成利于在胃内滞留; 3.1.1.4.3 主药的性质、用量、赋形剂的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性, 能缓慢溶解扩散,在胃内维持较长时间,一般能达 5-6 小时; 3.1.1.4.4 药物活性强,剂量范围小; 3.1.1.4.5 药物在酸性条件下稳定且易于在酸性条件下溶解吸收的药物,如诺氟沙星,地尔 硫卓等; 3.1.1.4.6 胃酸分泌抑制剂,如雷尼替丁等; 3.1.1.4.7 胃部治疗药物,如某些药物通过抑制胃粘膜的幽门螺杆菌而发挥治疗胃肠炎的作 用,如呋喃唑酮; 3.1.1.4.8 在胃肠道持续吸收,如在小肠上部吸收最佳的 B2 等; 3.1.1.4.9 半衰期短,其他缓释方法还不能满足该要求的药物。

可应用的材料有羟丙基甲基纤维素,羟丙基纤维素,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠等,也有 用 PVP 与 PVA 联合,或 HPMC、PVP 与 PVA 联用,还可加蜡类溶蚀型轻质材料。例如地 西泮胃内漂浮控释片, 处方为: 原料 15 克, 乳糖 65 克, 甘露醇 24 克, CMC105 克, HPMC55 克,PVP15 克,MC76.6 克,单硬脂酸甘油酯 29.4 克,滑石粉 8 克,硬脂酸镁 5 克,粉末直 接压片。 3.1.1.5 生物粘附片,粘膜粘附给药的几个特点:A 定位给药(可以局部给药,也可有全身作 用) 避免肝脏首过效应;C 增加药物吸收;D 提高药物在胃肠道中的滞留时间;E 保护 ;B 活性药物不受消化液影响。 3.1.2 包衣缓释制剂 包衣缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等包衣,控制药物扩散和溶 出以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质可以采用不同的处方和工艺。 3.1.2.1 微孔膜包衣缓释制剂 3.1.2.2 肠溶包衣缓释制剂 3.1.2.3 缓释胶囊 小丸脉冲释药系统 时辰药理学研究表明,心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头痛等疾病都有昼夜节律 性,如高血压、哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作。传统的普通制剂控释制剂都不能在最危险 的时候有效防治这类疾病。为提高药物疗效、降低毒副作用和减少药源性性疾病,药学工作 者开发出一种口服择时给药系统, 根据时辰药理学和时辰药物动力学原理, 定时释放有效剂 量药物。其表现为服用后一段时间内不释药,之后迅速或缓慢释药。 该系统采用包衣、 溶出和突发释放机理相结合的口服定时释放包衣药物。 小丸包衣提供了两 种调节释药时间的方法。A 将水溶性聚合物与不溶性、水可渗透的包衣材料混合作用。如纤 维素衍生物,丙烯酸树脂,Eudraget RL 或 Eudraget RS 型。渗透阻滞材料如脂肪酸蜡和硬脂 酸镁的脂肪酸盐。B 调节释药的方法是在包衣材料中掺入降低包衣膜渗透性的材料,含有溶 胀剂的小丸通过降低水内流的速率,从而降低溶胀速率,延长和控制膜破裂时间。 3.2 药用辅料与速释制剂 近年来速释制剂发展较快,不仅服用时不需用水,又有利于儿童及老年用药且具起效快,生 物利用度高等特点, 尤其在美国及日本市场取得迅速发展。 国外应用冷冻干燥法等制备速溶 制剂, 但由于国内可溶性辅料及设备发展不够迅速, 因此选择性地利用现有材料及生产设备, 可考虑以下几种技术。 3.2.1 微粒载体技术 3.2.2 药物预处理技术 3.2.3 分散片技术 3.2.4 冻干法制备口内速溶片 70 年代,英国 Weyth 公司展开了开拓型工作,确定了速溶片的处方组成及基本工艺。 1981 年后,谢勒公司参与开发了其商品名为 Zydis,不需用水送服即可快速溶于舌上的多孔 冻干薄片。目前已有氯雷他定口内速溶片,葛兰素-威康公司的 5HT3 拮抗剂类止吐药昂丹 司琼口内速溶片(Zofran ODT) ,默克公司的法莫替丁速溶片(Pepcidin Rapitab),辉瑞公司的 吡罗昔康速溶片(Feldene Fast),杨森公司的洛哌丁胺速溶片(Imodium Lingual)等。还计划开 发阳痿治疗药西地那非 Zydis 口内速溶片及阿扑吗啡冻干速溶片。 辅料应用: ①??聚合物 ② 多糖③ 防塌陷剂絮凝④ 渗透促进剂⑤pH 调节剂⑥ 芳香剂与甜 味剂 3.3 药用辅料与中药制剂现代化 我国进入 WTO 后中成药及天然药物制剂将再创辉煌。 为使中药及天然药物参与国际医

药发展的竞争, 新的辅料在中药中合理应用, 开发出符合国内外市场要求的中药新制剂新品 种起到一定的推进作用。 中药制剂均存在着一定的传统制剂的缺点,如剂量大、外观差、见效慢、疗效有时不显 著等。近年来经过制药工作者努力,除注射剂外已逐步开发出疗效好、剂量小、口服方便的 新剂型和新品种。如微丸,滴丸,薄膜包衣片,无糖颗粒剂,分散剂,速释剂,凝胶型敷剂 等。 如中药片剂已从糖衣片逐步改成薄膜衣片,为此,对片芯重量的提高,进行了研究,并在开 展中药全浸膏片、中药分散片、冻干速溶片的研究与产业化。目前,薄膜包衣技术的普及与 应用均取得了较大的成绩,并使制剂质量得到了提高。 中药颗粒剂是在汤剂和散剂基础上发展起来的剂型, 由于保持了汤剂作用迅速的特点, 且体 积小,服用、存储及运输较方便,在80年代曾以年递增40.9%的速度发展,可谓近几 年发展最快的中药固体制剂。随着高速搅拌制粒法、喷雾干燥制粒法、滚动凝聚制粒法等工 艺的应用,中药颗粒剂出现了无糖型、泡腾型、包衣型、吞服型等新类型。新辅料在中药颗 粒剂中的应用研究也越来越多。如复方芩柏颗粒的最佳比为浸膏粉:乳糖=8:2;清喉消 炎冲剂的辅料比则以β 环糊精:糊精:乳糖=1:3:5为佳。颗粒中的矫味剂一般有甜菊 糖、蛋白糖、木糖醇、高果糖、甜蜜素等。 中药软胶囊剂的研究也已起步,软胶囊原是适宜灌装油性的液状药物。但在内容物配方中加 硅胶或二氧化硅,可克服高含水量内容物对胶壳的影响,使软胶囊保持稳定。 剂量小的药物适宜将有效部位制备滴丸剂。 其制备工艺简单, 系将固体或液体药物与基质一 起加热熔化混匀后,滴入不相混溶的冷凝液中形成小丸。已有复方丹参滴丸、速效救心丸等 大量生产。剂量小的中药有效部位可制成口腔粘膜用膜剂,具有一定优点。 环糊精包合物已广泛应用与中药挥发油成分, 可减少其副作用和刺激性, 特别适用于有效成 分不稳定的中药有效成分。 固体分散技术已用于制备苏冰滴丸等,其起效时间明显短于原粉填充的胶囊。 3.4 药用辅料在固体分散体与粘膜剂中的应用 固体分散体不是一种药物剂型,而是 60 年代初发展起来的一种新的分散技术,系用一 定方法使药物以分子态、 胶体晶态或无定形态高度分散在一种或二种固体介质中并形成均匀 的固体物。并具能持久地稳定药物的分散状态,它既溶于水又溶于有机溶媒,不与药物发生 理化反应及无毒副作用。常用作固体分散载体的药剂辅料有高分子聚合物类(如 PVP、PEG 等) ,表面活性剂类(如含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂等) ,糖类(如甘露醇,木糖醇 等) ,有机酸类(如枸橡酸等) 。现已开发出的固体分散制剂有布洛芬,甲硝唑、联苯双酯、 速尿、氯霉素、亮甲霉素等多种新制剂。 如以 PVP 和硝苯地平制成固体分散体后再制成速释硝苯地平微丸, 其溶出度可达 75-80%, 接近 USP(22 版)同品种制剂的溶出水平,而原普通片剂在同等条件下溶出度均低于 5%, 体内起效快,生物利用度显著提高,这对其治疗冠心病、心绞痛及重度与顽固性高血压等症 具有重要临床意义。以 PEG 与脑血管扩张药尼莫地平制成的固体分散体,其溶出度大有提 高,且尼莫地平-PEG 的溶出度随 PEG 分子量的增加而增加,可有效提高其生物利用度。固 体分散技术也有利于中药剂型改革与中药新药开发,例如穿心莲内酯,盐酸黄连素,葛根大 豆甙元制成与 PVP 的固体分散体后其生物利用度是胶囊的 5 倍以上。 近年来, 粘膜粘附给药的研究也越来越引起人们的兴趣。 它不但延长了药物在给药部位的滞 留时间,使制剂与粘膜密切接触,并能控制药物的释放;而且给药局部化,通过改变局部粘 膜的性质,促进药物的吸收,提高生物利用度。研究发现鼻腔给药吸收迅速之后,已开发出 安乃近,心得安,吡罗昔康等鼻腔吸收制剂。同时也发现口颊粘膜吸收极为迅速,如以 PVA 制成的甲硝唑多层单向释药口腔粘膜贴膜剂, 可直接给牙周炎患者敷贴。 粘附材料一般分为

聚丙烯酸类(如聚丙烯酸、卡波姆等) ,纤维素类(HPC、HPMC、CMCNa 等) ,胶类(瓜 耳胶、苍耳胶等)和其他类(如 PVP、PVA 等) 。一般认为用于皮肤的促透剂也可用于口腔 粘膜。此外,处方中一般还要加入矫味剂、pH 调节剂、增溶剂等,对于肽类和蛋白质类药 物,可加入酶抑制剂,来增加其稳定性等。 4 发展国内药用辅料的几点建议 近年来国内药用辅料有了很大的发展, 尤其是从观念上改变了只限于使用过去的传统辅料作 为制剂手段。 建议国内药用辅料采取如下措施加速发展: 4.1 加强新辅料的研究开发 对现有药用辅料研究机构和生产厂继续进行扶持, 落实任务及资金, 使原来的品种继续得到 发展。进一步开发特殊的智能化辅料,以适应新的品种及剂型的开发需要。提高原有品种质 量,达到规格多样化,服务优质化。并对原有的品种质量与国外产品的差距,组织科技攻关 并不断开发出新的药用辅料品种建立新的辅料科研和生产基地。 4.2 鼓励整个行业,应用新辅料,提高原有产品质量,实行优质优价政策,积极开展新品 种开发,尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发,使其达到国外的质量水平。 4.3 重视原有药用辅料的质量,要集中管理 目前, 药用辅料生产由于用量少, 要求高, 分散于多行业, 没有像国外那样实行专业化生产。 国内由于管理分散, 质量不易统一, 而且生产厂效益低, 不能为开发而投入大量资金。 因此, 必须有统一的管理,促使主要的量大的辅料实现 GMP 生产管理,制定一定质量标准,逐步 与国际接轨。 4.4 加强应用辅料信息交流并进行推广。特别是中药制剂的发展,能减少医疗费用,适合 中国实际发展。健全有中国特色的中西医并重的医疗保障体系。发展中医药潜在效益很大。 因此,中药制剂应用新辅料提高原有疗效,将有较大意义及应用开发前景。 制剂新辅料的开发和应用已经成为我国医药工业发展的关键之一, 是我国医药工业发展的出 路之一。今后药用辅料的发展趋势,将是生产专业化、品种系列化、服务优质化。制剂辅料 研究与开发的重点,将是优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、 无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料。 高度重视辅料的开发和应用,必将有大批新辅料、新配方、新剂型、新制剂的不断涌现,将 使制剂产品达到国际通行的制剂标准要求, 直接促进产品出口, 大大提高产品的国际竞争力, 使我国的医药工业水平得到大幅度提高。 羟乙基纤维素辅料在药物制剂中的应用 任 麒,沈慧凤 上海医药工业研究院 浦力膜制剂辅料科技公司,上海 200437 概述 羟乙基纤维素(Hydroxyethl Cellulose, HEC)属非离子水溶性高分子聚合物,白色或类白色、 无味,易流动的粒状粉末。在化学上是纤维素与氢氧化钠处理后,再经与环氧乙烷反应为羟 乙基醚化过程而制得一系列羟乙基纤维素醚。分子式为[C12H21.5O8]n,结构式见图 1: 图 1 羟乙基纤维素的典型结构图 HEC 的软化温度为 135~140℃,一般情况下,它不溶于大多数有机溶剂,但由于分子内含 有亲水性的羟乙基,故容易在冷水或热水中溶解,2%水溶液的 pH 为 6.5~8.5,随着所用不 同粘度规格而表现出广泛的粘度范围,在 pH2~12 范围之间粘度变化较小,且其溶液不受 阳离子影响,可与大多数水溶性聚合物、表面活性剂、盐共存,是一种能容纳含高浓度电解

