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3.3 核酸类药物


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第三章 生化药物制造工艺(核酸类药物) 第一节 核酸类物质的分离提取及其发酵生产

一、RNA与DNA的提取与制备
(一)RNA的提取与制备 1、工业用RNA的提取 (1)RNA及其工业来源 从微生物中提取RNA是工 业上最实际和有效的方法。一些最常见的菌体含有丰 富的核酸资源,如酵母、白地霉、多种抗菌素的菌丝 体——青霉素,制霉菌素等菌体。 通常在细菌中RNA占5%~25%,在酵母中占2.7 %~15%,在霉菌中占0.7%~28%。
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在菌体内RNA含量的变化受培养基组成影响,其中 关键是铵离子浓度和磷酸盐浓度。培养酵母菌体收率 高,易于提取RNA。
很显然在许多酵母中,早期细胞中的RNA含量高, 其确切数值取决于碳、氮比例和培养基组成等。 (2)高RNA含量酵母菌株的筛选 可以从自然界筛选 到RNA含量高的酵母菌株,也可用诱变育种的方法 提高酵母菌的RNA含量。

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稀碱法:是用氢氧化钠溶液(1%),使细胞壁变 性,使核酸从细胞内释放出来。需用酸中和PH7。然 后除去菌体,将pH调至RNA的等电点(pH2.5),使 RNA 沉 淀 出 来 。 上 法 的 缺 点 是 制 得 的 RNA Mr 较 低,(磷酸单脂酶、磷酸二脂酶降解RNA,90 ℃保持 3~4h破坏酶)。 浓盐法:是用高浓度盐溶液(6%~8%)处理,同 时加热,以改变细胞壁的通透性,使核酸从细胞内 释放出来。 要避免分子降解,可采用苯酚法制备RNA。用苯 酚处理生物材料,使蛋白质变性,然后离心,上层水 溶液内含有全部RNA,可用乙醇沉淀出来。
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脱氧核糖核蛋白溶于浓盐溶液1mol/L,不溶于 0.14mol/L,而核糖核蛋白溶于0.14mol/L盐溶液。 (3)RNA的提取实例:啤酒酵母是提取RNA的 很 好 的 资 源 。 取 100g 压 榨 啤 酒 酵 母 ( 含 水 份 70%),加入230ml含NaOH 3g的水,20℃以下缓 慢搅拌30分钟。用6mol/L HCl调至pH7,搅拌15 分钟,离心得清液255m1。冷至10℃以下,6mol /L HCl调pH2.5,置冷过夜,离心得RNA l.8g (纯度80%)。

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(二)DNA的提取与制备 1.工业用DNA的提取

取新鲜冷冻鱼精20kg,用绞肉机粉碎2次成浆状, 加入等体积水,搅拌均匀,倾入反应锅内,缓慢搅拌, 升温至100℃,保温15分钟,迅速冷却至20~25℃, 离心除去鱼精蛋白等沉淀物,获得35L含热变性DNA 的溶液,经精确测定DNA含量后直接可用于酶法降解 生产脱氧核苷酸。如要制成固体状DNA,在热变性 DNA溶液中逐渐加入等体积95%乙醇,离心可获得纤 维状DNA,沉淀用乙醇、丙酮洗涤,减压低温干燥得 DNA粗品,产品含热变性DNA50%~60%。
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2、具有生物活性DNA的制备 动物内脏(肝、脾、胸腺)加4倍重量生理盐水经组 织捣碎机捣碎1分钟,匀浆于2500r/pm离心30分钟,沉 淀用同样体积的生理盐水洗涤3次,每次洗后离心,将沉 淀悬浮于20倍重量的冷生理盐水中,再捣碎3分钟,加入2 倍量5%的(用45%乙醇作溶剂)十二烷基磺酸钠,并搅 拌2~3小时,在0℃2500r/min离心,在上层液中加入等体 积的冷95%乙醇,离心即可得到纤维状DNA,再用冷乙 醇和丙酮洗涤,减压低温干燥得粗品DNA。粗品DNA溶 于适量蒸馏水,加入5%十二烷基磺酸钠达1/10体积,搅 拌1小时,经5000rpm离心1小时,清液中加入NaCl达1mol /L,再缓慢加入冷95%乙醇,DNA析出,经乙醇、丙酮 洗涤,真空干燥得具有生物活性的DNA(活性DNA制备 需在0~3℃操作)。
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二、用酶解法、发酵法和半合成法制备核苷酸

