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冠状动脉微血管病变


冠状动脉微血管病变

山东齐鲁医院心内科 张 薇

内 冠脉微血管病变 临床中常见的冠脉微血管病变
? 微血管心绞痛



? 冠心病合并糖尿病
? 女性冠心病 ? PCI中的无复流现象

改善微血管功能的药物

冠状动脉解剖

>冠状动脉分类
血管分类 大 中 小动脉和 前小动脉 小 解剖位置 心外膜 血管直径 压力 高 中 主要作用 容量血管 CAG 可见 PCI 可处理 不可处理

500um ~5mm 100um ~500um ﹤100um

大冠脉分 支 心肌间

维持小冠 脉灌注压 心肌氧供

200um以 上可见 不可见



不可处理

冠状动脉微循环
微循环是指直径<150um的微动脉和微静脉之间的血液循环, 微动脉管壁含有平滑肌细胞,在交感、副交感神经和体液因 子参与和调解下产生舒张和收缩活动,可引起相应的血管腔 直径改变,微血管功能障碍并不出现动脉粥样硬化的形态学 改变,而是与血管的运动、生长、渗透异常、及炎症发生密 切相关

冠脉微血管功能障碍分类
无冠状动脉疾病和心肌病情况下出现功能障碍:常见的原

因有吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心
绞痛(X综合征),严重时足以导致心肌缺血。这些因素 与传统冠心病危险因素相对应,由于这种类型的功能障碍 至少部分可逆,对其进行评估可用来指导治疗,以减少危 险因素的影响 存在心肌病情况下出现功能障碍:肥厚型心肌病、扩张型 心肌病、高血压病、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等,目 前还不知道是否药物可逆转这种微血管功能障碍
Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840

冠脉微血管功能障碍分类
存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况下出现功能障碍:稳 定型冠心病、非ST段抬高急性冠脉综合征和ST段抬高急性 心肌梗死。与前2个类型相比,诊断较为困难。对于这类患

者,冠状动脉微血管功能障碍可能是一个新的治疗靶点
医源性功能障碍:接受PCI或CABG后出现的冠脉无复流现象, 药物治疗可促进其恢复

Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840

微血管功能的检测方法
目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管,现有的技术 通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流 储备来反映冠脉微血管功能
? 心肌血流量
? PET:正电子发射计算机技术,是目前相对直接和准确技术 ? 心肌声学造影:超声+对比剂(ml/min/g心肌) ? MRI:处于探索阶段

? 冠脉血流量(仅评价心外膜冠脉;间接)
? 冠脉内插管(热稀释法;多普勒)→ml/min ? TIMI评分→0~3分

? 冠脉血流储备量(Max/Basal, <2.0为异常)

微血管功能的检测方法
冠脉血流储备(Max/Basal, <2.0为异常) 通过冠脉内或静脉注射腺苷或潘生丁获得最大冠脉舒张血 流量,与基础冠脉血流量的比值即为冠脉血流储备 冠脉内阻力主要来自微血管,冠脉血流储备可测定微血管 对刺激的反应能力,冠脉造影正常时可间接反应微血管功 能 常用的超声心动图方法
? 冠脉内多普勒超声技术