质溶液的优良的胶体增稠剂。高浓度时,表现为非牛顿型流体特性,假塑性程度主要取决于 取代基的分布,分布愈均匀,即不存在未取代或取代不充分的链段或分子链,触变性愈小, 假塑性愈高;低浓度时为牛顿型流体。在药剂中主要用作增稠剂、胶体保护剂、粘合剂、分 散剂、稳定剂、助悬剂、成膜剂以及缓释材料,可应用于局部用药的乳剂、软膏、滴眼剂, 口服的液体、固体片剂、胶囊等多种剂型中[1]。羟乙基纤维素目前已收载于美国药典/美国 国家处方集和欧洲药典等。常用的规格如表 1: 表 1 各种级别的羟乙基纤维素(HEC)典型的溶液粘度值及分子量 规格 水溶液浓度(%) 粘度值 mPa.s(cps) 分子量 HHXa 1 3500~5500 1,300,000 HXa 1 1500~2500 1,000,000 Ma 2 4500~6500 720,000 Ga 2 250~400 300,000 La 5 75~150 90,000

BH-400b 2 300~600 BH-2000 b 2 1500~2500 BH-5000 b

2 4500~8000 BH-30000 b 2 28000~34000 BH-60000 b 2 55000~65000 BH-80000 b 2 75000~85000 注:a 为美国 Aqualon 公司的 Natrosol?250 NF 药用级羟乙基纤维素产品规格。 Brookfield LVF 粘度测量在 25℃条件下进行;b 为江苏射阳县白鹤纤维素有限公司的产品规 格。DNJ-1 型旋转式粘度计测量在 20℃下进行。 2 HEC 辅料在药剂中的应用 G. Giandalia 采用溶剂蒸发方法,以海藻糖与羟乙基纤维素组 合物作为基质材料来制备含万古霉素药物配方的微球, 这种新制备的给药系统能较好地保持 万古霉素药物在长期储存和加热(2 小时 90℃)条件下的稳定性,特别适用于皮肤严重烧伤 或含浓的局部治疗方面的应用[2]。选择羟乙基纤维素这种生物相容、亲水性、可膨胀的、 具有非晶态特征的聚合物,当其与水性介质接触时,导致基质膨胀会形成亲水性,如凝胶状 的粘稠分散体,并逐渐变得可渗透,从而使药物定量扩散。该药物系统经溶出分析得出含单 剂量的万古霉素可维持释药达 48 小时的治疗需求。海藻糖材料的基本特征是因其属亲水性 生物相容糖类材料,能够较好地阻止生物材料的降解发生[3],故两者的结合应用有利于充 分发挥它们的协同效应。 在局部外用药剂中,凝胶是较常用的澄清透明的半固体系统,在可获得的聚合物辅料中,常 使用纤维素衍生物,下面就介绍一种含羟乙基纤维素基质辅料的 1%双氯芬酸钠消炎凝胶剂 配方例子[4]。 表 2 含 1%双氯芬酸钠抗炎凝胶配方 成分 %(w/w) 作 用 双氯芬酸钠 1.00 活性成分 Transcutol? P 20.00 增溶剂 / 皮肤促渗剂 Labrasol? 10.00 润肤剂 / 皮肤促渗剂 苯甲酸

1.00 防腐剂 去离子水 66.00 水相 Natrosol? 250 HHX 2.00 凝胶剂 / 增稠剂

注:Transcutol? P 为二乙二醇单乙醚(法国 Gattefosse 公司) ;Labrasol?为甘油酯类(法国 Gattefosse 公司) 凝胶制法:将双氯芬酸钠先溶解于 Transcutol? P、苯甲酸和去离子水的混合物中。在大约 350rpm 转速下, Natrosol? 250HHX 分散于 Labrasol?中搅拌 15 分钟, 取 然后在 250rpm 转速 缓慢搅拌下将含 Labrasol?的相加入到含有效成分的液相中混合 3 小时,随后将此混合物在 室温下放置 24 小时,即形成透明的凝胶剂。 专供眼科用的控释剂型称眼科用给药系统(ocular delivery system, ODS)。眼部用药常采用溶 液或混悬液滴眼剂和软膏等三个主要剂型,占市售眼用制剂的 90%以上,但它们存在药物 易损失,药物利用度很低等问题。设计理想的眼部给药制剂是一项颇具挑战性的任务。由于 药物吸收入组织在很大程度上取决于所用药物的浓度、表面积、渗透性以及药物滞留时间, 传统剂型的给药受到严重限制。 一种有吸引力的选择是用可附着于眼组织的生物粘合性聚合 物传送药物,此类材料可以以凝胶形式置于眼内,这可使药物传送的滞留时间延长到 24 小 时以上。常用的材料如有 PVA、纤维素类衍生物、葡聚糖类衍生物等[5]。有研究人员[6, 7]曾利用脱乙酰壳多糖/HEC 制备水凝胶型的毛果芸香碱 ODS,其释药遵循一级动力学。研 究中运用流变仪测定了这些水凝胶的机械强度,探讨了温度和 HEC 浓度对凝胶化速率和水 凝胶弹性强度的影响,并用紫外-可见分光光度计测试了毛果芸香碱的体外释放。结果表明 HEC 是形成凝胶网络的主要成分,水凝胶的强度正比于系统所用的 HEC 量,作为药物赋形 剂形成的水凝胶的溶胀性质在眼部药物扩散控释中起了很突出的作用。 在口服缓控释给药系统开发中,由于成本较低、安全和容易制造等因素,各种纤维素类衍生 物被广泛用于缓释剂型的制备,其中纤维素醚类是最常用的水溶性、可膨胀的聚合物。在对 一系列不同纤维素醚如羟丙基纤维素(HPC) ,羟乙基纤维素(HEC) ,羟丙基甲基纤维素 (HPMC)和甲基纤维素(MC)的比较研究中发现,材料的理化因素影响着释药动力学[8]。 其中 HEC 是亲水性最大和溶蚀性最大的聚合物。 与其他纤维素类材料不同, 载药的 HEC 基 质骨架显示出扩散和溶蚀前沿的同步性, 具有易获得零级释药的潜力。 进一步的研究也表明, 药物的溶解度和聚合物的分子量能极大地影响释药动力学,选择中等分子量级别的 HEC 和 较难溶性药物能得到比较线性释药性能[9],片剂制造也可利用传统的大规模设备工艺。 在对茶苯海明(Dimenhydrinate)的控释剂型研究中[10],作者以 MC,HEC,Carbopol 934, Eudragit RLPM 和 Eudragit NE30D 等不同类型的聚合物在含量 2.5~10%范围内,用直接压 片和湿法制粒工艺制备了 11 个不同配方的片剂,综合比较了各种片剂指标和体外不同模拟 介质的溶出速率数据, 根据结果认为含 5%Carbopol 934, 5%HEC 和 2.5%Eudragit NE30D 分 别是最合适的配方。 研究还显示, 由不溶性疏水性和亲水性凝胶形成部分构成的基质体系中, 其扩散释药机理主要取决于所加药物的可湿润性。 为适应时辰生理和治疗的要求,如哮喘、心绞痛、高血压和关节炎等具有昼夜节律性,时间

脉冲给药系统是近年来比较新型的研发方向, 其关键是控制释药的时滞, 使药物在预定的时 间开始释放并能迅速起效。有研究人员[11]利用 HEC 的非离子型属性,具有与 pH 值无关释 药,粘度规格选择广等特性,选用地尔硫卓作为模型药物,系统研究这种时滞剂型。内层片 芯为含药部分,外层用 25cps 规格的 HEC 干法压制包衣。溶出测量结果显示,随着 HEC 用 量的增加,时滞时间也从 3.79 小时延长到 11.0 小时,而后的释药速率可基本保持不变。 也有制备普鲁卡因胺缓释片剂半透性包衣片实例[12],每片含 500mg 盐酸普鲁卡因胺。1000 片处方如下:盐酸普鲁卡因胺 500.00g,H 型羟乙基纤维素 130.00g,糖 17.00g,水 20.00ml。 制粒,干燥。加胶体二氧化硅 1.00g 及硬脂酸镁 2.00g 压片。片芯总重为 650.00g,底衣配方 由羟丙基纤维素 3.00g,二甲硅油抗泡膜 AF 乳剂 0.3g,聚乙二醇 3350 0.60g,Eudragit E30D 25.00g,滑石粉 8.00g 和水 63.10g 组成。得重为 685.50g 包衣片芯,再包色衣。该片用 USP 方法测定溶出度,1、2、6、12h 分别为 3.6%、13.2%、52.4%及 86.0%。 口腔粘膜粘附吸收能够有效地避免肠胃道对某些药物的降解作用,避免活性药物的首过效 应,提高生物利用度,达到全身治疗的目的。口腔粘膜给药新剂型的研究主要是筛选合适的 基质材料,利用粘膜粘附剂,粘附于用药部位,加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性,控 制药物吸收速率和吸收量, 因而有利于药物吸收。 例如胰岛素口腔贴片持续释药可达 6 小时 [13]。生物粘附剂基质一般为高分子聚合物,如 Carbopol(聚羧乙烯),羟丙基纤维素(HPC) , 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) ,聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)等。Anders,R.等人[14]用羟 乙基纤维素(HEC) 、HPC,PVA 和 PVP 制成口腔双层贴片,每片中聚合物含量为 2.9~ 8.8mg/cm2,模型药为水杨酸钠和促甲状腺释放激素。他们发现,在研究中 HEC(Natrosol 250HHX)是最具有效的生物粘附性辅料。同时在体内释药研究中也发现,聚合物选择、粘 度规格以及每片含聚合物的量能够起明显的影响作用,HEC 显示出比 PVP 有更好的性能。 HEC 与通常的 HPMC、 CMC 和 HPC 等成膜材料比较,是一种具有高弹性的聚合物,对氧气传 输有较好的屏障阻隔作用。由于它是非离子聚合物,故它能够与其它许多原辅料配伍,包括 活性成分和表面活性剂等。 包衣溶液和不完全干燥的包衣膜的粘着性能在加工制造以及包衣 本身都起着重要的作用,根据对七种不同类型的常用包衣材料水溶液(或分散液)粘着力值 的测定[15],温度的变化实际上对 HEC 并不会产生大的变化;而聚合物包衣液的浓度增大 会使粘着力值变化较大。高粘度级别的 HHR 型水溶液以 0.5%浓度,中等粘度级别的 GR 水 溶液为 1.5%是能够适合薄膜包衣制剂生产的需求。 现在已可以选用低粘度规格的 HEC(L 型) 能为片剂的薄膜包衣提供更为适合的性能。 目前国内有一些厂家生产 HEC 材料的系列产品,主要是用于工业和化妆品等用途,还没有 成为药用级别的 HEC 辅料在药剂方面的应用,相信随着制剂技术的需求发展和认识的不断 加深,新的药用级辅料一定会在药剂开发应用中更快地出现。

3 参考文献资料: [1] 张光杰等. 药用辅料应用技术. 北京: 中国医药科技出版社, (1991) 325 [2] G. Giandalia, V. D. Caro, Trehalose-hydroxyethylcellulose microspheres containing vancomycin for topical drug delivery, Eur. J. Pharm. Biopharm. 52(2001)83-89 [3] A. D. Panek, Trehalose metabolism – new horizons in technological applications, Brazil. J. Med. Biol. Res. 28(1995)169-181. [4] Natrosol?250 Pharm Hydroxyethylcellulose in Pharmaceutical Gel Compositions, Technical Information, Bulletin VC-608, Hercules Incororated, Aqualon(2001) [5] 陆彬等. 药物新剂型与新技术. 北京:人民卫生出版社,(2002) 415 [6] Ron ES, Bromberg L, Luczak S, Kearney M, Smart hydrogel: A novel mucosal delivery

system. Proc of the 24th Int Symp Controlled Release Bioactive Mater. (1997) 407 [7] Jinjiang Li, Zhenghe Xu, Physical Characterization of a Chitosan-Based Hydrogel Delivery System, J. Pharm. Sci. 91(2002) 1669-1677 [8] Ferrero Rodriguez, C., Bruneau, N., Barra J., et al., Hydrophilic cellulose derivatives as drug delivery carriers: Influence of substitution type on the properties of compressed matrix tablets, Handbook of Pharmaceutical Controlled Releas Technology, Donald L. Wise(ed), Marcel Dekker, New York, Basel, (2000) 1-30 [9] G. W. Skinner, W. W. Harcum et al., Versatility of Natrosol Hydroxyethylcellulose in Controlled Release Matrix Systems, The 2001 American Association of Pharmaceutical Scientists Annual Meeting, (2001) 21-25 [10] Lutfi Genc, Hadi Bilac, Erden Guler, Studies on controlled release dimenhydrinate from matrix tablet formulations, Pharm. Acta Helvetiae, 74(1999) 43-49 [11] Mitsuyuki Matsuo, Chizuko Nakamura, et al., Evaluation of Hydroxyethylcellulose as a Hydrophilic Swellable Material for Delayed-Release Tablets, Chem. Pharm. Bull., 43(1995) 311-314 [12] 罗明生,高天惠. 药用辅料大全. 四川:四川科学技术出版社, (1993)636 [13] Anlar S, et al., Pharm. Res., 11(1994) 231 [14] Anders, R. and Merkle, H.P., Int. J. Pharm., 49(1989) 231 [15] Kovacs B. and Merenyi G., Evaluation of Tack Behaviour of Coating Solutions, Drug. Dev. Ind. Pharm., 16(1990) 2303-2323

Registration and future development of excipients in Europe Jan Omelka Meggle GmbH, Co.KG,Germany Overview ·Registration of excipients in the EU · GMP status for excipients ·Harmonization · Future development of excipients Members of European Pharmacopoeia European Pharmacopoeia-Observers European countries:Albania Georgia Ukraine Bulgaria NON-European countries: China Canada Algeria Senegal Morocco Tunasia Syrai Australia Malaysia Authorisation Procedure Apart from The national authorisation procedures, two new authorisation procedures have been created on the dasis of regulations and directives of the Eropean Commission:The centralised and the decentralized authorization procedures. Centralised authorisation procedure Here authorisation of medicinal products is not granted by a national agency but by the European

