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MMP


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A CADEM I A E M ED I CI NAE XU Z HOU

2007 , 27( 9)
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MM P- 2、 MM P- 9与皮肤鳞癌相关性的研究进展
李 艳 综述, 魏志平, 刘彦群 审校

( 徐州医学院附属 医院皮肤科 , 江苏 徐州 221002) 摘要 : 基质金属蛋白酶是一个蛋白 水解酶家族 , 可降解细胞外许多基质成分。 MM P- 2、 MM P - 9 属于基 质金 属蛋白酶超家族成员中的明胶酶 , 其主要功能是分解细胞外基质 , 参与人体许多生 理和病理过程。因其作用底物 广泛 , 表达细胞众多以及在肿瘤侵袭和 转移过程中发挥的重要作用而备受重视。本文综述了 MM P - 2 和 MM P 9 的分子生物学特 征以及其与皮肤鳞癌之间的关系。 关键词 : MM P- 2, MM P - 9 ; 侵袭 ; 转移 ; 皮肤鳞癌 中图分类号 : R 7391 5 文献标识码 : A 文章编号 : 1000- 2065( 2007) 09- 0627- 04

皮肤鳞状细胞癌起源于表皮及附属器的未分化 角质形成细胞 ( KC ) , 具有较大的侵袭性, 转移率高 达 16 % 。肿瘤侵袭、 转移和血管生成是一个复杂 的多步骤过程, 需要肿瘤或宿主细胞分泌的蛋白酶 及其底物 ( 包括细胞 外基质成 分 ) 的共同 参与
[ 2] [ 1]

1 MMP - 2 、 MM P - 9 的结构特征 基质金属蛋白酶是一类重要的金属酶, 最早由 G ross和 Lap iere 在 研究 蝌 蚪形 态 变 化时 发 现 的。 MM Ps是一组在结构与功能上极为相似的锌、 钙依 赖性内肽酶, 几乎可以降解细胞外基质 ( ECM ) 中各 [ 8] 种蛋白成分。目前已经克隆出 20 多种 MM P , 根 据其结构特点、 生化特征与底物特异性不同可分为 5 类 : ? 间质性胶原酶 ( intersit ia l co llagenase) ; ? 间质溶素 ( strom elysin); ? 明胶酶 ( ge latin ase); ?膜 型 MM Ps ( m em brauetype MMP s , MT - MM P s); ? 其 他 MM P, 即缺少明显的分类特征。其中明胶酶有 2 种: MMP - 2 和 MM P - 9。MM P - 2 为非糖化型, 相 对分子质量 72 000 , 又称为明胶酶 A; MM P - 9 为糖 化型 , 相对分子质量 92 000 , 又称为明胶酶 B。它们
[ 9]



基质金属蛋白酶 ( m atrix m etalloprote irasea , MMP s)是 一组在结构和功能上具有极大同源性的锌、 钙依赖 性内肽酶, 这种酶的主要功能是分解细胞外基质, 参 与人体许多生理和病理过程
[ 5] [ 3- 4]

。该酶在人体内可

广泛表达 , 在 正常成 人体 内表 达水 平和活 性较 低 , 当系统受到刺激或处于某种病理状态时有所升 高
[ 6]

。 MMP - 2 和 MMP - 9 是 MM P s超家族成员 ,
[ 7]

是研究最为广泛的 2 种侵袭因子

。现综述近年来

MM P - 2和 MMP - 9 在皮肤鳞癌中的研究进展。

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[ 10 ]

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都有与其他 MMP 相似的亚基结构 , 从氨基端到 羧基端依次为: 信号肽结构域、 N 末端前肽结构域、 有锌离子结合位点的催化结构域及 C 末端血红素 结合蛋白样结构域和铰链结构域。前肽结构域中存 在着一个高度保守的氨基酸序列 ( PRCGXPD), 其中 半胱氨酸对 MM P 保持酶原形式起到重要作用。所 有 MMP 在催化区域中都含有一段保守序列 ( VAAHEXEXGHXXGXXH ) , 其中 3 个组氨酸与催化锌离 子形成配位键, 从而对酶保持活化功能起主要作用。 另外, MMP - 2和 MMP - 9 还有自己的特别区, 它们 的催化结构域嵌入了一段 ? 型纤连蛋白序列, MM P - 9 催化结构域的 C 末端还有一个胶原样结构域 , 这些特殊结构由于与明胶结合区域的纤维结合蛋白 类似, 故认为是明胶酶结合天然底物所必需的。 2 MM P- 2 、 MMP - 9 的表达 MM P - 2 、 MM P - 9 均以无活性的前体 ( pro- ) 或酶原形式分泌, 经蛋白酶水解或在有机汞如 4醋酸氨基汞 ( 4- APMA )作用下而激活, 发挥其降解 细胞或基质的 作用 ( 前 片段从催化区域脱落下来 , 酶原即被激活 )
[ 11- 12]