(一)酶解法及碱水解法制备核苷酸
1、酶解法制备脱氧核苷酸

桔青霉产生5’-磷酸二脂酶
红酵母产生3’-磷酸二脂酶

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2、酶解法制备戊糖核苷酸
我国从60年代开始使用核酸酶P1降解核糖核酸生产 单核苷酸,日本年产呈味核苷酸(肌苷酸和鸟苷酸) 3000吨,其中60%是使用酶解法生产的。 酶解法生产5’—单核苷酸工艺流程

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3、双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸(I+G) 呈味核苷酸的主要品种是肌苷酸钠和鸟苷酸钠,商 品名简称为(I+G),用核酸酶Pl降解RNA可获得GMP 和AMP,其中AMP经脱氨生成IMP。双酶法生产(I十G) 工艺 。

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4.菌体自溶法生产核苷酸 磷酸二酯酶在合适的条件下降解细胞内的RNA 可产生5′-核苷酸。在国内用谷氨酸产生菌体自溶法 生产5‘-核苷酸。 (1)菌体自溶法生产核莆酸工艺流程:

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5.碱水解法生产2',3'-混合核苷酸 RNA结构中的磷酸二酯键对于碱性条件不稳定, 很容易生成2′,3-环状磷酸酯,此环状磷酸酯对碱更 不稳定,很易加水分解生成2',3'-混合核苷酸。 取 RNA 配 成 3 % ~ 3.5% 的 水 溶 液 , 加 氢 氧 化 钠 达 0.3mol/L浓度,升温至38℃,保温16~20小时,用 6mol/L盐酸中和至pH7.0,从RNA水解成2′,3'核苷酸的降解率达95%以上,将2′,3'-混合核苷酸 制成每片含50~100mg的片剂,经临床使用,对非特 异性血小板减少症、对白血球减少症、癌肿的化疗和 放疗后的升白血球均有较好疗效。
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(二)发酵法生产核苷酸

1.发酵法生产肌苷酸(IMP) 肌苷酸钠是一种高效增鲜剂,在谷氨酸钠(味精) 中加2%,鲜度可增加3倍。因此,在味精中添加肌苷 酸钠(或鸟苷酸钠)后成为第二代特鲜味精。

产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成途径、代谢
调控和肌苷酸发酵机制:

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积累IMP的主要前提:
(1)阻断SAMP合成酶: 即选育缺该酶的菌株(嘌呤缺陷型),发酵前期提供 适量腺嘌呤,以满足菌体生长;

(2)保持 PRA 合成畅通,即后期没有多余腺嘌呤阻遏该步 反应;
(3)要使IMP渗出胞外,选育对Mn+不敏感菌株; (4)生成的IMP不被降解,恰好原菌株该酶活力低。

2、发酵生产黄苷酸(XMP)及酶法转化成鸟苷酸(自学)
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(三)半合成法制备核苷酸 由于发酵法生产核苷的产率很高,核苷悬浮于磷酸 三甲酯或磷酸三乙酯中,在冷却条件下加入氯化氧磷, 进行磷酸化,从核苷生成5′-核苷酸收率可达90%。 例一:肌苷2mmol/L悬浮于5ml磷酸三乙酯中,温 度控制0℃,添加氯化氧磷6mmol/L,水2mmol/L, 反应2h,5'-IMP摩尔产率达91%。 例二:鸟苷2mmol/L悬浮于5ml磷酸三甲酯中,温 度控制0℃,添加氯化氧磷6mmol/L,水2mmo/L, 反应6h,5'-GMP摩尔产率达90%。
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三、核苷的制备 核苷是多种核苷类药物的原料,在核酸类药物中占主导
地位。

(1)以核苷及其结构类似物、衍生物为主药物多达几十
种; (2)核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤、增强免疫方面占重 要地位; (3)核苷的发酵水平大大高于核苷酸,所以常做后者的

前体物质。
本节叙述核苷的化学法和发酵法生产。
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(-)RNA化学水解法制备核苷

1.核苷生产工艺流程
RNA经甲酰胺化学水解制备核苷

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核苷生产工艺流程
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(二)发酵法生产核苷