Commission in Brussels. The organizational procedure is handled by the EMEA in London. Decentralised authorisation procedure These are mutual recognition procedures. The marketing authorisation already granted by one EU Member State is to be recognised by the licensing agencies of other Member States within 90 days, unless there are major objections against doing so. Standard Format: EU Dossier SUMMARY of the DOSSIER IA.ADMINISTRATIVE IB.SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS IC.EXPERT REPORTS CORE DOSSIER II.CHEMICAL,PHARM,AND BIOLOGICAL DOCUMENTATION III.PHARMACO,TOXICOLOGICAL DOCUMENTATION IV.CLINICAL DOCUMENTATION V.SPECIAL PARTICULARS EU Core Dossier(Part II):Development Pharmaceutics Composition of the Medicinal Product ·Excipients must be listed, specifying their common name,their quanity and the use and reference to any relevant standard. ·When the common name is not sufficient to indicate functional specifications, the brand name with commercial grade should be specified .· the case of excipients presented as a mixture of compounds,details as to the composition In should be provided in qualitative and quantitative terms Pharmaceutical Excipients Substances, other than the active ingredient, which have been appropriately evaluated for safety and are included in a drug delivery system to: ·aid in the processing of the drug delivery system during Its manufacture; ·protect, support or enhance stability, bioavailability, or patient acceptability; ·assist in product identification; or ·enhance any other attribute of the overall safety and effectiveness of the drug during storage or use Specification and routine tests ·Excipients described in the ·European Pharmacopoeia or failing this ·in the pharmacopoeia of a Member State Certificate of Suitability(cos) By means of a certificate of suitability granted by the secretariat of the European Pharmacopoeia, the manufacture of a drug substance can provide proof that the substance is suitably controlled by the monograph of the European Pharmacopoeia The certificate of suitability does not guarantee in any way that the individual batches of the substance are of a sufficient quality. It certifies that by testing in accordance with the monograph of the European Pharmacopoeia it is possible to check whether or not the purity of the substance is suitable. In other words, it ensures that all possible impurities from this particular route of manufacture can be fully controlled by the monograph. GMP for Excipients There is no overall European requirement for GMP for excipient manufacture, although article 33 in the recent directive 2004/27/EC10 does introduce GMP for "certain excipients". The definition of these has yet to be specified, although it is expected to be on the basis of the risk of

application of the excipient. ICH International Conference on Harmonization The objective of the ICH exercise is to promote international harmonization of the requirements for registration of pharmaceuticals among the three regions EU, USA, and Japan so that medicines are developed and made available: ·in a timely and efficient manner ·preventing unnecessary duplication of clinical trials in humans, and ·minimizing the use of animal testing without compromising safety and effectiveness. ICH Members The six members of ICH: Regulatory bodies -FDA,USA -EU(European Commission--EMEA) -MHLW, Japan Research based industry -PhRMA Ph. Research and Manufacturers of America -EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industry -JPMA Japanese Pharmaceuticals Manufacturers Association ICH Quality Topics Q2 Analytical Procedures Q3 ImpuritiesQ4 [Pharmacopeia] Q5 Biotechnological/Biological productsQ6 Specifications Q7 GMPs M4 Common Technical document Q1 Stability Q7A-GMP Concept ·GMP controls apply to all steps in the manufacturing process beginning with the use of starting materials· Only critical manufacturing steps are subject to process validation GMP Standard for Excipients Developed by a team of excipients manufacturers and pharmaceutical companies. "Three levels of GMP"(written in the ICH Q7A style) Designed as an aid to users, one of the key practical elements in this document is "How to assign an appropriate level of GMP for excipients using a risk assessment approach based on patient safety." Current Situation "Since this standard (Q7) titled only applies for API's the FDA is not using the Q7A guideline to audit excipient producers." Irwin Silverstein International Pharmaceutical Excipients Auditing(IPEA) What is IPEC ? IPEC is a federation of three Independent regional industry associations: · Europe (IPEC Europe) · Japan(JPEC) · US IPEC-Americas Focus of IPEC · law · regulations · science · business practices of its region Cooperation of IPEC 's The three associations work together on: ·excipient safety and · public health issues ·harmonization of regulatory standards and pharmacopoeial monographs Future development of excipients New excipients For new excipients presented as a mixture of compounds the following should be taken into consideration: Any bibliographical data ·on the chemistry and· the toxicology and on

·the field in which the product is already used. Scientific data This documentation is justifying the choice and use of an excipient which is used for a particular purpose: "it will determine the properties which must be checked during the routine tests and which will be the subject of bioavailability of the product" (see note for guidance: Specifications and control Tests on the Finished Product). Nevertheless, scientific data are not systematically required for well-know excipients. For example, they are not required for excipients which have been used in similar medicinal products for a long period of time and when their characteristics and properties have not changed significantly. Need for new excipients ·the growing popularity of the direct-compression process and a demand for an ideal filler-binder that can substitute tow or more excipients ·tableting machinery's increasing speed capabilities, which require excipients to maintain good compressibility and low weight variation even at short dwell times ·shortcomings of existing excipients such as loss of compaction of microcrystalline cellulose (MCC) upon wet granulation, high moisture sensitivity, and poor die filling as a result of agglomeration ·the lack of excipients that address the needs of a specific patients such as those with diabetes, hypertention, and lactose and sorbitol sensitivity ·the ability to modulate the solubility, permeability, or stability of drug molecules ·the growing performance expectations of excipients to address issues such as disintegration, dissolution, and bioavailability Compounds Coprocessing is based on the novel concept of tow or more excipients interacting at the subparticle level, the objective of which is ·to achieve synergy fuctionality improvements and ·to mark the undesirable properties of individual excipients DC-Compounds Co-processed multi-purpose excipients mainly used for Direct-Tabletting Ludipress Lactose + PVP BASF DCL 40 Lactose anh + Lactitol DMV Xylitab Xylitol + Na CMC Danisco ProSolv MCC + Silicon Dioxide Mendell FoxMaxx Ca carbonate + Sorbitol Merck Co-processed multi-purpose excipients made by Meggle: Cellactose 80(1990) lactose + powder cellulose Microcelac 100(1995) lactose + MCC StarLac(2000) lsctose + corn starch

具有附加功能的辅料: 成功解决配方难题 Ph.D. Ashish A.Joshi (罗盖特美国医药部项目经理) Ph.D. Xavier Duriez (罗盖特法国医药部业务经理)

片剂和胶囊剂由于具有精确的剂量性能、良好的病人依从性、易大规模生产和包装,一直是 常用的给药剂型。近年来,这些口服固体制剂的生产工艺有明显进步,其中之一是片剂生产 由湿法制粒压片发展到直接压片,使各种有特殊功能辅料的开发受到同样的重视,这些辅料 的使用可使制剂达到所期望的最终效果。 固体口服制剂生产中使用的大多数辅料已有二、 三 十年历史, 并且其中许多至今仍用于大规模片剂和胶囊剂的生产。 说服配方设计者在他们的 配方中加入新的辅料主要有二方面问题: 一是使用的新辅料应得到管理结构的批准;二是要 打破传统配方的研发惯例。尽管有这些问题,目前已有许多“具有附加功能的辅料” (AFEs — added functionality excipients)被推出,并已成功地应用于制药工业。这些 AFEs 改进了 物理、机械和(或)化学性质,有助于解决配方流动性、压缩性、吸湿性、可口性、溶出、 崩解、粘着和扬尘等问题(1) 。 传统片剂对小儿、老年人和有吞咽困难的不能配合的病人存在明显不足; 同样,在无水、持 续咳嗽或呕吐反射情况下吞咽常规片也是难以完成的事情。 最近, 由于出现了被称为口腔崩 解片(ODTs— orally disintegrating tablets)的新的给药体系,使这些问题得到了解决。口崩 片也被称为速崩片、速溶片、口溶片或“口腔分散片” 。将口崩片置于舌上,它们迅速 (2) 吸收唾液,在 10~45 秒内分散或溶于其中,分散后的组份无需用水即可容易吞咽。传统片 剂中使用的大多数辅料都不能满足口崩片的要求, 需要用专门的辅料和技术来减轻药物难以 入口的味道和改进其口感。 用于口崩片的理想辅料应具有下列性质: 在口中几秒内分散或溶解,无残留物。 能遮盖令人不快的味道,并提供愉悦的口感。 可负载足量的药物,不受湿度和温度变化的影响。 具有更好的直接压缩性,可使生产的片剂足够坚固以耐受生产、包装和运输等过程,并在舌 上快速分散。 口崩片生产的技术范围相当广泛,例如冻干、直接压片、制粒、喷雾干燥、模制、棉花糖工 艺等(1) 。所有技术中, 片剂快速分散的性能都是通过功能性辅料快速吸收水分并使其迅速 到达片芯的能力来实现的; 片剂在舌上进一步的崩解则通过使用超级崩解剂如交联聚维酮 (Crospovidone)、羧甲基淀粉钠(SSG) 或交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose)来实现。虽然 交联聚维酮常用于口崩片处方中, 但值得注意的是羧甲基淀粉钠在某些口崩片技术平台下更 具优势,尤其是在湿法造粒压片或制剂体积较小时。在湿法造粒时, 将羧甲基淀粉钠加入颗 粒内部的优势之一, 是其湿润时起黏合剂的作用, 而在颗粒干燥后又能起超级崩解剂的功效。 大多数已上市的口崩片都采用甘露醇做填充剂。 与乳糖相比,甘露醇具有明显优势: 吸湿性很 小(图 1) ,又与药物有很好的化学和物理兼容性、良好的可压缩性、适当的甜味和相对较 低的溶出动力学。与其他口感较好辅料比较,虽然这两种辅料的水溶性相对较低(图 2) , 但对一个良好的口崩片处方, 辅料的可分散性比其水溶性更重要。 许多最初上市的口崩片工 艺是将甘露醇先湿法制粒然后再压片,现在则可采用具有附加功能的甘露醇直接压片,使生 产工艺大大简化。

具有附加功能的甘露醇在口崩片中的应用 口崩片配方的设计者都倾向于选用可直接压片的甘露醇, 这使制得的片剂足够坚固, 可耐受 加工和运输过程。通过喷雾干燥或造粒形成的甘露醇具备特殊结构, 可满足直接压片的要 求。这些辅料由特定工艺加工而成,具有多孔渗水和易碎的外部结构(图 3) 。压缩时,这 些结构容易破碎成细小颗粒, 并填充于大孔颗粒的空隙间; 这种粗结构的辅料也提供了良好 的口感,适用于在低压力下经直接压片制备硬度较高的口崩片。

目前上市的大多数口崩片的主要缺点之一是为了运输和操作时免于受到损坏而要求使用特 殊而昂贵的包装, 而且使用者需要按照说明从特殊的气泡眼包装中取出这些易碎的药片。 例 如,建议使用者轻柔地剥去气泡眼包装上的铝箔,而不是推挤药片将其取出。有时为确保药 片即使暴露于不利的湿度和温度条件下仍保留其快速分散性, 将气泡眼包装密封于具保护性 的塑料袋中。由于这些药片的高度易碎性,不能将它们包装于普通瓶中。要解决这些问题, 除了用甘露醇粉外,还可使用压片粘合剂,如纤维素的衍生物; 另一种办法是研发或优化复 合甘露醇,使其与直接压片的甘露醇有类似的流动性和压缩性,这样成品就具有低脆碎性, 可免除特殊包装的需要。 将甘露醇与少量山梨醇一起加工生产就是制造这种辅料的方式之一。 由特殊生产条件得到的 联锁状结晶性山梨醇产生强连结性, 可在低压力下生产出更坚固的片剂, 而甘露醇可提供一 个成功的口崩片配方所需的分散性和口感。打片压力曲线图(图 4)描述了由不同平均粒径 的粗结构甘露醇和复合辅料生产的片剂的硬度。脆碎度?压力曲线(图 5)显示,这些片剂

即使在低压力下,也表现出明显的低脆碎性。除了对片剂硬度的贡献,山梨醇也使甜味增加 并有助于甘露醇独特结构的形成, 使口崩片配方的口感得到改善。 为得到具有附加功能的甘 露醇而加入的山梨醇含量很低,不影响其符合 USP 或 NF 药典标准,因此这种复合甘露醇 的另一优点就是遵从法规要求。

口崩片市场预计从 2000 年的 4 亿美元增加至 2005 年的 10 亿美元(3) 。未来口崩片研发的 焦点之一是提高其成本?效果比。虽然普通甘露醇仍将继续作为可供选择的辅料,但具有附 加功能的辅料对开发更坚固和低脆碎性的口崩片可提供更大的帮助。 这些片剂可用普通瓶包 装,免除特殊包装的需要,从而使成本明显降低。 具有附加功能的部分预胶化淀粉 具有附加功能的辅料不仅可解决新技术研发中出现的问题(如口崩片),也可改进使用普通辅 料时工艺中出现的问题(如预胶化淀粉)。工业中使用的预胶化淀粉(Pregelatinized starches) , 根据淀粉凝胶化的程度,有“完全预胶化”和“部分预胶化”两种。部分预胶化淀粉可用作 硬胶囊的填充剂(5~75%) 、直接压片或湿法制粒压片的黏合剂(5~20%)或片剂的崩解 剂 (5~10%) 。 (4) 尽管市场销售的预胶化淀粉存在生产中扬尘和减慢药物溶出的明显缺陷, 目前仍有许多胶囊剂和片剂把它用作填充剂。 改变淀粉的组成和凝胶工艺,可增加预胶化淀粉的功能和减少现有部分预胶化淀粉的缺陷。 用各种组成和不同生产方法生产部分预胶化淀粉, 其电子扫描显微镜照片显示淀粉颗粒的母 体结构有明显的差异。 与颗粒松散结合的预胶化淀粉相比, 由紧密嵌合的母体颗粒构成的预 胶化淀粉的易碎性明显降低(图 6) 。