? 经胸超声技术
? 经食管超声技术

TEE检测的冠状动脉 左前降支血流图像

TEE检测的冠状动脉 左前降支血流储备

内 冠脉微血管病变 临床中常见的冠脉微血管病变
? 微血管心绞痛



? 冠心病合并糖尿病
? 女性冠心病 ? PCI中的无复流现象

改善微血管功能的药物

微血管性心绞痛 (心脏X综合征)
10~30%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉 正常

在美国每年有1.7million人因胸痛而行冠脉造影, 大约有17-50万人冠脉造影正常而不能明确诊断

1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念

微血管性心绞痛 (心脏X综合征)
具有以下“三联征” ? 心绞痛症状

? 运动试验ST段压低
? 冠脉造影正常(无狭窄、麦角新碱不能诱发冠脉痉挛) 多见于围绝经期女性 与精神心理疾病(如惊恐发作)强相关

微血管性心绞痛 (心脏X综合征)
应特别除外以下疾病
应激诱发心肌病(Takotsubo心肌病) 二尖瓣脱垂 肺动脉高压 纤维肌痛

心肌淀粉样变
食管痉挛 肋软骨炎

微血管性心绞痛可能机制
微血管功能不良
? 内皮功能不良
? 微血管痉挛 ? 交感张力增强 ? 冠脉微血管床结构异常 ? 前小动脉收缩

雌激素缺乏
“心脏”疼痛敏感性增高

微血管性心绞痛可能机制

为除外性诊断。应特别除外以下疾病: 应激诱发心肌病(Takotsubo心肌病) 二尖瓣脱垂 肺动脉高压 纤维肌痛 心肌淀粉样变 食管痉挛 肋软骨炎





冠脉微血管病变 临床中常见的冠脉微血管病变
? 微血管心绞痛

? 冠心病合并糖尿病
? 女性冠心病 ? PCI中的无复流现象

改善微血管功能的药物

冠心病是糖尿病 患者的第一死因
50 40 30 20 10 0
缺血性 心脏病
其它 心脏病 糖尿病 癌症 中风 感染 其它 糖尿病患者死亡原因及其比例

% of Deaths

Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.

冠心病合并糖尿病
临床特点
? 心肌梗死发生率高,预后差
? 无痛性心梗发生率高 ? 心梗发生心脏骤停、心源性休克、心力衰竭多见

病变特点
? 左主干病变多见

? 弥漫性病变
? 微血管病变

糖尿病导致大血管 和微血管病变
糖尿病视网 膜病变
导致成人失明的首 要原因1,2

卒中
心血管死亡率和卒 中风险增加2-4倍5

心血管疾病
糖尿病患者死于CV 事件的风险为8/106

糖尿病肾病
导致终末期肾病的首 要原因3,4

糖尿病神经 病变
导致非创伤性下肢截 肢的首要原因7,8

增加心脑血管死亡,严重影响患者的生活质量,加重医疗负担
1UK

Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

糖尿病患者冠脉 微血管病变的研究
目的
1型或2型糖尿病对于冠脉微血管功能的影响

方法
18名2型DM,17名1型DM,无冠心病表现 11名年龄匹配的健康对照 在以下情况分别使用PET评估心肌血流量(MBF)
? 基础状态下

? 腺苷负荷试验(反应非内皮依赖的血管扩张)
? 冷加压试验(反应内皮依赖的血管扩张)

Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003

腺苷负荷试验结果

Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003

冷加压试验结果

Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003

结 论

证实在1型和2型DM患者冠状动脉的内皮依赖 性和非内皮依赖性血管扩张作用明显减

本研究提示慢性高血糖可能是冠脉微血管功能 不良的重要机制

Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003

糖尿病患者微血管 病变的机制
慢性高血糖
高血压 胰岛素抵抗 凝血异常
血脂紊乱

冠心病

糖尿病

内皮功能紊乱 黑盒子1 黑盒子2 微血管病变

黑盒子3

多元醇通路学说、蛋白激酶C系统学说、氧化应激学说、非 酶糖基化学说,这些假说均与血糖水平升高密切相关

内 冠脉微血管病变 临床中常见的冠脉微血管病变
? 微血管心绞痛



? 冠心病合并糖尿病
? 女性冠心病 ? PCI中的无复流现象

改善微血管功能的药物

女性冠心病特点
近年来,冠心病中的性别差异被越来越关注 男女冠心病的发病情况、临床表现及病生理机制不尽相同

每年死于冠心病的人数女性高于男性。美国资料女性 vs 男 性(455’000 vs 410’000 2008)
入院时心源性猝死率高(52% vs 42%)

尽管冠脉阻塞程度轻,LV功能不良发生率低,但预后差
因心绞痛门诊及入院比例高 平均hsCRP较高 新的危险因素:雌激素缺乏、多囊卵巢综合征等

女性冠心病冠状循环特点
冠状动脉的血管反应异常 微血管功能异常 侵蚀性斑块多见 末梢微血管栓塞 有学者认为缺血性心脏病可能比冠心病更加适用于女性

对存在心绞痛和心肌缺血症状,冠状动脉造影未发现明显 狭窄的女性患者,建议用微血管性心绞痛这一术语

Women‘s Ischemia Syndrome Evaluation, WISE

侵蚀性斑块及 不同形态的血栓形成
斑块破裂
侵蚀型血栓更多见于 女性心源性猝死患者, 尤其是年轻女性,50 岁以下的妇女中, 80%的冠状动脉斑块 为侵蚀型,侵蚀型斑 块易发生微血管栓塞, 多发生在200微米以下 的血管

