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苦参素


苦参素抗肝纤维化的作用机制

摘要:苦参素(kushenin)是从中药苦豆根子和苦参根中分离所得的生 物碱类, 具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗纤维化、抗风湿、抗心律失常、消肿利尿、 抑制免疫、抗肿瘤等生物学作用[1] ,有广阔的临床应用前景。近年来苦参素在 防治器官纤维化方面的作用,尤其是防治肝纤维化受到极大关注。 关键词:苦参素;肝;纤维化 肝纤维化是慢性肝病进展为肝硬化的一个发展阶段, 抗纤维化是预防及治 疗肝硬化的重要措施。 苦参素具有较好的抗纤维化作用。现将苦参素防治肝纤维 化的作用机制综述如下。 1.1 抑制成纤维细胞的活化及细胞外基质 (extracellular ma trix,ECM)的合成 肝纤维化以肝实质ECM大量增生沉积为特征,是肝的一种慢性损伤愈合 反应,是各种慢性疾病所共有的病理特点。宋健等[2]从细胞及分子水平阐明 了苦参素可呈剂量依赖性地抑制肝成纤维细胞增殖及Ⅲ型原胶原mRNA的表 达,提示苦参素可通过这两方面的作用使胶原合成减少。周爱玲等[3]研究表 明, 苦参素对四氯化碳诱导的肝纤维化有预防及治疗作用,其部分作用机制是通 过减少基质金属蛋白酶2 (matrix metalloproteinas e-2,MMP-2)mRNA及MMP-2蛋白的表达,促进ECM 的降解, 抑制ECM 沉积,从而减轻或逆转肝纤维化。鄂裘恺等[4]的实验也证实, 苦参素能降低肝纤维化大鼠肝脏羟脯氨酸及丙二醛的含量, 故认为苦参素在减少 胶原合成、减轻纤维化方面有较好作用。 目前已证实,肝星状细胞(hepatic stellate cel l,HSC)在各种损伤因子的作用下活化、增殖,转变为肌成纤维母细胞,是 产生ECM 的主要来源细胞,而肝纤维化的恢复主要依靠HSC的凋亡。体外 试验表明, 苦参素能抑制大鼠肝星状细胞株 (HSC-T6) 增殖及促进其凋亡, 且其作用呈浓度依赖性, 说明苦参素能保持HSC的增殖/凋亡平衡,进而减少 ECM 的产生,起到抗肝纤维化的作用[5] 。临床上王桂霞等[6]将苦参素 用于治疗慢性丙型肝炎患者,发现苦参素能降低肝纤维化指标如透明质酸(H A) 、Ⅲ型前胶原(PcⅢ) 、胶原(Col)Ⅳ、层黏连蛋白(LN) ,而且患 者肝功能也得到明显改善。在慢性乙型肝炎患者的治疗中,李葳等[7]也报道 了相似的结果。 1.2 降低转化生长因子β 1(transforming growth f actorβ 1,TGF-β 1)的水平 TGF-β 1与器官纤维化的发生有密切关系,是已知最强的促纤维化细 胞因子。 苦参素能够降低TGF-β 1的表达,抑制TGF-β 1和Smad信 号传导通路中关键信息传导分子的表达, 从而干扰了TGF-β 1介导的纤维化 信号的表达。 大量研究表明苦参素能抑制肝脏内TGF-β 1蛋白表达水平,从 而达到抑制组织纤维化的作用[8] 。孙永年等[9]将苦参素应用于治疗慢性肝 炎肝硬化患者, 发现经治疗后肝硬化患者血清TGF-β 1、 肿瘤坏死因子α(T

NF-α ) 、HA、PcⅢ含量均有不同程度的降低,故认为苦参素通过抑制T GF-β 1、TNF-α 的分泌,从而达到抗肝纤维化的作用。同理,在肝纤维 化大鼠模型中陈小亮等[10]也证实,苦参素能明显降低肝纤维化大鼠血清丙氨 酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、I型胶原和TGF-β 1水平,进而明显改善肝纤 维化。 1.3 苦参素通过抗炎、抗病毒、抑制免疫等环节起到抗纤维化作用 苦参素是一种双向免疫调节剂,即它在低浓度时可刺激淋巴细胞增殖,高 浓度时则抑制之。但总的来说,以免疫抑制作用为主[11] 。成扬等[12]研究 了苦参素对小鼠免疫性肝纤维化作用机制, 认为苦参素具有良好的抗小鼠免疫性 肝损伤及抗肝纤维化的作用, 推测这种作用是通过包括免疫抑制在内的多种途径 而起作用的。钱文杰等[13]给予乙型肝炎后肝硬化患者一般基础治疗上加用苦 参素胶囊口服3个月,发现经治疗后患者外周血淋巴细胞CD4+ 明显增加、 CD8+ 明显减少、 CD4+/CD8+ 比值明显增加, 肝纤维化指标如HA、 PcⅢ、Ⅳ型胶原、LN均较治疗前明显下降,故认为苦参素通过调节外周血T 淋巴细胞亚群的紊乱,提高细胞免疫反应,从而有效抑制HBV、DNA 的复 制,降低患者血清中肝纤维化指标水平,进而达到清除细胞内病毒、防治肝纤维 化的目的。Yu等[14]在Wistar大鼠肝纤维化模型中发现,苦参素通过 下调肝组织中白细胞介素10(IL-10)和TNF-α 、上调IL-2及γ -干扰素的表达, 恢复淋巴细胞Th1/Th2的平衡,从而发挥抗纤维化的作 用。 1.4 抑制肝实质细胞的凋亡 肝纤维化以ECM 堆积和实质细胞数量下降为特征,肝实质细胞数量下降 意味着存在肝细胞死亡。细胞死亡有两种表现形式:即细胞坏死和细胞凋亡。研 究发现肝细胞凋亡与肝纤维化的关系越来越密切。高鹏[15]将苦参素用于SD 大鼠肝脏缺血模型, 发现苦参素治疗组大鼠肝脏Bcl-2表达增加,Bax及 凋亡蛋白(caspase-3)表达明显减弱,认为苦参素通过抑制肝细胞凋 亡从而保护缺血再灌注的肝细胞。 虽然苦参素抗肝纤维化的确切机制有待于进一步的研究阐明, 但是其抗肝纤 维化的作用是明显的, 且其具有价格低廉不良反应小等优点, 值得临床广泛应用。
参考文献: [1] 李丹, 王平金, 张楠森. 苦参碱类生物碱的研究进展及临床应用[ J] . 中草药, 1996, 27 ( 5) : 308311. [2] 宋健,张兴荣,朱粱,等.苦参素对成纤维细胞增殖及Ⅲ型原胶原mRNA表达的 影响[J] .第二军医大学学报,1999,20(6) :356-357. [3] 周爱玲,罗琳,茅家慧,等.苦参素对实验性肝纤维化的防治作用及对MMP-2 表达的影响[J] .中国临床药理学与治疗学, 2004,9(10) :1098-1099. [4] 鄂裘恺,郁林曦,朱歆鑫,等.苦参素对实验性肝纤维化的干预作用[J] .南通医 学院学报,2009,29(2) :95-97. [5] 张汝建,卢兴梅,国力,等.苦参素对肝星状细胞增殖及凋亡的影响[J] .泰山医 学院学报,2009,30(1) :23-24. [6] 王桂霞,孙德荣,徐晓磊.苦参素治疗慢性丙肝肝纤维化临床观察[J] .医学理论 与实践,2008,21(3) :303-304.

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