具有附加功能的预胶化淀粉在生产工艺上的另一重要改变, 是较好地控制了其粒度分布, 母 体结构紧密的预胶化淀粉具有的低碎性和相对较窄的粒度分布(图 7) ,可使细小颗粒的含 量减少,最终有助于减轻打片或胶囊填充时的扬尘问题,并可改善物料的流动性(表 1) 。

预胶化淀粉颗粒的组成和粒度分布的变化, 将影响最终制剂的溶出动力学。 以含有慢溶解药

物如对乙酰氨基酚的胶囊为例, 用母体结构紧密的预胶化淀粉制备的胶囊, 与用颗粒松散结 合的预胶化淀粉制备的胶囊比较,前者乙酰氨基酚的溶出速度明显快于后者(图 8) 。预胶 化淀粉组成的特定变化可降低它在冷水中的溶解性(CWS) ,使与水接触时的粘度变小,从 而减少药物溶出时的阻力。值得注意的是,在母体结构紧密的预胶化淀粉的制剂中,对乙酰 氨基酚的迅速溶出与 pH 无关。快速而不受 pH 影响的药物溶出方式具有以下优势 : 这样按 照 FDA 药物品审和研究中心对临床试验的要求, 可在"生物弃权" (即免做生物利用度稳定性 实验)情况下来选定合格的新配方(5) 。

更好地了解生产的变化和市场需求, 有助于开发特殊的辅料来增加药物制剂的功效。 制药工 业的全球化, 使人们更加关注产品的可调整性, 即在一个地区研发的产品能否在世界其他地 区同样应用。为促进新药的全球性发展,配方设计者应密切关注辅料对多重标准的符合性, 对各种调整性问题如辅料来源的改变和贮藏条件的认证也应给予重视。 感谢辅料生产企业所 做的工作和提供的经验, 如今, 具有附加功能的辅料在面对各种困难配方的挑战中起着重要 作用。随着这些辅料品种的普及,药物配方研发者还应选择可靠的辅料供应商,这些供应商 要具有大范围的可选产品﹑技术经验丰富并能在全世界提供出色的服务。 参考文献 1. Nachegari, S.K. and Bansal, A.K., “Coprocessed Excipients for Solid Dosage Forms”, Pharmaceutical Technology, 28(1), pp 52-64, January 2004. 2. Parakh, S.R. and Gothoskar, A.V., “A Review of Mouth Dissolving Tablet Technologies”, Pharmaceutical Technology, 27(11), pp 92-100, November 2003.

3. Dubin, C.H., “Making Bitter Better”, Pharmaceutical Formulation and Quality, pp 24-32 April/May 2003. 4. Rowley, G., “Starch Pregelatinized”, in Handbook of Pharmaceutical Excipients, edited by Rowe, R.C., Sheskey, P.J., and Weller, P.J., 4th edition, pp 609-611, 2003. 5. FDA-CDER website: http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htm 合成辅料-对天然辅料的挑战 Ronelle Russell 在现今的制剂行业中, 合成辅料的应用已经得到普及。 合成与半合成辅料已经有很长的应用 历史,对全天然物质来说,合成辅料有其独特的性质和优点,包括对其他成分和湿度的低敏 感性,从而使制剂更加有效和稳定。虽然合成辅料有许多很好的前景,但在产品大量上市之 前,辅料生产者必须面临很多挑战。 合成与半合成经常用于和天然辅料或天然提取物如淀粉、乳糖、MCC 等之间的区分。 然而他们两者之间还是有比较细微的差别。 半合成的主要指将天然物质经过化学结构修饰后得到的产物。 现在我们使用的很多辅料 就属于这种情况。相对而言,合成的指从石油和矿石得到的完全合成的有机物。 辅料生产者一般不愿这样分类,因为生产辅料时必须使用很多物质,所以,我们用合成 来涵括两者。 应用和优点 在片剂生产中合成辅料经常用作粘合剂、减少摩擦力,控制 pH 平衡,改善崩解等。这 些辅料在制剂中行使各种功能。在注射给药系统中,合成辅料常用作增溶剂。 相对于天然辅料,合成辅料还有其他的优点。由于他们的起源不是动物,所以他们不会 携带传染性疾病-由于 BSE 的出现,辅料的生产企业和管理者必须重视这些问题。由于合 成时不使用植物和动物材料,所以,辅料生产者和使用者也不必关系转基因(GMOs)所涉 及的安全性和消费者的接受度等的问题。 合成辅料的另一个优点是质量可控性强。 由于自然界存在的变异, 许多天然聚合物化学 结构不是相同的。例如,由于每年的气候不同,天然材料的结构和特性会发生细微的变化- 这种情况合成辅料可以避免,因为合成过程一般在反应器中进行。 Joseph Zeleznik-JRS 公司的专家,他指出,以硬脂酸镁为例,由于其在自然界大量存 在,不仅批与批之间,而且厂家之间也存在着差异。这个例子就能说明天然和合成之间的差 别。 天然辅料的这种变异会使药品申报遇到问题,因为一旦管理部门批准了制药企业的产 品,那么以后改变制剂处方或含量将是很难的。不管是原材料还是生产过程出现变异,那么 生产企业必须花费人力财力去证明这种变化不会带来副作用。 Eric Smith,JRS 市场部副经理也同意 Zeleznik 的看法。他认为“即使很小的变化,例 如粒径的改变,也能影响药物的释放特性。我们对质量标准的要求很严格。 ” JRS 生产硬脂酰富马酸钠,商品名为“Pruv” 。它作为界面润滑剂(例如,它可包裹于 粉末颗粒的外表) 并且也可帮助减少颗粒间的摩擦力以增强制剂的流动性。 在片剂制造过程 中润滑是敏感的功能。 关键是如何一直都制造润滑作用都相同的产品。 由于润滑功能的敏感 性,制造商对润滑剂的质量控制很严格。 开发新辅料上市 就像如何提高市场份额一样, 合成辅料生产企业面临的一个主要问题是将新辅料导入市 场有很大的难度。

按照 Lou Blecher(IPEC 前主席,现为一家辅料公司顾问)所述,这种特殊的挑战对合 成辅料来说是“虚拟的不可能” 。因为 FDA 不会单独批准新辅料的上市。只有新辅料作为 NAD、IND 的一部分,并且这些申请通过审批后该新辅料才能被批准。并且 USP-NF 不会 收载未经 FDA 批准的新辅料。 虽然这些管理条款看起来很抽象,但真正的难点在于制剂生产企业使用新辅料的信心。 除非该新辅料为制剂提供独一无二的功能, 否则制药企业不会冒险使用新辅料。 制药企业为 什么要使用 FDA 官员从未听说的物质呢?使用已有的辅料比使用新辅料更加省事。 Lokesh Bhattacharyya,USP 简单活性成分和辅料部门的主管也同意 Blecher 的意见。他 认为,由于我们对新辅料的功能了解很少,所以对药物生物利用度的影响更加关心,所有的 新东西都必须经过更加严格的审查,并且新辅料需要的信息更加详细。 寻找有利可图的应用 对准备使用新辅料的制药企业来说, 辅料生产企业必须准备和新活性 成分一样详细的安全性评价资料, 这样既费时又费钱。 除非该新辅料在制剂中有特殊的应用, 并且得到的回报超过安全性评价所花费的费用时, 辅料生产企业才会涉足制药领域 (很多辅 料在其他行业也是需要的) 。 CyDex, Inc 决定,一旦他们开发出新辅料,他们将花钱进行相关的试验。 “Captisol” (经 修饰的倍他环糊精) ,它是半合成辅料,因为它是将天然存在的倍他环糊精经化学修饰而得 到的。它作为增溶剂,可使抗癌药注射给药。 Captisol 的开发源于环糊精对药物的增溶作用。由于倍他环糊精对机体有溶血作用并且 有很强的肾毒性导致其不能用于注射给药。很多研究者如 Kansas 大学的科学家将母体环糊 精进行结构修饰来合成既能保持增溶功能又有很好机体相容性的环糊精衍生物。 由于市场对抗癌药载体的需求旺盛,CyDex 认为开发这种类型的辅料是很有前景的。 该公司生产部经理认为如果对新辅料的应用要求来源于辅料使用者, 这对辅料生产企业来说 是件好事。解决一个已知的问题比寻找问题后再解决容易。有特殊功能、对药物转运有帮助 的辅料更容易上市。该经理说,他们会有选择的将 Captisol 应用于制剂中。目前 Captisol 已 应用于两种在 US 上市的药品,两种在欧洲上市的药品。 获得 GRAS 地位 使新辅料能应用于口服制剂的一种方式就是获得 FDA 规定的 GRAS 地 位。然而 GRAS 主要用于那些可用作食品添加剂的辅料,并向 FDA 提出食品添加剂申请。 有时,这是一个较好的选择,实际上,现在我们使用的很多辅料以前也用于食品工业。 然而 Captisol 是个例外。它从未用于食品行业,虽然它也用于口服制剂,它主要用于注射给 药药物的增溶。 整理药主文件(drug master file,DMF) 虽然 CyDex 会为 Captisol 申请 GRAS 地位,但在 这期间,CyDex 还可以继续提升 Captisol 的市场份额,因为其安全性、化学、生产、质量控 制信息可用 DMFⅤ提供。无论什么时候,当含有 Captisol 的药物进行临床试验,CyDex 可 授权制药企业允许 FDA 查看 DMF。虽然制药企业使用新辅料时 FDA 不会向其索要 DMF 文件,但在药品的审评过程中,DMF 文件对 FDA 是有帮助的,并且制药企业总是会需要一 些附加信息来帮助其药品通过审评。 GRAS 适用于食品并且在制药领域也经常被广泛接受。如果你的产品不是 GRAS,那么 该辅料的任何一种应用你都必须提供安全性数据。 预混 另外一种不需经过严格安全性试验就能将新辅料上市的方式是将已经批准的两种或多 种辅料进行预混得到一种新的合成辅料。 许多合成和半合成制造商如 ISP 公司正靠这种趋势 来增加其新辅料品种。 的市场经理说, ISP 如果药剂生产中没有任何一个标准的辅料供选择, 那个必须寻找新辅料。但是,许多情况下,你可以用不同的方法使用标准成分来达到你的需 要。 Bee-ISP 市场部主管忽视了市场对全新合成辅料的巨大需求基础-片剂和注射给药对新

辅料的需求。这就意味着像 ISP 这样的公司将寻求其他的方式去拓展业务。Bee 说: “几乎 没有顾客说他需要性能特别出众的粘合剂, 他们当然喜欢性能更好的辅料, 但化学结构完全 不同的物质需要太多新的安全性评价数据, 如果没有市场的推动作用, 新品种很难取得经济 上的成功。 ”虽然 Bee 认为有些给药系统和靶向给药需要新辅料。但他认为在很多情况下, 全新辅料是用不着的。 ISP 公司已经通过提供预混辅料来填补新辅料的空白,预混辅料可以降低制药企业的成 本并延长其产品的专利期。 辅料生产企业着眼于为片剂生产商提供解决问题的新方法, 同时 制药企业也在努力为消费者提供新制剂。 USP 的 Bhattacharyya 也同意上述观点,但他认为随着一些新给药系统如气雾剂,缓释 制剂的上市,对辅料生产企业来说,这是开发新辅料的好机会。他说: “每天我们都听说新 的,更加有效、方便的给药系统,这些给药系统需要适合新制剂和新剂型的新辅料。 ” 新辅料收载入 NF 一旦新辅料用于 FDA 批准的制剂中,辅料生产企业就可以向 USP 提出收载申请。USP 编写该辅料的质量标准(个论) ,首先由专家组进行科学的审评,然后将标准公布供公众讨 论。整个程序需要 6-15 个月。当审评结束后,新辅料将收载入 USP-NF。 很多原因导致辅料生产企业希望自己的产品被 USP-NF 收载。首先,NF 提供了药用的 最高标准,这样使制药企业更有信心使用新辅料,从而使辅料生产企业的产品销售更好。 其次,如果其他的辅料生产企业也生产该新辅料,则他必须按照 NF 公布的标准生产。 因此新辅料的申请者在新辅料的检验,程序和标准的确立上将发挥重要的作用。 最后当制剂生产企业购买 NF 级别的辅料后,他们会对辅料的检验方法,程序等更加有 信心,并能确信该辅料的质量标准是否适合其产品。FDA 的官员对 USP 标准的辅料信任度 高,并且不会因为辅料问题耽搁审评。 必须达到 GMPs 新辅料收载入 USP 的道路是曲折的, 例如, 可能的难题之一是 USP 要求其 收载的辅料必须按照药品的 GMP 标准进行生产,然而在很多情况下,辅料基本上是按照食 品、化妆品、油漆等的生产标准进行,这些生产标准和药品生产标准有一定的差别。辅料生 产厂家必须增加可观的费用以达到药品 GMPs 标准。 USP 的官员说: “他们正在和辅料生产企业协商,希望就相关事宜达成一个大家都能接 受的方案,质量-费用比是一个很难的问题,我们正在寻找一个平衡点。 ” 不完整的数据和知识产权信息 另一个问题存在于个论本身, 如果辅料生产企业不能提供全 部的信息,那么将会耽误很多宝贵的时间。 在申报过程中的误解和缺乏经验通常会导致申报数据不全,但有时企业会有意隐瞒数 据,因为有些数据可能涉及到未公布的知识产权问题。 USP 的委员虽然理解这些想法,但 USP 认为这可能是个难题。因为 USP 的专家有责任 来决定那些数据对质量标准的制定是必须的。虽然 USP 尊重厂家知识产权的保护问题,但 他们也不会为此而降低质量标准。并且 USP 会为厂家保护知识产权。在很多情况下,USP 和厂家达成一致,但需要很长的时间。 合成辅料的未来 JRS 公司认为预混辅料作为合成辅料将会在未来的药品市场上大有作为。 人们需要不同 的组合来满足制剂工业,有人认为,制剂工作者很多方法来达到预期的溶出速率,新辅料只 是其中的一种方法。 USP 委员也同意 JRS 的预言并且认为只要辅料生产企业的产品使药品制造更加简单, 合成和半合成辅料将会继续应用很多年。 本文介绍了天然辅料的优点,如质量的可控性强,有许多天然辅料没有的优点等。并详细的 介绍了新辅料在美国上市(获得 GRAS 地位、整理 DMF 文件)的途径和困难。最后文章叙