侵蚀性斑块

Miranda CA,et al. J Am Coll Cardiol, 2009, online

女性微血管性心绞痛机制

内 冠脉微血管病变 临床中常见的冠脉微血管病变
? 微血管心绞痛



? 冠心病合并糖尿病
? 女性冠心病 ? PCI中的无复流现象

改善微血管功能的药物

冠脉介入治疗中的 无复流现象
全球每年PCI量约为200万例 无复流定义为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉 血流 发生率为0.6~5%,在大隐静脉移植的PCI中发生率高达 30%

具体发生机制尚不清楚,可能与以下因素有关
? 远端血栓栓塞 ? 再灌注损伤

? 微循环损伤
? 血小板聚集 ? 中性粒细胞栓塞(neutrophilic plugging)

微小血管层面

临床影响
短期
? PCI后心梗及心脏marker升高的主要原因

? 表现为胸痛,ECG变化,AVB,低血压
? 急性心梗发生率32%,死亡率15%

长期
? 影响左室重构及心脏功能恢复 ? 心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等 均显著增加

无复流发生机制

微血管阻塞和痉挛的 缓解可改善无复流

Circulation. 2008;117:3152-3156


冠脉微血管病变 临床中常见的冠脉微血管病变
? 微血管心绞痛



? 冠心病合并糖尿病
? 女性冠心病 ? PCI中的无复流现象

改善微血管功能的药物

抗心绞痛治疗 —β受体阻滞剂
总体有效率19~60% 普萘洛尔能够减少病人缺血负荷(Holter) 阿替洛尔减少心绞痛发作,减少运动中ST段压低 对于以下病人为首选治疗

? 劳力诱发症状者
? 交感活性增高者(静息心率快,运动后心率和血压增高

抗心绞痛治疗 —硝酸酯
Pasceri报道舌下硝酸甘油仅可缓解42%的微血管心绞痛 Radice等发现硝酸酯能够提高运动耐量及ST段压低1mm的 时间,但其改善效果不如在冠脉狭窄患者中显著 有些研究甚至提示舌下含服硝酸甘油恶化症状

抗心绞痛治疗 —钙拮抗剂
一些小规模的对照研究提示CCB能够改善症状,

提高运动耐量,但另一些研究提示无效

冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备

CCB治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实

改善微血管功能
RAS抑制剂 ↓L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸→内皮NO↑ 他汀 独立于降脂作用以外的保护作用,包括抗炎、减轻氧化应 激等

二甲双胍
血管保护作用,改善内皮功能 别嘌呤醇

其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少
心肌耗氧

微血管性心绞痛 治疗指南
2006年ESC和2007年中国稳定性心绞痛指南
Class I

? 硝酸酯、Beta受体阻滞剂、CCB单独或联用( Level B)
? 合并高脂血症者使用他汀(Level B) ? 合并高血压者使用ACEI(Level C)

Class IIa
? 使用尼可地尔或代谢制剂(Level C)

尼可地尔的作用机制

Nitrates-like effects
类硝酸酯作用

KATP:独特的双重K通道开
放剂( sKATP mitoKATP )
Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24

43

细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放,K+外流↑,使膜电位 低于–90mv,静息膜电位加大,呈超极化状态
细胞膜超极化,电压依赖性钙通道难以激活,细胞外 Ca2+ 内流减少 同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流使 使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加

最终使细胞内Ca2+ 浓度降低,致使血管平滑肌松弛
作用机制尚未完全阐明

Controlled hypotension drugs

Qin Bangyong 2007,5

缓解冠脉痉挛改善 微循环的药物
微循环决定着冠状动脉局部和总的外周阻力,能够改善 微循环的药物有广泛的抗心绞痛作用,作用于微循环的 药物有钾通道激活剂、CCB和α 受体阻断剂,α 受体阻断

剂对微血管的扩张作用逐级减弱,钾通道激活剂则反之。
其对其对微血管的扩张作用逐级增强,这是钾通道激活 剂治疗心绞痛的机理之一

尼可地尔可扩张100~200um冠状动脉
ID≦100 (μm) 100<ID≦200 (μm) 200<ID (μm) NTG (20μg/kg) **

NTG (20μg/kg)