异性抑制 MM P - 2 的活性; T I M P - 2 是一个非糖化 的由 194 个氨基酸组成的蛋白质 , 相对分子质量为 21 000 , 它是 MM P - 9 的特异性抑制剂。 T I M P 主要 从 2 个方面抑制 MMP 的活性 : ? 在酶原活化阶段, TI M P可与 MM P的酶原形成稳定的复合体并阻碍其 自我活化 ; ? 在活化后的 MMP 阶段 , T I M P 可直接与 活化的 MM P以 1B 1 的比例非共价键结合, 进而抑制 其活性。 MMP - 2 , MM P - 9还有许多非特异性的调 控因子。肿瘤坏死因子 A( TNF - A) 、 白介素 1( IL - 1) 可使 MM P - 9表达升高, 白介素 2( IL - 2) 能增 强 MM P- 2 和 MMP - 9 的表达, 前列腺素抑制剂能 [ 17] 使 MM P- 9 的表达增强 。转化生长因子 B( TGF - B )可增加人成纤维细胞培养基 MMP - 2 的水平, IL - 1和 TGF- B可促进人血管平滑肌细胞 ( smooth muscle ce l, l S M C ) 分 泌 MM P - 9 , 但 对 MM P 2mRNA 无影响
[ 18]

。 Kurata 等

[ 19]

研究发现转化活性

形式 MEK1(丝裂原激活蛋白激酶激酶 1) 的刀豆蛋 白 A 活化细胞能显著增加 MM P - 2 的分泌和蛋白 水解活性 , 而 PD98059( 一种 MEK1 特异性抑制物 ) 能强烈地抑制 MM P - 2 的 分泌和活化 , w ortm ann in ( 磷脂酰肌醇 - 3 激酶抑制物 )则不影响 MM P- 2 的 分泌 ; R icca 等
[ 20]

。 MM P- 2 可由皮肤成纤维细

胞、 体外培养的黑素瘤细胞、 人纤维肉瘤细胞等合成 和分泌 ; MMP - 9 主要由中性粒细胞和巨噬细胞合 成和分泌, 以前酶原的形式合成
[ 13]

研究发现 bc l- 2过表达能上调 NF

- B 活性, 进而诱导乳腺癌细胞 MMP - 9 转录增强。 4 MMP - 2 、 MM P - 9 的功能 MM P- 2 、 MM P - 9 通常在中性 pH 值条件下发 2+ 2+ 挥活性, 需 要内 源性 Zn , 有 C a 参 与时 活性 最 强
[ 11]

。病理状态下 ,

MM P - 2染色主要位于肿瘤细胞胞质及细胞膜 , 其 中深部浸润的癌巢及基底膜附近的肿瘤细胞染色尤 为明显。而 MMP - 9 则主要表达在 癌巢周边的基 质中, 部分癌细胞胞质中亦可见 MMP - 9 呈阳性反 应 。由于癌巢周围的血管内皮细胞表达高水平 的 MM P - 9和 MMP - 2 , 可使血管基底膜降解, 使癌 细胞进入血管内形成转移。 MMP - 2 、 MM P - 9 的 阳性表达水平与病理分级和临床分期有相关性。中 低分化程度的肿瘤组织 MM P - 2 、 MMP - 9 的阳性 率明显高于高分化癌, 分化差的癌细胞可能具有更 强的诱导 MM Ps的表达能力。 3 MM P- 2 、 MMP - 9 表达的调节 MM P s在体内的表达受 到许多因子的调节, 其 中包括特异性和非特异 性调节因子
[ 15] [ 14]

。在正常生理条件下 , 能够切断任何细胞外基

质成分, 调节细胞黏附, 作用于细胞外成分或其他蛋 白成分而启动潜在生物学功能, 直接或间接参与胚 胎发育、 组织模型再塑及创伤修复等正常生理功能。 在病理情况下 , 能够破坏基底膜和降解细胞外基质 中胶原和非胶原成分 , 使得肿瘤突破原发部位正常 基底膜而发生浸润和转移。肿瘤的进展与浸润首先 是 MM P - 2 和 MMP - 9 破坏细胞外基质 ( ECM ) 和 基底膜 ( BM ) 的组成成分 。 MMP - 2 的 EC M底 物包括明胶、 ?、 ?、 × 、 ? 型胶原弹性蛋白层粘连蛋 白、 纤维连接蛋白、 蛋白多糖 , MM P - 9 的 ECM 底物 包括 明胶、 ?、? 型 胶原 弹 性蛋 白 。 MM P - 2 、 MM P- 9 过度表达分解细胞外基质, 使肿瘤向深层
[ 13 ] [ 21]

。基质金属

蛋白酶组织抑制因子 ( tissue in hib ito r of m atrix m etal lo - prote in ases , TI M Ps) 是 MMP s 的 特 异 性抑 制 物
[ 16]

浸润并突破血管和淋巴管, 造成血行和淋巴转移 , 同 时还促进血管生成和转移。 MMP - 2 能催化 IV 型 胶原并使其分子内部的半胱氨酸残基暴露, 该位点 是 A V B3 整合素与胶原结合的部位 , 用抗体封闭该

, 已发现 有 4 种 , 分别为 T I MP - 1 , TI MP- 2 ,
[ 17 ]