述新辅料进入 USP-NF 需要的资料、途径和困难以及新辅料的前景。

辅料质量指导 作者:Dave Schoneker 译者:卢 燕 , 周小瑾 与过去相比较, 药用辅料的使用者和生产者花了更多的时间去了解彼此的需求和控制。 随着 生物恐怖主义,假药,疯牛病以及疯牛病的传染,遗传修正生物体,变态反应源,控制和降 低花费的需求的发展, 促使药剂和辅料工业不断变化。 上述这些问题已经引起了一连串可追 溯的不断增长的供给需求。如果说曾有一段时间需要更加密切的交流,那就是现在! 在过去, 辅料的生产者和使用者之间缺乏很好的交流导致了工业上很多技术和商业问题。 如 果以前生产者和使用者之间能适当的交流特殊辅料的使用方法和它的制造方法, 那么很多问 题就可能会改变。在如今的社会中,使用者和制造者应该开诚布公,这样可以避免将来未知 的缺陷。 所以, 我们应该从哪里开始?这个问题取决于你是一个辅料的生产者还是使用者。 生产者的 意图是对辅料作出最小的调整以使其满足市场和顾客的需求。 而使用者的意图就是使用辅料 尽量减少产品质量和外观的差距。 制造者和使用者同样也有不同的商业目的。 制造者主要是 化学企业而不是制药企业。 使用者通常只是制药企业, 他们通常会把辅料的重要性降到最低, 直至有问题出现。 辅料的主要性质 生产者希望辅料具有以下的特征: 辅料具有简单或可调整的潜能, 这样可以满足以优质产品销售目标为基础的目标市场区域的 要求; 实验操作必须有比较好的性价比; 生产过程可以解决多种多样化学和物理的性质差异; 为了目标市场,最好能够适当的使用 GMP 的规定; 为了减少生产者的责任,必须和客户沟通效期和储存条件; 在生产改进的操作过程中留有余地; 要和客户说清其优秀的性质,这样对于双方有交互作用; 在目标市场中的参与会带来合理的回报。 使用者希望辅料具有以下的特征: 对于全球的市场来说,辅料必须达到所有简明或者可调整的要求; 在外观或者所展示出的性质上,辅料不存在很多区别; 辅料能够很好的表现出药剂的种类,并且是在 GMP 的规定下制造的; 稳定性、包装、和存储条件必须有详细说明,并且包括失效期或复验日期; 使用者必须被告之重要的变化; 通过网络分布,在相同的生产区域,可以使用特效等级的辅料; 辅料可以从多个供应商处获得,且提供的是一样的物质;

辅料不能很贵因为他是无活性的物质。 可以从上述这些特征中看出, 制造者和使用者在建立与质量标准和供货协定有关的相互协定 时,在理解上有很多不同。对于每个人来说,与对方作出沟通,让对方了解自己的需求,这 样就会使双方的谈判处于双赢的状态。 在很多情况下,使用者只是根据一些表观实验解决了一些特有的问题而选择某种辅料, 但是对于整个控制和供给的情形缺乏全面的了解。 在使用者选择某种辅料之前, 详细的了解 整个目标市场的应用是十分必要的。 目标市场的考虑事项: 使用者在识别他们的目标市场时, 必须详细的称述一系例可能影响他们产品的问题, 然后再 做出选择。下面就是这些可以考虑的问题: 这个药品是作为药品还是食物添加剂来控制的; 现在和将来销售这个样品的期望领域是什么; 辅料将会使用哪种经营路线; 哪种剂量形式可以使用此种辅料; 可以多频繁的使用剂量; 在选择一种辅料前,必须清楚的了解他的信息,这是十分重要的,因为在一些国家里,很多 辅料是有某种限制的。在研发部的工作结束之前,都应该对这些限制有很深的了解。在很多 情况下, 公司花了很长的时间发展了一个项目, 到最后才发现他们项目里所使用的辅料限制 了他们在一些地区的销售。 打个比方,在药典里,很多辅料有截然不同的测试方法和限定。药典只是使一些不协调 的特性协调化。但是,这是一个十分缓慢的过程,而且在很多专论里也显示在他们完成整个 协调过程以后,仍然可能存在不协调的需求。在任何一个国家中使用辅料,都必须满足该国 药典的任何要求。这些药典的要求可能超过了美国药典,欧洲药典和日本药典的标准,很多 国家都把这些药典作为全球统一标准。 其他的如中国药典, 印度药典在本国的使用中有优先 权。 在过去一些国家中, 一些辅料可能应用于各种各样的已报批的药品中, 但是现在如果使用这 种辅料,他们可能就不能走这种路线了。因此在一个国家中,如果辅料是用于一种新的给药 途径, 那它同样也被认为是一种新的辅料。 那样在报批文件中也同样需要毒副性实验的数据 来证明这个辅料是安全的。 如果辅料是作为一种新的辅料来报批, 那么药品的报批也必须随 之延晚,除非所需要的数据都已经齐全了。 调整限制其他种类也可能发生, 就如定量标准必须优先考虑于已经报批的药品中, 在一些特 殊的国家中遇到这种情况,必须使用高一级别的辅料,但是它也必须做为一种新的辅料,需 要提供上述的数据。 一系例供给控制 在选择一种辅料时,除了调节标准必须被评定之外,这种特定的辅料必须和药品 GMP 的要 求相吻合。在新的药品中使用一种辅料,必须得到公司 QA 的同意,系例采购组也应主动的 投入到评定过程中。 目前, 辅料的供应链是受到生物恐怖主义和假药有关的影响。 毫无疑问, 每个制药企业如果要使用某种辅料, 都会意识到辅料对整个制剂的贡献, 他们也会很清楚的 知道这些材料是在哪里生产的。在当今社会,如果一个制药企业不知道上述这些信息,那是 很不能被接受的,而且这样风险也太大了。 在最近几年,一些情况改变了上述的范例。最轰动的一次事件发生在 1995 年的海地,80 个 儿童死亡因为一个孩子的感冒药是用假的甘油制成的,这里面含很高含量的二乙基乙二醇, (是一种防冻剂) 。这个甘油来源于荷兰的一个工厂里,看上去好象他们是自己生产。但实 际上,这个工厂是从另一个厂家进货,再包装得到的。但是没有一个人能够确切的讲出他是

哪里生产的,生产的目的是什么。 如果那个材料确实用了工业级别的甘油那是另人置疑的, 就会牵连出很多为了利润而进行的 一系例事件。我们同样也有疑问,美国专论是否对该物质进行了测定。但是即便它进行了测 定,那些实验也不能很充分的说明这个物质中确实含有二乙基乙二醇。很明显的,一些第三 世界国家为了省钱,确实在工业级别的甘油中混入了二乙基乙二醇。在很多工业用途中,二 乙基乙二醇的性质与甘油很相近。因此,这样的操作是会带来很多利益的。 上述事情表明,在使用任何药用产品的辅料时,都必须清楚的知道辅料的全部生命周期,以 及在整个系统中 GMP 从头到尾贯彻其中。你不可能再盲目的信赖一个产品只因为有一分文 件说它是符合美国药典级别的。因为它并不能说明它已经通过了药典里所指出的所有实验。 在生产者提供相关的文件表明符合美国药典之前,就应该考虑在生产过程中 GMP 的使用以 及一系例供给的控制。 辅料的功能 很多药厂的领导者已经意识到必须用一些实验来证明辅料能够使一些剂型展现出更完美的 品质,或者是适用于特定的剂型。但是他们只是在药厂里作了空白实验, ,也没有和辅料的 供应商讨论过此类的问题。 这样可能就会带来很严重的问题, 因为有可能使用者所希望的性 质不是辅料生产者常规控制的项目。 因此和生产厂家沟通, 让他们在生产过程中就赋予辅料 以某些特性或潜能, 否则要得到需要的并且可以接受的产品就比较困难了。 只有生产者完全 了解使用者的需求, ,并且在众多选择中作出谨慎的考虑,才能做出合理的判断。如果制造 者声称在一段很短的时间内就会为使用者提供符合要求的样品, 那么使用者必须很谨慎的考 虑它是否真的具有所需要的全部性质。 很不幸的是,使用者很少会花额外的时间去做这种调查,他们认为这太麻烦了。但是如果他 们把公司的利益放在首位,他们就一定会十分仔细的研究这个问题。如果有事情表明,制造 商的生产能力并不能提供给他们符合特性的产品, 那么使用者再使用了这种辅料以后, 就会 导致将来更大的生产问题。 生产者的过程改进能力同样也会影响他们满足客户需要的能力。 举个例子, 辅料生产商可能 需要改进自己的工艺以满足其他可能大量购买自己产品的客户的需求。 千万记得, 很多辅料 若是作为药用, 只是在生产辅料的比例中占很小的一个部分。 产品的其余部分将会被用于食 品或工业行业,那些要求就比较松。因此双方都应该知道这些更改的程序。但是辅料行业必 须意识到这种形式的转变是十分重要的, 并且也应该清楚的知辅料的使用者很少会追究是不 是进行了模式的转变。因此,制药企业必须有很好的原料验证制度,以备不测。这可能导致 在另外一个剂型中使用了某种辅料会产生区别。 如何加强沟通 就如本文前面所说的, 如果想要做好所有的事情, 就必须在辅料生产者和使用者之间有很好 的沟通。因此在限定某种辅料的时候,生产者和使用者都必须经过很慎重的考虑。因为双方 都有自己的利益和需要, 因此在质量标准和供货合同上双方应该达成共识。 国际药用辅料委 员会已经决定要写一份详细的辅料资格的方针, 它会详细描述辅料生产者和使用者在达成协 议之前的所有程序。 这个方针是由可以各自独立的几个部分组成。 第一部分包括了辅料生产企业把他们的产品作 为一种被批准的产品进入制药行业所需要的信息和各种控制。 第二部分是告诉辅料的使用者 在他们选择辅料的时候必须遵循的准则。这个方针所讨论的是整个过程而不是某种测试方 法,因为过程是基本。这个部分包括如何把使用者的需求最大程度的展示给生产者,那样就 可以避免很多的问题。 第三部分所说的是如何使使用者和制造者达成一个双赢的合同, 满足 双方的需要,对双方都有好处。 在方针里同样还有一些附录, 包括用于调整评估的标准模板, 辅料质量标准和供应商的调查

表。很多人都想把这些文件标准化,这样可以减少现在所存在的各种各样文件的区别,也可 以减轻制造者的负担。 如果在这个行业中, 能把这些所需要的信息用一种统一的方法作出归 纳,那么使用者和生产者会收益无穷。 现在国际药用辅料委员会已经成立了,在今年的下半年也会发表一部分的内容。在 2005 年 有望结束全部方针的制定。 如果您的企业对上述的内容有兴趣, 而且想加入方针的制作过程, 那就先成为国际药用辅料委员会的一个成员,如果想获得国际药用辅料委员会的成员资格, 详细情况请登陆 www.IPECAmericas.org