发酵法生产核苷是近代发酵工程领域中的杰出成果,产率高, 周期短,控制容易,产量大。用发酵法生产各种核苷的菌株有着许 多共同特点: ①它们都使用磷酸单酯酶活力很强的枯草芽孢杆菌或短小芽抱杆菌 为诱变出发菌株; ②它们都是通过使用物理或化学诱变方法选育出在遗传性状上具有 特定标记的诱变菌; ③它们在发酵培养时必须提供限量的生长因素,并且好氧,在某一 特定的范围内累积大量核苷。 原菌株: (1)AMP强烈抑制PRPP转酰胺酶的活性,控制总代谢途径; (2)AMP抑制SAMP合成酶; (3)GMP抑制IMP脱氢酶
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生产菌株: (1)酶6、7缺失(为腺嘌呤缺陷型)积累IMP---肌 苷(肝炎辅助药); (2)酶4缺失(为鸟嘌呤缺陷型)积累XMP---黄苷; (3)酶5缺失积累鸟苷。

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1.发酵法生产肌苷
(1)肌苷产生均的选育经过:见图 (2)发酵工艺条件: ? 碳源为葡萄糖 ? 保证充足的氮源

? 磷酸盐的影响
? Mg+、Ca+有促进作用 ? 生长因子腺嘌呤或酵母粉要亚适量 ? 最适发酵温度为30--34℃,pH6.0—6.2 ? 需大风量,高溶氧和低CO2
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2.发酵法生产鸟苷和黄苷 鸟苷产生菌的特征: (1)嘌呤核苷酸分解酶活力强; (2)SAMP合成酶,GMP还原酶缺失; (3)解除AMP、GMP对PRPP转酰胺酶,肌苷酸脱氢酶 和GMP合成酶的反馈抑制;

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3. 发酵法生产腺苷 以肌苷生产菌(枯草杆菌)为诱变基础菌株。

诱变结果:
(1)腺嘌呤回复,腺嘌呤酶缺失;

(2)黄嘌呤缺陷型,GMP还原酶缺失;
(3)抗8杂氮黄嘌呤解除对PRPP转酰胺酶的抑制; (4)发酵不稳定的原因:黄嘌呤缺陷及腺嘌呤酶缺 失与回复(菌种传代中)。
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第二节 核酸类药物 分为两大类: 1、具天然结构的核酸类物质 是生物合成的原料,或是蛋白质、脂肪、糖生物 合成、降解及能量代谢的辅酶。 作用是: 改善机体物质代谢和能量供给,克服组织缺氧, 加速组织修复。 来 源:提取或发酵 特 点:毒副作用小

如: ATP、辅酶A、脱氧核苷酸、CTP、UTP、腺苷、

辅酶I等。
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2、自然结构碱基、核苷、核苷酸结构的类似物或聚 合物
作用是: 治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要手段,也是 产生干扰素、免疫抑制的临床药物。

来 特
如:

源:核酸类物质为前提的化学合成或酶法的“ 点:毒性较大。

半合成”。

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?反义药物的特点:
? 靶基因mRNA序列已知 ? 反义寡核苷酸与靶基因特异性结合而调节基因表达 ? 天然的寡核苷酸难以进入细胞,难直接用于治疗。

?核酸疫苗
是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导
入动物细胞内,并通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白质 ,诱导宿主产生对该抗原蛋白质的免疫应答以达到防病治病 的目的。
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一、叠氮胸苷(Azidothymidine,AZT)
(一)结构与性质 AZT是1987美国FDA批准的治疗艾滋病的新药 。 AZT的药理作用是人体内经磷酸化后生成了3`-叠氮2′-脱氧胸腺嘧啶核苷酸,后者取代了正常的胸腺嘧 啶核苷酸参与病毒DNA的合成,含有AZT成份的 DNA不能继续复制,从而达到阻止病毒增殖的目的。 (二)生产工艺

此合成路线的起始原料是胸苷,目前主要是从 DNA水解法制备,由于原料来源少,合成路线较复 杂,成本很高。
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已见报道的胸苷合成方法还有两条途径: ①从2′-脱氧胞苷或2′-脱氧鸟苷或2'-脱氧腺苷与胸 腺嘧啶反应,经大肠杆菌产生的磷酸化酶催化生成胸 苷。 ②从鸟苷(300mmol/L)与胸腺嘧啶(300mmol /L)反应,在欧文氏菌AJZ992所产生的嘌呤核苷磷 酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶的催化下生成5′-甲基尿苷, 然后经化学法合成胸苷。

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二、阿糖腺苷Adenine arabinoside
(一)结构与性质 阿糖腺苷的化学名称为9-β-D-阿拉伯呋喃糖腺嘌呤, 或称腺嘌呤阿拉伯糖苷。 早在1960年就在实验室合成了阿糖腺苷,1969年美 国用Streptomyces antibioticus NRRL3238菌株,1972 年日本用Strepto-myces hebacecus 4334菌株发酵法分 别制备了阿糖腺苷。