TI MP - 3 , TI M P- 4

。TI M P - 1 是一个由 184 个

氨基酸组成的糖蛋白 , 相对分子质 量为 28 500 ,特

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位点后血管内皮迁移减缓 , 血管生成减少 , 肿瘤生长 速度减慢。 MM P - 9 通过提高血管内 皮生长因子 ( VEGF ) 的生物利用度而促进肿瘤血管的生成 5 MM P- 2 、 MMP - 9 与皮肤鳞癌的关系 皮肤鳞癌具有较强的局部侵袭性和淋巴结转移 倾向。研究表明 MM P - 2 、 MM P - 9 与肿瘤局部侵 袭和淋巴结转移和远处转移关系密切。 MMP - 2 和 MM P - 9能启动破坏基底膜和进一步降解细胞外基 质中胶原和非胶原成分 , 成为肿瘤转移和侵袭过程 中最重要的基质金属蛋白酶。 Kurahara 等
[ 23] [ 22]

和非转移组间无差别, 而活性形式的 MMP - 9 在 2 [ 30] 组间 有差别。 Charoenrat 等 研 究 54 例 HNSCC, 其中 27例有颈淋巴结转移。发现肿瘤组织中 MMP - 2 、 MM P - 9 水平显著升高, MM Ps 的表达与年龄、 性别、 肿瘤位置或组织学分级无关 , MM P - 9 的表达 增强与淋巴结转移关系密切 , 而 MM P - 2 的水平则 关系不大。而 K awa ta 等
[ 28]



用多层酶免疫测定法检

测 HNSCC 肿瘤组织 MM P - 2 、 MMP - 9 的浓度时却 发现 , 有淋巴结转移的患者癌组织中 MM P - 2 的活 性较高, MMP - 9 的浓度与有无淋巴结转移和肿瘤 大小均无关。有研究证实
[ 26]

对 96

, OSCC 中 MMP - 2 与

例头颈部鳞癌 ( HNSCC ) 组织进行免疫组化研究发 现 , MM P- 2 、 MMP - 9 表达增强的病例中 ECM 的染 色减弱 , 在有侵袭和转移的病例 中, MM P - 2 、 MM P - 9 的表达增强。 Patel等 用明胶酶谱法检测 39 例口腔鳞癌 ( OSCC ), 结果显示 MM P - 2、 MMP - 9 活性显著升高, 其中有淋巴结转移的病灶中 MM P 2 的活化比明显增高, 提示可用 MMP - 2 的活化比 来预测未转移的患者发生 转移的危险性。 Ondrus [ 25] chka 等 检测 106 例 HNSCC 组织 , 发现均有 MM P - 2 、 MM P - 9的过度表达, 且证实有 MMP - 2 表达 的患者预后较差 , 即使区域淋巴结无转移的患者, 也 [ 26] 可能较早出现局部复发。 Charous等 研究 21 例 HNSCC, MM P - 2 阳性率为 67% ( 14 / 21), MM P - 9 的阳性率为 24 % ( 5 / 21), 并证实 MMP - 9 的表达与 肿瘤临床分期、 淋巴结转 移、 骨质侵 犯和预后均无 [ 27] 关。 Kusukaw a 等 研究了 46 例 OSCC 中 MMP - 2 的表达 , 结果显示 79% 的转移癌强烈表达 MM P - 2 , 无转移的病例中只有 25 % 表达 MMP - 2 。 OSCC 分 泌的 MM P - 2 可随癌的侵袭扩散向周围正常组织 侵入, 故可 认为表 达 MM P - 2 的 OSCC 比不 表达 MM P - 2的 OSCC 更容易发生淋巴结转移。 Kaw ata 等 研究 86 例 HNSCC 和 47 例正常对照者, 发现 HNSCC 患者血清 MM P - 9 的水平 显著升高 , 晚期 HNSCC 血清 MM P - 9 的水平明 显高于早 期病例。 HNSCC 患者与正常对照组之间血清 MMP - 2 水平 无明显差别 , 提示血清 MM P - 9 水平可作为一个有 价值的临床监测标记。 已有许多研究检测 MM P - 2 、 MMP - 9 的表达 与 HNSCC 恶性潜能之间的关系, 但结果不尽相同。 [ 29] H ong 等 采用免疫组化研究 OSCC 组织中 MMP 2 表达与淋巴结转移的关系, 结果表明 MMP - 9 表 达与淋巴结转移 有关, MMP - 2 的表达 与之无关。 酶谱分析结果表明活性形式的 MM P - 2 在转移组
[ 28] [ 24]

颈淋巴结转 移和预后 有关 , 而 MM P - 9 则无 此关 系, 与 K aw ata 的研究结果一致。 6 展 望

MMP - 2 、 MMP - 9与皮肤鳞癌的侵袭和转移密 切相关, 在皮肤鳞癌的诊断、 治疗和预后方面均有重 要的价值。肿瘤的侵袭是目前研究的热点和难点之 一, 也是肿瘤治疗中的难点之一。进一步研究 MMP - 2 、 MMP - 9 的作用机制 , 更好地控制肿瘤的侵袭, 提高侵袭性肿瘤的治疗效果和改善预后是我们今后 研究工作的重点。
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