预 混 辅 料 上海卡乐康公司 概述 药用辅料的发展在整个制剂技术发展过程中起到关键的作用,许多配方中辅料占到大部分, 因而很大程度上辅料的性质决定了制剂的性质。 每一种新的辅料的诞生, 都会对制剂技术的 发展带来新的契机,促进了更先进的剂型不断出现。优良的辅料可以增强主药的稳定性,延 长药剂的有效期;可以调控主药在体内外的释放速度;可以改变药物在体内的吸收,增加生 物利用度。 所以人们越来越关注药用辅料的发展, 并将这些性能优良的辅料广泛地应用在药 物的研究和生产中,给制药工业带来勃勃生机,更给患者带来优质高效的药品。 常见药用辅料多为单一的化合物,性能和特点固定,所起到的作用也是相对固定的。但随着 众多新药物的诞生,其多变的理化性质以及对稳定性的要求;新的设备和生产工艺的出现; 新的法规对稳定性、安全性的要求;都对辅料的功能提出了更多更高的标准,使现有的主要 辅料没有哪一种能够完全满足所有的需求,迫使技术人员必须寻找新的途径。 获得新功能辅料的方法有三种:一是寻找新的化合物。但必须针对安全性和毒副作用,获得 相关法律法规的许可,同新药开发一样,这需要巨大的资金投入,而且还要面临能否适应市 场发展的风险,并且是个长期的项目。过去许多年来,没有一个全新的单一辅料开发上市。 二是在现有的辅料中开发新的规格。如:预胶化淀粉(Pregelatinized Starch) ,交联聚乙烯吡 咯烷酮(Crospovidone)等,但毕竟只能在一定的范围内改动,所以功能的提高是有限的。 三是将多种辅料结合在一起使用, 便成为一个最佳的选择。 因为每一个制剂配方本身就含有 多种辅料,现有辅料灵活的结合使用,使辅料获得新的性能成为可能。 于是,一种新的辅料形式预混辅料出现了。顾名思义,就是将多种单一辅料按一定的配 方比例,以一定的生产工艺预先混合均匀,作为一个辅料整体在制剂中使用,发挥其独特的 作用。其本身就是一个完整制剂配方,融合了研究开发人员的智慧,而给使用者带来便利和 特殊的功效。 预混辅料的特点 多种辅料的混合 我们目前常用的辅料一般都是单一的化合物, 种类十分的丰富。 而预混辅料则是多种辅料经 过一定的工艺混合在一起, 成为一种具有特定功能且表观上均一的辅料。 例如一个简单的胃 溶型薄膜包衣辅料,包含了成膜材料,增塑剂,和一定量的色素等,外观上是颜色一致的均 匀粉末,而在使用时,也完全同单一辅料一样简单方便。预混辅料根据其生产工艺的不同, 大多数只是发生了物理形态的变化, 而没有出现化学反应, 其中的每一种单一辅料都保持着 原有的化学性质,所以其毒副作用和安全性都没有变化。

多种功能的集合 每一种辅料都有其独自的特点,在一个完整的制剂中发挥着各自的作用,说到填充剂,我们 可以选择乳糖(Lactose) ,微晶纤维素(MCC) ,说到崩解剂,我们想到低取代羟丙基纤维 素(L-HPC)等等。但不是每一种我们所需的功能,都能轻易地找到某种单一的辅料加以利 用,这时集合多种功能于一身的预混辅料,就可以充分发挥作用。 还是上面的例子,羟丙基甲基纤维素(HPMC)是一种常用的药用辅料,低粘度的 HPMC 可以用作包衣材料,但单独使用有一些缺陷,如附着力差,经常在片芯表面发生桥接现象, 易出现裂缝等;聚乙二醇(PEG)也是一种药用辅料,常作为成膜材料的增塑剂,把两者按 一定比例预先混合在一起使用,就成为一种简单易用且性能优良的预混包衣辅料。同样,如 果我们在这个预混包衣辅料中加入其它合适的辅料, 还可以使它具有强大的防潮功能, 绚丽 的外观,芳香的气味,清凉的口感等等各种性能,更重要的是还可以使药物达到肠溶或控缓 释的功能。 特定的配方组成 每一种预混辅料并不是几种单一辅料任意的混合, 这个过程仍然是复杂的, 因为每种辅料都 可能和其他辅料发生相互作用。 它是经过专业的技术人员不断地探索和研究, 如同新药开发 一样,需要大量的处方筛选,寻找各种性能适合的单一辅料,不断地调整辅料之间的比例, 每一步还需要通过严格的性能测试, 稳定性考察, 同时还要考虑其与各种活性药物的兼容性, 最终获得一个满足技术要求的完善的配方。 因此每一种预混辅料都有一个严格的配方组成, 改变任何一种成份在其中的比例都会对预混 辅料的性能表现产生影响。同时,多种成份组合的特性也使得我们可以不断的优化老配方, 开发新配方,使得预混辅料呈现出功能的多样性。 同活性药物一样, 法律法规对辅料的应用也有严格要求, 因为在预混料生产混合过程中各物 料之间没有发生化学反应,保持了原有的性质,使得预混辅料容易满足法规要求。但在设计 预混配方时, 应尽量选择其中的每一种辅料都能够同时满足各主要国家和地区所制定的相关 标准,如 USP/NF,BP,PhEur,JP/JPE 等,以扩大预混辅料的法规适用性。 时间和成本的节约 对于药品研发人员来说,直接使用预混辅料,不仅可以赋予制剂产品许多新的功能,还可以 省略掉相当一部分的处方筛选工作。 我们只需要了解某一种预混辅料的特点, 并适当的加以 运用,就可达到原来使用多种辅料反复调配才能达到的效果,大大地缩短了研发周期。 对于生产厂家来说,原来多种辅料反复地采购,质量检验,储存等大量的工作,都被单一的 预混辅料代替,大大提高了生产效率,降低了生产成本。 预混辅料的应用 预混辅料并不是一种新兴的材料, 它在制药工业中的应用已有悠久的历史, 世界上有许多著 名的药用辅料公司都有很多知名的预混辅料产品。例如,美国卡乐康公司(Colorcon) ,早 在二十世纪六十年代初, 就已经致力于各种预混辅料的研究开发与生产, 并在全世界范围被 众多制药企业所采用。其著名的薄膜包衣系列产品欧巴代?(Opadry?) ,在全世界几千家药 厂,数万种产品上得到广泛地应用。 薄膜包衣是一个正在迅速发展的制剂技术, 通过对药品进行包膜衣, 可以显著地改善片芯的 外观,提高片芯的稳定性,突出品牌形象,利用薄膜包衣达到调控药物释放更是近年来重要 的新技术。配合制药设备的发展,薄膜包衣技术可以实现自动化大生产,并且完全满足现代 GMP 对药品生产设备和生产环境的要求,所以采用薄膜包衣工艺成为制剂生产厂一个普遍 地发展方向。 对于薄膜包衣过程, 其成功的关键就是使用优良的薄膜包衣材料。 一般一个完整的薄膜包衣 材料主要包含了起到成膜作用的高分子材料, 增塑剂, 遮光剂和色素, 以及其它辅助材料等,

我们必须要全面考察包衣材料的弹性膜量, 抗张强度, 水汽通透率, 膜的附着力等各个方面, 严格设计,才能获得一个优良的产品。 如果不用预混包衣料, 厂家通常需要单独购买三到四种或更多的材料, 然后通过试验自己摸 索出一个粗略的包衣配比,在生产过程中,计算好用量,依次加入到溶剂中,搅拌后使用。 但是预混辅料帮助大家简化了这个烦琐的过程, 其薄膜包衣预混剂中已经包含了所需的各种 辅料,并且具有最优化的配比,对于使用者来说,只需要根据用量称取薄膜包衣预混剂,将 其直接在溶剂中搅拌混匀后,即可使用,并获得更高的包衣质量。 例如,1kg 片芯,要求普通胃溶型彩色薄膜包衣,按一般 3%增重计算,包衣材料配方大约 为: HPMC 18g; PEG400 3g; 色素 9g; 水 220g 按传统的工艺,将 18g HPMC 加入预先称好的 180g 水中,搅拌溶解至澄清后,加入 3g 的 PEG400 再充分搅拌成为溶液 A;同时在另一份 40g 的水中加入色素,充分搅拌分散成为溶 液 B,将两种溶液混合后再继续搅拌均匀成为最终的包衣溶液,前后至少 2-3 个小时。如果 使用薄膜包衣预混剂,只需将 30g 的预混剂加入 220g 的水中,搅拌 45 分钟后即可使用,大 大简化了工序,减少了时间和工作量,举例见图 1:

图 1:使用预混包衣辅料与传统操作所用时间的比较 类似于普通的胃溶包衣,还有一大类用于肠溶包衣的预混辅料。采用了合适的肠溶聚合物, 例如邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(PVAP) ,邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP) ,邻苯二甲酸羟丙 甲纤维素(HPMCP) ,丙烯酸树脂类(Methacrylic Acid Copolymer)等,加入邻苯二甲酸二 乙酯(DEP) ,柠檬酸三乙酯(Triethyl Citrate)等增塑剂,配合滑石粉(Talc)作为抗粘剂 和其他辅助材料组成预混辅料。经过溶液配制和喷雾包衣,通过控制包膜的厚度,十分简便 地使药物达到依赖 pH 值释放的能力。 以卡乐康公司彩色水性肠溶系统 ACRYL-EZETM 为例,其采用了被广泛应用的 Eudragit? L100-55 为主要的成膜材料,利用独到的配方工艺,加入多种独特的辅助成份,配制成为一 种高效、简单、快速的肠溶包衣系统。与传统的直接使用甲基丙烯酸共聚物配制包衣溶液的 工艺相比,充分体现了预混辅料高效的特点。 表 1:传统的丙烯酸树脂类肠溶包衣的准备过程 表 2:使用 ACRYL-EZETM 肠溶包衣预混 料的准备过程

控缓释包衣是预混辅料的又一大先进的应用, 利用喷雾包衣技术, 在片芯外包裹上乙基纤维 素(EC)或丙烯酸树脂等衣膜而获得缓释效果的,其包衣处方的组成除主要成膜材料外, 有的产品预加入了增塑剂癸二酸二丁酯、三酸甘油脂,柠檬酸三乙酯等,和 HPMC,PEG

等作致孔剂, 以及稳定剂等。 卡乐康公司的苏丽丝? (Surelease?) FMC 公司的 Aquacoat? 和 , R?hm 公司的 Rudragit? NE30D 就都属于这一类成熟的水分散体包衣产品。通过控制膜的厚 度或调节致孔剂的用量,来达到理想的缓释效果。 例如用 Surelease? 进行扑尔敏缓释小丸(18-20 目)的包衣,使用 Glatt GPCG-3 包衣机,控 制物料温度 42oC,喷雾压力 1.5 Bar,喷速大约 25 g/min。考察不同的包衣增重对药物释放 的影响,结果见图 2。可见通过控制包衣增重即衣膜的厚度,可以十分容易的达到缓释的功 效。

图 2:不同的包衣增重对药物释放的影响 同时,在实验中还可以加入一些水溶性的材料,来调整释放曲线,达到最理想的结果,我们 加入不同用量的 HPMC E15 为例, 最终增重为 10%, 观察其对药物释放的影响, 结果见图 3:

图 3:加入不同比例的 HPMC 对药物释放的影响 我们还在各种大小规格的设备上,以及对是否进行愈合过程加以考察,证明 Surelease?的设 备重现性良好,而且不需要额外的愈合过程。所以它给控缓释包衣带来了极大的便利。 经典的预混辅料产品 OPADRY?:以羟丙甲纤维素,羟丙基纤维素(HPC) ,乙基纤维素,PVAP 等高分 子聚合物为主要成膜材料,辅以聚乙二醇,丙二醇,柠檬酸三乙酯等作为增塑剂,均为粉末 状固体,运输储存十分方便,还可以根据客户的特殊要求对其中的色素加以调整,呈现个性 化的外观。 4.1.1 普通型:可以用 85%以下各种浓度的乙醇或纯水作溶剂,6%-12%的固含量,配制十 分灵活, 容易操作, 对包衣设备要求不高, 表观细腻, 适合对包衣没有特别功能要求的产品。 4.1.2 有机溶剂型:必须使用 85%-95%浓度范围的乙醇,或二氯甲烷等有机溶剂,可以在 较低的温度下包衣,适合对温度非常敏感的药物,也有利于条件较差的设备。但因必须用有 机溶剂,不安全,有环境污染,成本较高,且不利于药厂的 GMP 管理。 4.1.3 有机溶剂肠溶型:以 85%-88%浓度的乙醇为溶剂,是早期常用的肠溶包衣材料。 OPADRY? II:在普通欧巴代?的基础上,加入了多糖类的附着力改良剂,使得膜与 片芯之间的粘合力大大加强,十分适合片芯有腊质或油性表面,或易发生桥接的情况,比较 见图 4。以全水为溶剂,15%-20%的固含量,包衣效率大大提高。其安全稳定,且成本降低。 因其特殊的处方工艺,使包衣后颜色的稳定性比常规配方有较大的提高,见图 5。 OPADRY? II HP:高效能的包衣材料,在 OPADRY? II 的基础上,经过进一步的配 方改进, 使其具有更好的膜强度和附着力, 并且具有一定的防潮能力。 以水为溶剂, 18%-20% 的固含量,操作简便,广泛适用于普通糖衣改造锅或高效包衣锅等各种设备,并适合大多数

的各类中药和西药产品。 图 4 几种常见的包衣材料的附着力比较 图 5 两种 Opadry 颜色稳定性的比较 OPADRY? AMB:全水防潮型包衣材料,具有高效能的防潮作用,优于传统的防潮 包衣材料, 且包衣的增重基本不影响片芯的崩解特性。 大大提高了产品在潮湿环境中的稳定 性,延长了产品的效期。同时,欧巴代? AMB 的包衣对设备和参数控制要求较高,在实际 操作时,应注意过程的控制,以获得最佳的效果。

图 6:几种常用的包衣材料防潮性能上的比较 图 7 Opadry AMB 增重与崩解时限的 关系 OPAGLOS? 2:高光亮度的精美型包衣材料,其最大的特点就是,在包衣后达到绚 丽的光泽,十分适合突出产品品牌形象。 ACRYL-EZETM:全水型的肠溶包衣材料,利用卡乐康公司独到的配方工艺,加入 多种独特的辅助成份,经过 30 分钟的搅拌,即可。用水配制成 20%的固含量,包衣溶液的 pH 值约为 5.4,粘度大约只有 14cps,包衣温度只要求 30oC,简单快速且性能优良。 例如:我们用 ACRYL-EZETM 对 325mg 阿斯匹林片剂进行肠溶包衣,图 8 为不同的包衣增 重对肠溶效果的影响:

图 8

图9

此外我们将 8%增重的片芯放入 40oC, 75%相对湿度的环境中进行 3 个月的加速稳定性考查, 并按照 USP 的标准,检测游离水杨酸的含量,要求小于 3.0%,实测为 0.21%,稳定性结果 十分理想,比较数据见图 9 SURELEASE?:乙基纤维素水分散体,目前少数几个完整的缓控释类包衣预混材料 之一。 利用相转变法将乙基纤维素分散到含有稳定剂油酸的氨水中, 并且预先加入了增塑剂。 本身固含量为 25%,在使用时,只需用水稀释到 15%的浓度,在 38-45 度的条件下即可进行 包衣,通过控制增重来到达理想的释放特征。包衣结束以后,不需要愈合老化的过程。产品 使用安全,无环境污染,工艺稳定重现性好,释放速度对 pH 值不敏感。 OPACODE?:药用油墨,以虫胶为主要成分,配以各种溶剂。广泛地运用在片剂和 胶囊的印字上。 PIGMENT BLEND?:一种纯色素的预混辅料,由卡乐康根据客户的要求,调配成 所需的颜色,客户可用它直接加入到各种所需上色的产品中。 预混辅料的发展 合理地使用预混辅料,大大地方便了药品的研发和生产,促进了制剂技术的快速发展。充分

利用众多的现有辅料,灵活地设计预混辅料的配方,可以使其不断地展现新的特性,具有广 阔的发展空间。 当然这项技术本身仍然是十分复杂, 我们所用的每一种辅料都必须经过严格的筛选, 除了其 制剂上的特性以外,其稳定性和安全性,辅料之间是否化学惰性,都需要严格考察,谨慎选 择。 人们除了越来越细致地了解每个辅料的性能, 深入进行辅料配方研究以外, 越来越多地利用 了新的生产工艺来发展预混辅料。 研究人员从亚微粒子水平来研究物料混合后的性能, 开发 出更新颖的产品,例如针对直接压片使用的 Cellactose(75% Lactose 和 25% Cellulose) , Ludipres(Lactose,Kollidon 30 和 Kollidon CL)等,经过类似于喷雾干燥的加工工艺混合 后,其流动性、可压性都明显地优于简单混合的配方,十分有助于直接压片工艺在制药工业 中的推广。 预混辅料的发展有着广阔的市场, 越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂工业 更大的进步。

辅料的功能 R. Christian Moreton 最近,辅料的功能让人很困惑,但又经常被那些对辅料特殊性质知之甚少的人使用。辅料不 是活性药物成分(APIs) ,并且也不以药物的要求来对待。但是没有它们,过去 50-60 年来 的治疗革命将不会发生。APIs 和制剂的标准是相同的-安全、有效。这些年对 APIs 和分析 化学的重视使很多好的分析方法和纯度检查方法(包括杂质)不断涌现。迄今为止,我们对 一些物质在制剂中作用(如功能)的机理还不够了解,也缺少测定方法。 功能只有在特定的制剂和制造过程中才能进行正确的评价。 因为功能与制剂和制造过程 是紧紧联系在一起的,并且所有的制剂都是不同的。对辅料使用者和供应者来说,功能本质 上就是一个问题。 在药典中为特定的辅料功能建立一个广泛接受的标准是不太可能的。 某种 制剂需要的功能可能是另一制剂需要避免的。 然而,从更广泛的意义上来说,一些辅料的性质可能和功能相关联并且可以控制。实际 上,功能相关的性质(FRCs)是功能的代理因为他们能够被测定和控制。 在某些情况下,辅料的特殊要求和所在制剂的给药途径有关。例如,注射给药的辅料的 要求和口服给药辅料的要求肯定是不同的。然而,就功能而言,给药途径所导致的差别不是 很重要,在这就不再详述。在此,我们将讨论口服和其他不同类的制剂,在这些制剂中辅料 的功能较注射剂明显并且市场潜力较大。 随着 FDA 过程分析技术(PAT)的出现,人们认为只有提高制造过程的控制水平才能 得到更好的产品。 这种高水平的控制, 反过来依赖于辅料的特性以及这些特性对制造过程以 及制剂性质所产生影响的了解。但是,过程功能和制剂的性能是不相同的。例如,润滑所需 硬脂酸镁的量和影响药物溶出所需硬脂酸镁的量是不同的。 PAT 所指的是过程性能而不是制

剂性能。但有些时候必须平衡这相反的两个要求。像前例提到的,我们需要将药物和载体充 分混匀,难道我们也要将硬脂酸镁充分混匀吗? 许多药用辅料有很多不同的级别。 药用级别通常用物理特性 (如不同级别的微晶纤维素 和乳糖) 进行分类。 同样他们也可能是化学结构上的差别 (例如, 羧甲基淀粉钠和聚山梨酯) 。 尤其对那些通过一个或多个物理特性进行分级的辅料来说, 分级的原因是为了改变辅料的性 能特征。因为我们通过不同的功能相关性质(FRCs)来区分他们。很明显我们有方法来测 定和控制这些辅料的级别。 但有时候药典并没有收载这些物理测试, 而药典是否将其收载的 关键在于这些能够区分辅料级别的测试是否已经存在于通则或个论标签项下。 更进一步说将 这些测试特性相关功能收载于药典中是否明智。 根据化学结构分级的辅料,分级原因不外乎两方面,或是改善辅料在制剂中的性能,或 是避免危及产品性质的化学反应(例如 B 型羧甲基淀粉钠) 。有时,两个原因同时存在。 我们可以通过一些途径来控制某些辅料。 但如何去做存在着不同的观点。 有些专家认为 功能应该作为一个强制性的检验项目。 另外一些认为将能够区分辅料级别的试验包含于药典 中是不太合适的。 作者认为个论应该收载证明辅料安全性的试验和那些对辅料分级是必须的 试验。但是在标签项下或其他可选用的项下,可以给予一定的弹性,可以收载所有不同级别 的辅料。 对药典来说,按这样进行分派可能也不明智,因为他们没有专门的技术、知识和资源去 这样做。 收载功能测试对那些用物理试验进行分级的辅料是很简单的。 但对那些由于化学结 构的不同来进行分类的辅料来说是太复杂了。 对那些只有一个药用级别的辅料来说, 收载功 能相关性质的测试就不简单了。 在这种情况下, 有很多有争议的地方, 如那些参数需要试验, 限度如何界定等。 另一个趋势就是辅料使用者希望供应商提供高质低价的辅料。 但是问题的关键在于辅料 生产企业能否按常规工艺生产出如此严格要求的辅料。 另一个需要考虑的问题是辅料生产者 能多大程度的解决辅料在制剂中应用存在的问题。 辅料一般都在专门的工厂连续生产。部分来讲,由于工厂规模的原因,任何产品都会存 在变异。 例如管道中流体的温度就与管道外存在差异, 因此在管道的横向和纵向上均存在温 度差。例如对于直径为 1 英寸的管道,管道横向上的温差变异就很小,但是对于直径为 12 英寸的管道,这种变异很可能存在。 有些工厂每年为不同的行业生产数万吨辅料。 在批间不可避免的存在差异。 如何将这些 差异控制在一定范围是很重要的, 但是制剂行业所用辅料只占工厂产量很少的比例, 所以很 难说服工厂按照很严格的标准生产其产品。 如果这些要求变的不合理, 辅料生产商会考虑退 出制药市场,或者结束生产药典标准辅料。这种情况已经在美国出现了,液体葡萄糖的生产 商退出了市场, 虽然不是因为过分严格的标准。 不论这种情况什么时候或因为什么原因出现, 这都让辅料使用者处于一种不利的局面,尤其是市场上没有该产品的替代者的时候。 另外一个值得 PAT 制定者注意的问题是在不过高的提高生产费用的前提下,辅料生产 企业提高辅料质量的空间有多大;是否辅料使用者对辅料的质量要求超出了现有技术的范 围。这种情况随辅料的不同而变化,但这是很重要的一点。如果辅料生产企业为特定消费者 就某一指标生产更加严格标准的一批辅料, 其他批次的辅料也可用于其他消费者。 如果所有 的指标都更加严格, 那么辅料生产企业可能会遇到这样一种问题: 例如每两批产品只有一批 能用,剩下的产品要么重加工要么重处理。这样的话,会增加费用。 对于大型的专业工厂,其设配的规模代表一定的产量,这是不容忽视的问题。几年前作 者工作于一家辅料企业,有一次消费者询问某种标准严格但使用量很少的辅料的生产可能 性,我们的答复是产量很大,该消费者必需每年购买 500kg。当该消费者得知因为工厂的规 模所以每批的产量将达到 10 吨时非常惊讶,最后他觉得这是一笔不合算的交易就选择了另

一种剂型。 制剂的成功开发在于很好的了解 API,辅料和生产工艺,特别应该了解他们的缺点,这 对开发一个有前途的制剂是很重要的。 然而许多公司由于某些原因失去了那些富有经验的制 剂科学家, 并且很多公司不得不缓慢的积累经验。 失去了制剂知识对很多公司直接的影响是 开发的品种缺少竞争力。 虽然存在很多关于辅料物理级别的方法, 在这里必须说明的是现在我们还没有完全阐明 辅料为什么在制剂中行使相关的作用。例如 MCC 至少有十个物理级别(见表 1) ,对大多数 级别来说,他们有几个供应商。有几个趋势是显而易见的 粒径的增加降低 MCC 的可压性 粒径的增加增加 MCC 的流动性 堆密度的增加降低 MCC 的可压性 堆密度的增加增加 MCC 的流动性 水分含量的减少<3%减少 MCC 的可压性。 众所周知 MCC 不是 100%的纯α -纤维素,同时存在由水解带来的半纤维素和残余的糖基。 从学术和药学领域的研究表明这些杂质对 MCC 的功能起很重要的作用。但 MCC 的功能会 随着木浆的来源、工艺等其他因素的变化而变化。 辅料行业不了解多种因素的交互作用以及何种因素决定辅料的功能。 很显然这些 “功能 成分”不是杂质也不是工艺残渣,而是辅料的组成部分。很不幸,功能性成分的测定不总是 很容易的。例如测定 MCC 中半纤维素就是通过固态定量 FTIR 实现的,而不是直接测定的。 对其他的辅料这种情况同样也会出现。 个论多大程度的描述辅料质量是我们必须面对的问题。 如果规定的太严格, 辅料生产者 会觉得继续制药行业的贸易是不划算的,并且会停止辅料的创新。如果规定的过松,这使制 药行业在标准化操作中会遇到很多问题。 为了获得最大的经济利益, 辅料生产企业一般都用 同一生产设备生产符合所有市场和要求的产品。 有时这种共享意味着食品级别和药品级别的 辅料都是由同一设备生产,并且他们是完全相同的,但采用不同的检验(USP-NF、FCC) 。 对其他产品来说,可能会通过工厂的内控程序来生产特定标准的药用辅料。 总之,就作者的观点来说,辅料的功能不应包含在药典中。相关的测试,通常是物理的 可以用于辨别不同级别的辅料, 并且这些信息可以包含在标签上或个论的非指标项下。 允许 辅料生产者和使用者都拥有不至于妨碍创新限度的弹性是很重要的。 将分辨不同级别辅料的 试验包含在内似乎是合理的。除非有安全方面的关系,这些就足够了。因为它很可能产生副 作用,因为这对按 NF 生产的辅料生产商没有激励作用。 摘要:虽然辅料的功能经常被人们提起,但人们对辅料如何在制剂中起作用还知之甚少。 例如 MCC 不是 100%的纯α -纤维素,同时存在由水解带来的半纤维素和残余的糖基,从学 术和药学领域的研究表明这些杂质对 MCC 的功能起很重要的作用。本文作者认为辅料的的 功能只能在特定的制剂和制造过程中才能进行正确的评价。 辅料可由化学结构和物理级别进 行分级,认为物理分级可以归在标签项下和通则中,而化学分级更为复杂。作者通过举例来 论述辅料的功能相关的试验不应该包含在质量标准项下, 并且对辅料质量标准的要求不应超 出现有的技术能力。最后作者认为药典不应过高的要求辅料标准。 全球药用辅料市场 Maria-Eugenia Vellvé(Uniqema) 市场上出售的药品主要由一种或多种活性成分与辅料精密混合而成。 辅料是药物发挥治疗作 用的载体, 并提供合适的给药速率。 辅料是药品的无名英雄-贡献所有, 但不求收获。 然而, 一些市场因素,如给药系统的专利保护,使辅料逐渐受到人们的重视。