1979年用 从E.Coli中分离得到的尿嘧啶磷酸化酶 和嘌呤核苷磷酸化酶,以固相酶的方法将阿糖脲苷 转化为阿糖腺苷。
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(二)生产工艺 1、酶-化学合成法

最新的阿糖腺苷的合成法是酶-化学合成法:用 尿苷为原料经氧氯化磷和二甲基甲酰胺反应,生成 氧桥化合物,在碱性水溶液中水解成阿糖尿苷,然后 利用阿糖尿苷中的阿拉伯糖经酶法转化成阿糖腺苷。
经选育从阿糖尿苷酶法合成阿糖腺苷的优秀菌株是 产气肠杆菌(Enterbacteraerogens),这株菌能产生 尿苷磷酸化酶(Upase)和嘌呤核苷磷酸化酶 (Pynpase),用这个菌株的休止细胞作为酶源,从 阿糖尿苷和腺嘌呤能高效地合成阿糖腺苷,菌体也可 制成固定化细胞进行连续生产。
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2、以5`-AMP为原料的化学合成

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(三)作用与用途 阿糖腺苷是近年来引人注目的广谱DNA病毒抑制 剂,对单纯疱疹Ⅰ、Ⅱ型,带状疱疹,巨细,牛痘 等DNA病毒,在体内外都有明显抑制作用。目前认 为,阿糖腺苷是治疗单纯疱疹脑炎最好的抗病毒药物。 阿糖腺苷在体内受激酶作用生成的阿糖腺三磷, 是脱氧腺三磷(dATP)的拮抗物,从而阻抑了以 dATP为底物的病毒DNA聚合酶的活力。而且阿糖腺 三磷对于病毒DNA聚合酶的亲和性比宿主细胞的同 一个酶的亲和性高。因此这个药物对于抑制病毒具有 较高选择性。
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三、三氮唑核苷 (一)结构与性质

三氮唑核苷商品名病毒唑,对DNA病毒,RNA病 毒都有广泛作用。本品为白色结晶,熔点174~176℃, 易溶于水。
这个化合物经X线解析,它的立体结构与腺苷、 鸟苷非常类似,在体内被磷酸化成三氮唑核苷酸, 抑制肌苷酸脱氢酶阻断鸟苷酸的生物合成,从而抑制 病毒DNA合成。它的另一特点是对病毒作用点多, 不易使病毒产生抗药性。
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(二)生产工艺
酶合成法 使用产气肠杆菌,以(尿苷)肌苷和 TCA为底物可以用酶法简易地合成三氮唑核苷

采用前段与后段由两个不同的酶催化,即前段使用 嘧啶核苷磷酸化酶,后段使用嘌呤核苷磷酸化酶。
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四、阿糖胞苷(Cytarabine,Cytosine arabinoside, Arabinosyl Cytosine,Aracytidine)
(一)结构与性质

阿糖胞苷又称胞嘧啶阿拉伯糖苷,糖的组成部分是 阿拉伯糖。白色或类自色结晶性粉末,无臭,易溶 于水,略溶于甲醇、乙醇中,乙醚中极微溶。
阿糖胞苷进入体内转变为阿糖胞苷酸,抑制DNA 聚合酶,阻止胞二磷转变为脱氧胞二磷从而抑制 DNA的合成,干扰DNA病毒繁殖和肿瘤细胞增殖。 只能注射。
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(二)生产工艺 1.以5'-CMP为原料的合成法 (1)工艺路线:

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2、工艺过程: ①水解:并加入处理好的6.5L 氢氧化镧凝胶,总体 积为7.5L,升温至90℃,在不断搅拌下,于pH9下进 行水解。在不同的反应时间内,均匀取出2mL凝胶溶 液,离心分离,取上清液5至10μl,pH9.2电泳分析, 检查水解程度。 ②氧桥化:氧桥化后总OD光谱高峰位置移至264nm (pH2)

③氨解:使氧桥断裂3‘,5’-乙酰基脱落 。
④成盐: 2%盐酸-甲醇
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2、以葡萄糖酸钙为原料的合成路线

