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药理学(第37章大环内酯类及林可霉素类抗生素)


第三十七章 大环内酯类及林可霉素类抗生素 第一节大环内酯类抗生素 大环内酯类(macrolides)抗生素是一类因具有 14-16 元大环内酯环结构而得名 的抗生素。1952 年红霉素问世,后相继发现麦迪霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、 交沙霉素及吉他霉素,这些第一代药物可口服,体内分布广,对革兰阳性菌、某 些革兰阴性杆菌和厌氧菌均有效,可用于对β 内酰胺类过敏或耐药患者的治疗。 但仅为抑菌剂,抗菌谱窄、不耐酸、胃肠道反应和肝损害多见是其致命弱点。20 世纪 70 年代先后问世的罗红霉素、克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素等第二代半 合成药物,与第一代比较,具有抗菌谱广、生物利用度高、t1/2 长、对酸稳定、 不良反应少、抗菌后效应明显等优点。由于耐药菌的不断出现,目前正在研究的 不易耐药的酮基大环内酯类第三代药物受到普遍关注。 大环内酯类抗生素是快速抑菌剂,其抗菌机制为:能与细菌核糖体的 50S 亚基结 合,抑制转肽作用和抑制 mRNA 的位移,从而抑制细菌蛋白质的合成。由于林可 霉素、 克拉霉素和氯霉素在细菌核糖体 50S 亚基上的结合点与大环内酯类相同或 相近,所以合用可发生拮抗而降低抗菌活性。该类药物之间可产生交叉耐药性, 其耐药的机制主要是产生灭活酶使药物水解、 磷酸化、 乙酰化或核苷酸化而失活。 红霉素 红霉素(erythromycin)在酸性(PH<5)溶液中易分解失活。为避免口服被胃酸 破坏,制成肠溶片及酯化合物的盐类等耐酸制剂,如红霉素肠溶片、硬脂酸红霉 素、 琥乙红霉素、 依托红霉素 (无味红霉素) 和可供静脉滴注的乳糖酸红霉素等。 【体内过程】 红霉素不耐酸, 口服其耐酸制剂后在小肠上部吸收, 可维持 6-12h, t1/2 约 2h。其硬脂酸盐口服后 3-4h 达血药峰浓度。而琥乙红霉素服后 0.5-2.5h 达血药峰浓度,食物可干扰吸收。红霉素可广泛分布至各种组织和体液中,尤其 在胆汁和前列腺组织中浓度高, 在胆汁中的浓度是血中浓度的 10-40 倍,在前列 腺组织中的浓度是血中浓度的 33%。可透过胎盘进入胎儿,但难以进入脑脊液, 主要在肝脏代谢和从胆汁排泄,可形成肝肠循环。 【抗菌作用】对革兰阳性菌具有强大的抗菌作用;对革兰阴性菌也有较强作用; 对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌也有相当的抗菌作用;对螺旋体、 肺炎支原体及螺杆菌、立克次体、衣原体也有抑制作用。但大部分金黄色葡萄球 菌对红霉素可产生耐药性,对肠道阴性杆菌和流感杆菌不敏感。 【临床应用】主要用于:①治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体 肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者,是上述疾病的首选药 之一。②治疗耐青霉素的轻、中度金黄色葡萄球菌感染及对青霉素过敏者。③治 疗其他革兰阳性球菌如肺炎球菌所致的大叶肺炎,溶血性链球菌引起的扁桃体 炎、猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎。 【不良反应】少见。口服大剂量可出现胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹痛和腹泻; 静脉注射乳糖酸盐可发生血栓性静脉炎; 口服依托红霉素或琥乙红霉素可引起肝 损伤,出现氨基转移酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等,一般于停药数日后即 可恢复;口服红霉素也可引起假膜性肠炎。 阿奇霉素 阿奇霉素(azithromycin,阿奇红霉素)是 15 元环半合成大环内酯类抗生素, 与红霉素比较具有以下特点: ①对肺炎支原体的作用是大环内酯类抗生素中最强 的,对流感杆菌和淋球菌、弯曲菌的作用也较强。②对金黄色葡萄球菌、肺炎球 菌、链球菌的抗菌活性弱于红霉素。③不良反应发生率较红霉素低,有胃肠道反