全球辅料市场 辅料市场很显然应与药品市场紧密联系在一起。 IMS 的报告 1999 年药品行业的收入大约 据 为 3370 亿美元。年度增长率超过 7%。北美为药品的最大市场,增长率超过 11%。日本和 欧洲是另两个主要市场。 改变市场格局的原因如下:研发费用的提高以及产品周期的缩短和不断改进的管理规定。 对辅料市场作可靠的评价是很困难的。 因为数据是从公众信息得来的, 或者来源于专业研究 机构或者来源于化学或药学杂志,但都是通过该地区、国家的药品销售得到。所以对辅料的 数据就不那么客观。 最好的数据就是研究某一特定市场(如美国)的某一特定剂型(口服固体制剂)可能可以反 应当前的市场动向。但是,现在没有关于全球辅料销售的统计数据。一位辅料供应商的观点 击中要害:那儿有药品生产,那儿就有辅料销售。但药品销售的统计数据和辅料几乎没有关 系。 辅料工业由高度分散的主要厂家组成,并且以百计的产品有多种用途。总之,虽然美国和欧 洲的趋势相同,但主要的厂商不同。许多厂家只供应有限规格的辅料,很少厂家能提供所有 规格的辅料。没有任何厂家在全球范围内的市场份额超过 5%。但对某一特殊剂型和地区来 说,某些厂家所占的份额应该会高一些。 动力 辅料市场的驱动力有很多因素。 其中一个首要的原因就是全球化进程。 而全球化反过来导致 联合。据 1997 年 IMS 报告,全球前十家制药企业占市场份额的 30%左右。而如今他们已占 有 44%的市场份额。这就需要辅料供应商必须形成全球营销网络,这样反过来促进辅料供 应商形成联盟。 全球化对辅料供应商的另一冲击是: 药品生产企业扩展至全球制造和销售。 而全球化过程包 含了制造点的重组, 这样会导致区域或全球范围的产品集中至某几个工厂生产。 每个工厂有 它独特的工艺和剂型。从而将该地区形成销售中心。 这对辅料生产企业来说必须进行类似的重组以满足客户的需要并延续这种商业关系。 假如提 及企业合并及客户的认知方面,这种重组更加复杂。在这种情况下,客户会收缩,并且提供 的辅料品种可能与合并前不同, 这样就必须与新组的制药企业重新建立联系, 这样辅料供应 商在新组建制药企业中的市场位置会完全发生变化。 随着药品的发展,制药企业正积极研究体积更小,但性能更好的给药系统。这样,辅料将在 给药系统中起到更重要的作用, 这样可充分的体现辅料的贡献, 同时也驳斥了关于辅料的看 法:如认为辅料为惰性成分或者为非活性成分。为了符合这种发展趋势,由欧洲药典和其他 欧洲工业论坛倡导:辅料和活性成分一样被认为是“起始材料” 。例如欧洲药典的“适用性 证明”对辅料和活性成分等同看待,而没有将他们进行区别。 制剂成分的安全性、一致性、和质量对制剂工业是很重要的。辅料生产商必须阐明其产品质 量, 服务及过程能符合甚至超过药典的规定。 欧盟关于制药起始材料的草案就是一个很生动 的例子。 这份草案要求制药起始物质的生产条件必须符合 GMP。 在这起始物质包括活性成分和辅料。 欧洲所有制药企业所用起始物质必须在 GMP 条件下生产。虽然不清楚这部法律什么时候生 效,但这将会对辅料的制造和销售造成巨大的影响。这些公司必须决定退出与否,如果不退 出,则必须按规定去操作。 这部法规的背后的意图和哲理已经在市场上被贯彻了。顾客用 GMP 门槛来要求供应商在交 易中非常普遍。前面以提到,辅料供应商可以选择留下与否。那些选择继续留下的公司如 Uniqrma,已经进行了很大规模的投资来迎合市场的要求。这种变化不仅包括在生产设备以 及工艺的升级改进的费用, 还包括对制药行业文化的深刻理解, 并且将这种文化理念贯彻道

服务中。 值得一提的是, 那些采用专门途径进行辅料生产的厂家同时也期待那些需求高品质 辅料的客户能够明白其辅料质量更好并按质付款。 新产品开发 在当前市场下, 几乎没有听说新分子实体被开发用于新辅料。 用于新辅料研究及生产及上市 的费用分析表明: 大部分费用用于安全性评价。 即使是最幸运的研究计划也会因为时间和预 算问题导致在专利期得不到任何回报。 对由新型给药系统组成的新型药物制剂的需求, 特别是通过生物技术创新得到的, 是新产品 发展的主要动力。这些工作要相对的复杂并需要更为复杂的辅料配方。 然而,辅料行业的许多创新如将现有的材料通过混合或者合并在一起组成新配方显得更有 效。虽然 Uniqema 认为这样不算一种标准的辅料。但在其配方、剂量和生物利用度问题上, 每种用途都是独特的。这就是为何优化组合以及专业化定制是当前辅料创新的主要方向。 药品生产企业担心其产品由于使用新辅料后不能顺利通过审批而不愿意使用新辅料, 故他们 更愿意选择他们熟悉的和已批准的辅料。 在新产品的开发中客户关系是很重要的。 一个公司的竞争力首要归因于他对客户需求的研究 和理解能力。 这包括对现有的产品进行重组甚至延伸到用专利对药品进行商业保护, 或者可 以借此创造自己的品牌。 在任何一种情况下, 辅料生产企业都必须就药品注册与客户紧密合 作。 和制药企业合作是辅料生产企业的长期使命。 提高给定的产品的质量标准也是一个长期的反 复的工作, 它包括供求双方建立开放互信的关系。 这个过程还包括许多其他的工作如小规模 的合成,样品测试,以及制药工厂的试验等,这大概需要几年的时间。客户也需要对供应商 的工厂进行审计并探讨相关问题。 药品生产企业必须确信他们的选择的企业是专业组织, 并 且与之建立长期合作关系。 由于新辅料研发及上市所需要的前期投资非常巨大, 所以为辅料 市场的准入提高了门槛。 同时这也使得退出辅料市场也不容易, 因为供求双方有长期的协定。 成功的关键因素 辅料生产企业要取得成功的四个关键因素 制药行业长期发展的本质就是任何参与者都是值得信任的。 辅料生产厂家应该通过承诺以及 表现来赢得信誉。 同时应在企业文化和设备领域与客户合作。 在这里品牌和商标是最起码的 标尺。 清晰地高度地市场规范和品质导向是必不可少的。 产品质量必须顺应制剂标准, 这不仅涵括 已经上市的产品、服务及程序同时也需要进行规律的总结来预料市场及管理制度的变化。 服务也是关键因素,辅料需要全方位的服务。必须为客户提供技术和应用方面的支持。另外 联合发展也是很好的途径。管理、销售及转运渠道也必须专业化。并且必须理解药品生产企 业的文化,以及客户的相关需求。 最后为了成功, 辅料生产企业必须实行全球战略。 这就需要辅料生产企业形成全球服务网络, 并且根据当地药用要求以及管理状况的不同来协调产品的质量,并能在第一时间提供产品。 例如:中国、美国、欧洲的药品管理制度就不同。 结论 对专业化工厂来说,辅料市场是很有吸引力的。虽然辅料贸易占大型化工厂商业的比例较 小,但它能提供较好的利润,稳定并且长期。然而成为全球有信誉的辅料企业是一项长期的 工作,它需要辅料生产企业持久的金钱和资源的投资,并且拥有专门的技术。反过来,药品 生产企业由于自身的快速发展将会为辅料生产企业提供坚实的经济基础。 总之, 对辅料在给药系统中所起的作用的认同程度正在逐步提高。 新提出的关于辅料的生产 要求(GMP)证明了这一点。另外关于辅料对活性成分生物利用度的影响的研究正逐步升 温。 所有这些将会提高辅料在制药工业中的地位。 辅料企业期望药品生产企业能理解更高品

质的辅料,并按质付款。 所有这些包括技术和管理方面的挑战, 将会对那些现在辅料市场继续发展的企业提供机遇和 挑战。

液体制剂研究中的药用辅料及其应用技术 侯世祥 四川大学华西药学院药剂学教研室 药物制剂研制是一系统工程, 其中制剂学研究的重耍内容是根据原料药物特性和医疗要 求, 应用药用辅料, 进行制剂处方设计与成型工艺研究, 将其制成能直接供临床应用的剂型。 因此, 药用辅料及其应用技术是制剂处方设计的重要内容, 以下将主要对中药液体制剂研究 中的药用辅料及其应用技术作一介绍。 1.药用辅料在制剂研究中的作用 辅料在药物剂型中起两方面的作用: 一是药品必须通过辅料形成剂型后方能发挥疗效。 古人 早有明示: “病势深也,必用药剂以治之” ,这是辅料对药物疗效的被动影响作用。二是受辅 料制约的剂型因素可影响和改变药物的疗效,这是辅料对药物疗效的主动影响作用。 药物借辅料形成剂型,那么,辅料在剂型形成中的主要作用应是保证药物的有效性。如从动 物药材胰脏中提取的胰酶,使用肠溶包衣辅料,制备成肠溶衣片,可使其不受胃酸破坏,保 证了在肠中充分发挥消化脂肪的疗效。然后是提高药物的稳定性,降低药物的毒、副作用, 掩盖、改善药物不良臭味,提高或延长药物疗效。这样的例子是很多的,如,治疗咳喘的芸 香草油,用硬脂酸钠与虫蜡为基质作成滴丸,使具肠溶性,既掩盖了不良臭味,也避免了对 胃的刺激性,克服了引起恶心呕吐的副作用,等等。借助辅料使药物能安全、有效、稳定、 方便使用于临床成为可能。 辅料对药物疗效的主动影响主要是根据医疗要求, 通过辅料改变药物的理化特性, 控制 药物释放、 溶出性能, 从而有目的地把握药物显效速度, 甚至改变药物的疗效。 如急症病人, 需速效剂型,对液体剂型,若主药为难溶性药物,则宜以筛选能增加药物溶解度的辅料为处 方设计的主要内容。因为吸收速度溶液型>胶体型>乳浊型>混悬型,采用表面活性剂,用 增溶的方法增加难溶性药物的溶解度, 制备成溶液剂或注射剂是常见方法之一; 若设计为固 体剂型,则应以筛选能使药品从剂型中迅速分散、释放、溶出为主的辅料;选用固体分散体 载体材料,使药物成微晶甚至分子分散,作成具固体分散体特性的滴丸、片剂等固体制剂, 同样具有速效作用。又如,慢性病人,需要用药持久、缓和,宜采用缓慢释放剂型,在处方 设计时,以筛选能降低药物溶出速度和减小药物扩散速度的辅料为主。通常情况下,药物在 由液体分散介质形成的液态制剂中较由固体辅料形成的固体制剂中的扩散与溶出为快, 所以 常用填充剂、吸收剂、粘合剂、包衣材料等以减小药物扩散与溶出速度,达到缓慢释放的目 的。 同一药物因使用辅料不同,制备成了不同剂型,可使其药物功效发生变化。如前述胰酶用肠 溶衣料,制备成包衣片,口服,具助脂肪消化功效;若将其制备成注射液,对胸腔积液、血 栓性静脉炎和毒蛇咬伤有明显疗效。 2.药用辅料选用原则 选用辅料有二个最基本的原则: 一是满足制剂成型、 有效、 稳定、 方便要求的最低用量原则。 即是说用量要恰到好处,用量最少不仅可节约原料,降低成本,更主要是可减少剂量,使应 用方便。

二是无不良影响原则。即不降低药品疗效,不产生毒副作用,不干扰质量监控。通常情况下 要求辅料为“惰性”物质,即其物理、化学、生物学性质稳定,但绝对“惰性”的物质难以 找到。避免不良影响,充分用其有利影响,是辅料选用研究中的重要内容。一般应作体外药 物与辅料相互作用的研究, 考察辅料对主药的物理稳定性、 化学稳定性与生物学稳定性是否 有影响, 因为主药的稳定性直接影响其疗效。 若辅料自身具有一定的有利于主药疗效的生理 活性,则一般应在药效学研究中设计辅料空白、半成品(浸出物)、成品的对比试验,以说明 辅料选用的合理性。 3.中药液体制剂中药用辅料的应用技术 药用辅料是制剂处方设计时, 为解决制剂的成型性、 有效性、 稳定性、 安全性加入处方中的, 除主药以外的一切药用物料的统称。不同剂型里,辅料的作用不一样,其习惯称谓不同,如 在液态药剂中称附加剂,固态剂型中常称赋形剂,软膏、栓剂中多称基质,新型给药系统中 多称载体等等。中药制剂处方设计过程实质是依据半成品特性与剂型要求,筛选、应用药用 辅料的过程。现以中药液体制剂为例讨论药用辅料的应用技术。 中药液体制剂是按形态分类的一大类制剂, 系指中药提取物分散在液体介质中形成的可供内 服或外用的液态制剂。 《中国药典》2000 年版制剂通则收载的中药液态剂型有:合剂(口服 液) 、糖浆剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、露剂、搽剂、滴鼻剂、滴眼剂、注射剂等 10 种。临 床上应用的中药液态剂型还有灌肠剂、油剂、乳剂等多种。将按分散系统对中药液体制剂的 分类,来讨论药用辅料的应用技术。 3.1.中药溶液剂中药用辅料的应用技术 中药溶液剂一般是指药材的提取物(半成品) ,以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄清 或澄明液体制剂。由于中药制剂成分的复杂性,稳定的溶液型液态剂型不多, 《中国药典》 2000 年版制剂通则规定,贮藏过程中仍应为澄清或澄明的剂型仅为露剂和溶液型注射剂, 其它液态剂型未作明确性状界定,如合剂,仅规定为内服液体制剂,糖浆剂为水溶液;限定 为澄清液体的酒剂、酊剂、流浸膏剂等剂型,亦在久置时可能产生沉淀。这里将这几类液体 剂型均归为溶液型。可见,保持和稳定分子分散状态,即增加半成品的溶解度,改善溶解成 分的物理、化学、生物学稳定性以及制剂的外观性状,将成为中药溶液型制剂应用辅料需解 决的关键技术问题。 3.1.1 溶剂及其选择 “相似者相溶”是影响

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