尼可地尔 (200μg/kg) *

** 尼可地尔 (200μg/kg) * NTG (20μg/kg) *p<0.05 前 后 前 后 前 尼可地尔 (200μg/kg)

**p<0.01 后
46

关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811
尼可地尔PM培训

对微血管性心绞痛 的临床疗效
研究对象:
13 例微血管性心绞痛患者

研究设计:
随机双盲、安慰剂对照交叉试验

? 安慰剂2周
? 然后随机分组,分别口服尼可地尔(5mg, tid)或安慰剂2周 ? 用安慰剂洗脱2周,交叉用药2周

研究方法:
每个阶段结束时均进行平板运动试验和24小时心电图

The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38

47

尼可地尔有效缓解 微血管性心绞痛的发作
显著延长运动时间, 延后ST段开始压低的时间

405±64S

443±78 S

273±72s

342±104s

Chen JW.The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38

线粒体ATP敏感性K通道

改善微血管功能
具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血/再灌注心肌钙超载

减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤
抗心室重构尤其是抗心肌肥厚

抑制心肌细胞凋亡

陈昆,等. 心血管病学进展,2005,26(2):189

尼可地尔改善STEMI PCI 患者冠脉微血管功能
STEMI接受 PCI的病人中,微

血管功能与其预后相关
成功PCI后的60名STEMI病人 测量IMR(微血管阻力指数) 30名给予尼可地尔2mg 30名给予硝酸甘油250ug

两组基线IMR无显著差异

尼可地尔改善STEMI PCI 患者冠脉微血管功能

在STEMI行PCI后的病人中,冠脉注射尼可地尔能明显 改善微血管功能,显著优于硝酸甘油

尼可地尔对PCI 术后慢血流的影响

European Heart Journal (2009) 30, 765–772

尼可地尔对PCI 术后慢血流的影响
评价静脉注射尼可地尔对行PCI患者慢血流的影响

共入组408名患者,在PCI前随机给予尼可地尔(n=206,
6mg, i.v.) 或安慰剂(n=202) 尼可地尔组有急性冠脉综合征患者47名,非急性冠脉

综合征患者159名
对照组有急性冠脉综合征患者61名,非急性冠脉综合 征患者141名 基线时组间无显著差异

European Heart Journal (2009) 30, 765–772

尼可地尔可以显著 减少慢血流现象
所有患者:术后慢复流现象发生率
20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%

P<0.0001

17.8%

4.4%

尼可地尔组
European Heart Journal (2009) 30, 765–772

对照组

尼可地尔可以显著 减少慢血流现象
急性冠脉综合征患者(ACS)
30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

术后慢复流现象发生率

P=0.003 HR=0.16 (0.04-0.67) 4.3%

26.2%

尼可地尔组
European Heart Journal (2009) 30, 765–772

对照组

尼可地尔可以显著 减少慢血流现象
非急性冠脉综合征患者
16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%

术后慢复流现象发生率

P=0.004 HR=0.30(0.12-0.72) 4.4%
尼可地尔组

14.2%

对照组

European Heart Journal (2009) 30, 765–772

尼可地尔对PCI 术后慢血流的影响

European Heart Journal (2009) 30, 765–772

尼可地尔的作用机制
扩张静脉 降低前负荷 扩张冠脉 改善血管痉挛 ? 有效控制心绞痛 ? 无明显耐药性 ? 头痛发生率低

类硝酸酯作用

NO(一氧化氮) 作用

尼可地尔
细胞膜KATP开放

扩张末梢血管 降低后负荷 扩张细冠脉 增加冠脉血流量

KATP开放作用
线粒体KATP开放

缺血预适应

心脏保护作用

抗心肌细胞凋亡
Source: Sigmart internal data

总 结
PCI治疗在大冠状动脉粥样硬化治疗方面取得了巨大成功 冠脉微血管病变在临床实践中很多见,在冠心病中占重要 地位 目前对于微血管病变的关注不够,其评估、诊断、治疗均 存在困难 尼可地尔具有独特的KATP开放功能,能够扩张微小血管、 改善心肌微循环,改善内皮功能,是非常有前途的治疗冠 脉微血管病变的新药物

主要参考文献


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