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五 、 聚 肌 胞 苷 酸 ( 聚 肌 胞 ) ( Poyinosinic , Polycytidylic Acid,Poly1:C) (一)结构与性质 1967年美国人Field发现聚肌胞是干扰素诱导物,而 且具有广谱抗病毒作用。本品是人工合成的干扰素 诱导剂,系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸组成的双股 多聚核苷酸。本品可溶于0.85%氯化钠溶液。 (二)生产工艺 70年代中期我国开始研制聚肌胞,其生产工艺如下: 1、底物5-核苷二磷酸吡啶盐的制备
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(3)固定化多核苷酸磷酸化酶,将分离纯化的酶液滴 加入冰浴中的载体,得到共价结合的固定化多核苷酸 磷酸化。 3、Poly I:C制备 (1)底物预处理:CDP吡啶盐转成锂盐,IDP转成钠 盐。 (2)酶促反应: (每毫升反应液含μmol/L数)IDP 或CDP 15;Tris 150;MgC126;
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EDTA 1;聚合酶5单位,pH9.0,37℃,3~4小时。 用盐酸调pH1.5~2.0,使PolyI(或Poly C)沉淀,立 即离心。此后在磷酸液冲液中溶解,等摩尔Poly I与 Poly C混合,生成产品 。

(三)作用与用途
本品具有抗病毒,抗肿瘤,增强淋巴细胞免疫功 能和抑制核酸代谢等作用。本品注入人体诱导产生 干扰素。 临床已试用于肿瘤、血液病、病毒性肝炎及痘类毒 性感染等多种疾患。
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六 、 胞 二 磷 胆 碱 ( CDP- 胆 碱 ) ( Citico line , CDP—choline,Cytidine diphosphocholine) (一)结构与性质 胞二磷胆碱其化学名称为胞嘧啶核苷-5'-二磷酸 胆碱钠盐本品为白色无定形粉末,易吸湿,易溶于 水,几不溶于乙醇、氯仿、丙酮等多数有机溶剂。1 %水溶液pH2.5~3.5,注射液pH7.0。

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(二)生产工艺 1、酶合成法 胞二磷胆碱由微生物菌体所提供的酶系催化胞苷酸和 磷酸胆碱而合成,国内使用啤酒生产中废弃的酵母, 反应体系为: 磷酸二氢钾~氢氧化钠缓冲液(pH8.0)200mol/ml, CMP 20μmol/ml, 磷酰胆碱 30μmol/ml, 葡萄糖 1000μmol/ml,MgSO4.7H2O 20μmol/ml, 酵母泥 550mg/m1。 上述反应体系于28℃保温20小时,胞二磷胆碱对胞苷 酸的收率为80%。
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2.粘性红酵母发酵法
国外发现一株粘性红酵母可高产胞二磷胆碱。 菌体培养基(g/L):葡萄糖50;多胨5;酵母膏 2;KH2PO4 2;(NH4)2HPO4 2;MgSO4.7H2O 1; pH6.0,经28℃,22h培养,收集菌体,菌体经0.2mol /L磷酸缓冲液pH7.0洗涤,备用。

产生胞二磷胆碱的反应体系(g/L):葡萄糖140; MgSO4.7H2O 6;5'-CMPNa2 20;磷酸胆碱20;析 干 菌 体 50 ; 反 应 体 系 中 保 持 磷 酸 缓 冲 缓 pH7.0 、 0.2mol/L,30℃,28小时产胞二磷胆碱9.8g/L,对 5′-CMP收率92.5%。
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提取工艺:反应液离心除去菌体,用0.5mol/L KOH 调pH8.5,上dowex 1×2(酸型)树脂,水洗后用甲 酸梯度洗脱,在0.04mol/L甲酸洗脱液中收集产品, 含胞二磷胆碱溶液上活性炭柱,丙酮-氨水溶液洗脱, 减压浓缩,乙醇中结晶。
(三)作用与用途

胞二磷胆碱是卵磷脂生物合成的前体。当脑功能 下降时,脑组织内卵磷脂含量显著减少。本品能促进 卵磷脂生物合成,兴奋脑干网状结构,特别是上行网 状联系,提高觉醒反应,降低“肌放电”阈值,恢复 神经组织机能,增加脑血流量和脑耗氧量,从而改善 脑循环和脑代谢,大大提高患者的意识水平。
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临床用于减轻严重脑外伤和脑手术伴随的意识障 碍,治疗帕金森氏症,抑郁症等精神疾患。由于 胞二磷胆碱是在ATP存在下参与磷脂的合成反应, 故合用ATP可提高本品疗效;用于脑外伤,脑出 血患者可合用止血剂和防水肿药;用于震颤麻痹 可合用L-多巴;用于精神病可合用镇静药。

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