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应及偶可见肝功能异常与外周白细胞下降等。主要用于呼吸道感染的治疗,也适 用于衣原体引起的泌尿道感染和宫颈炎等。 克拉霉素 克拉霉素(clarithromycin,甲红霉素)是 14 元环半合成大环内酯类抗生素, 对酸稳定,抗菌活性高。与红霉素比较具有以下特点:①抗菌活性高,对革兰阳 性菌、 军团菌、 肺炎支原体的作用是大环内酯类抗生素中最强的, 对沙眼衣原体、 肺炎支原体和流感杆菌、厌氧菌的作用也强于红霉素。②PAE 明显。③口服吸收 较红霉素完全,不受食物影响。④不良反应发生率较低,主要是胃肠反应,偶可 发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤 软组织感染的治疗。 罗红霉素 罗红霉素(roxithromycin,罗得力)是 14 元环半合成大环内酯类抗生素。与红 霉素比较具有以下特点:①对肺炎支原体、衣原体有较强的作用,但对流感杆菌 的作用较红霉素弱。②耐酸,口服生物利用度较高(72%-85%) 。③t1/2 较长,为 8.5-15.5h。④不良反应少,偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头晕等。适用于上、 下呼吸道感染及皮肤软组织感染治疗,也可用于非淋球菌性尿道炎的治疗。 乙酰螺旋霉素 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)是 16 元环大环内酯类,不良反应较红霉素 轻, 大剂量可产生胃肠道反应。 主要用于防治革兰阳性菌所致的呼吸道和软组织 感染,也可用于军团菌病、弓形体病的治疗。 第二节 林可霉素类抗生素 该 类 抗 生 素 包 括 林 可 霉 素 ( lincomycin , 洁 霉 素 、 林 肯 霉 素 ) 和 克 林 霉 素 (clindamycin,氯林可霉素、氯洁霉素) ,两者具有相同的抗菌谱,但后者抗菌 作用更强,口服吸收不受食物影响,生物利用度高且毒性较低,所以临床上较常 用。 两药均分布感广泛, 在大多数组织中可达有效浓度,骨组织中的药物浓度高是该 类药物的突出特点,在胆汁、乳汁中的浓度液较高,能透过胎盘,但不能透过正 常血脑屏障,均在肝脏代谢,经胆汁和粪便排泄。 林可霉素类抗生素对厌氧菌, 包括脆弱拟杆菌均有良好的抗菌作用;对革兰阳性 杆菌,包括耐青霉素 G 金黄色葡萄球菌均高度敏感;对阴性球菌,包括脑膜炎 双球菌和淋球菌也敏感;对人型支原体、沙眼衣原体敏感,对恶性疟原虫和弓形 虫也有一定作用;但对革兰阴性杆菌无效。 林可霉素类抗生素的主要抗菌机制是细菌核糖体 50S 亚基结合, 抑制肽酰基转移 酶的活性, 使肽链延伸受阻而使细菌蛋白质合成受到抑制。因红霉素与该类药物 相互竞争同一结合部位,且红霉素的亲和力强而呈拮抗作用,不宜合用。 林可霉素类抗生素是治疗金黄色葡萄球菌所致的急、 慢性骨髓炎及关节感染的首 选药,也可用于治疗各种厌氧菌感染或厌氧菌与需氧菌的混合感染,如腹膜炎、 盆腔感染、 吸入性肺炎或肺脓肿等;对β 内酰胺类抗生素无效或对青霉素过敏的 金黄色葡萄球菌感染也可使用。 林可霉素和克林霉素口服或肌注均可产生胃肠反应, 以口服较为常见, 但较轻微, 仅是食欲减退、恶心、呕吐、胃部不适和腹泻,也可发生严重的假膜性肠炎。两 药还可能发生中性粒细胞减少、 血清氨基转移酶升高、静脉炎及神经肌肉阻滞作 用等。
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