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Nature:一场化学领域的“机器人”大赛 收藏(0)

能合成任何有机化合物的机器有望重塑化学 我认为, 建造一台合成机器完全可行, 能够制造出需要的小分子。 在拍摄自上世纪 60 年代的一张褪色相片中,有机化学实验室看 上去就像炼金术的天堂。架子上有成排的试剂瓶; 玻璃器皿被摆 放在木头货架上;科学家俯在案边忙碌地制造着分子。 经过 50 年的快速发展,

该场景在逐步改变。 2014 年的实验室拥 有一连串通风橱和分析仪器。但是研究人员工作的真谛是一样 的。 有机化学家通常在纸上计划自己的工作, 不断描绘六边形和 碳链直到他们想出合成给定分子所需要的反应顺序。然后, 他们

试着遵循这一顺序用手进行操作: 煞费苦心地混合、 过滤和蒸馏, 以及缝合分子。 不过,化学家目前正试图通过创造能自动制造有机分子的设备, 将双手从该领域中解放出来。“我认为,建造一台合成机器完全 可行,能够制造出需要的小分子。”英国南安普顿大学化学家 Richard Whitby 说。《自然》杂志报道称,确实,这样一台机 器能提供惊人的多样化合物,以便研究人员开发药物、 农药或物 质。 “一台合成机器将是变革性的。”美国麻省理工学院(MIT)化学 家 Tim Jamison 说,“我可以看到每一个领域的挑战,但我不 认为这不可能做到。” 一个名为“呼叫分子”的英国项目正在为此奠定基础。Whitby 领 衔的该项目耗资 70 万英镑,始于 2010 年,目前运营会持续到 2015 年 5 月。到目前为止,该项目主要致力于找出这台设备所 需要的组件,并集合 450 多位研究人员和 60 家企业帮助实现这 个点子。Whitby 表示,大家希望这个平台能够帮助团队成员吸 引完成该任务所需要的长期支持。 项目成员也认为, 即便这些努力有可能功亏一篑, 合成机器的早 期工作也仍将改变化学研究。 它将能在持续过程中完成大量化学 反应,而非一次一步; 计算能预测将分子编织在一起的最佳方式

等。 或许最重要的是, 它能通过鼓励化学家记录和分享更多化学 反应数据触发文化的彻底改变。 “如果拥有充足资金,5 年,我们能做到。”也拥有自己的合成机 器建造计划的美国西北大学化学家 Bartosz Grzybowski 说。 电气梦 如果化学家有机会建成他们的梦想设备, 那必须将 3 个核心能力 结合在一起。 首先,机器必须能够访问有关分子如何被建造的现 有知识数据库。第二,它必须能将这种知识反馈给一种算法,以 便规划合成步骤。 最后,它必须能自动按顺序使用机器反应器中 的试剂。 最后一步的技术进步最快。许多实验室已经拥有生产 DNA 和多 肽的专用机器,在过去 10 年间,适应性强的机器人化学家在商 业药学研究中变得越来越重。但现存的机器能力有限:DNA 或 蛋白质序列生成机器通常只能结合少数分子, 少于 6 个反应使用 的分子。更多样化的合成机器对大多数学术团体而言太过昂贵 ——花费从 3 万英镑到 5 万多英镑,并仍趋向于制造化学特性 狭窄的分子。 现在,一些化学家在试着开发连续流动合成机器。 这能提高速度 和产量,并更适合自动化。

例如,Jamison 目前在诺华—MIT 连续生产中心研发流动化学 系统,他也是去年首次报告端对端、 完全连续的合成和制药规划 (阿利克仑半富马酸盐,用于治疗高血压)研究小组的成员。 Jamison 和同事建造了一台 7 米多长、 2.5 米高和深的机器。 “在 4 年的时间里, ?所有会出错的东西最终都会出错?。 ”MIT 中心主 任、该项目负责人 Bernhardt Trout 说。 他表示, 在进行了反复试验后, 研究人员意识到自己需要做的只 是扳动开关, 以及填入新鲜的试剂和原料。这台机器在精疲力竭 地搅拌化学品的时候, 会像大型空调设备那样发出嗡嗡声, 过滤 装置进行滴水和挤压, 螺旋输送器会将固体送过 2 米长的干燥管 进行注塑。最后,在经历了 14 道工序和 47 小时后,完成的药 片会掉落到斜槽上。 Jamison 认为,这在适应连续流动反应方面会有巨大潜力:“我 认为这最终将实现(所有反应的)50%,可能甚至 75%。” 化学脑 “呼叫分子”合作成员、葛兰素史克公司(英国制药公司)自动化 专家 Yuichi Tateno 提到, 尽管自动化设备正变得更万能, 但教 导一台计算机设计自己的合成工序仍然是个大问题。“硬件一直 在那里,但软件和数据是问题。”他说。

化学家在规划一个合成体, 趋向于使用一种名为逆向合成分析的 方法。他们画出最终的分子,然后将其分离。这将让他们得以确 定需要从原料中获得的化学拼图碎片, 然后在实验室里设计出策 略将碎片结合起来。 如果有需要的话, 他们也能从 SciFinder 和 Reaxys 等商业数据 库中寻求灵感。将一个分子结构或一个反应输入数据库中, 就能 生成文献上的案例。但 Tateno 表示,即便有在线帮助,人们的 合成工作也经常会失败。“在那里,没有人能无所不知。” Whitby 提到,人们希望一台合成机器终有一天能做到更好,尤 其是因为计算机能更快速地扫描兆兆字节的化学数据, 以确定明 确的化学反应。他补充道, 更大的挑战是计算机更难计算出该反 应是否将在合成过程中真正起作用, 当目标物质之前从未制造时 尤为困难。 这个问题让哈佛大学化学家 Elias Corey 十分困惑。 Corey 于上 世纪 60 年代确定了逆向合成规则。 在接下来的 10 年间, Corey 开发出 LHASA 软件(应用于综合分析的逻辑和启发式方法), 该软件能使用这些规则提示合成步骤的顺序。 但 LHASA 和后续者都未能成功,Grzybowski 提到,数据库包 括的反应太少而错误太多, 或者算法无法适当评估推荐反应能否 与分子内的所有功能团和谐共处。“如果我们一次只能制造一个

化学键,那化学将微不足道。”他说。于是 Grzybowski 花费 10 年时间创建了 Chematica 系统来解决这些问题。 更强、更快、更便宜 当 Grzybowski 在 2005 年首次公开 Chematica 背后的网络后, “人们说那是胡说八道”。他笑道。但到 2012 年,情况发生了变 化,他与同事发表了 3 篇里程碑式的文章,展示 Chematica 的 效用。例如,该项目发现大量的“one pot”合成体,在这里,试 剂能够从一个容器进入另一个容器, 不用在每一步之后进行麻烦 的分离和净化。该研究小组测试了 Chematica 的建议,结果显 示许多建议比传统方法更有效。 Chematica 还能查阅初始材料的成本信息,以及评估每个反应 的劳动力,以便预测最便宜的方法。Grzybowski 实验室检测了 该系统推荐的 51 个廉价合成法,结果将成本降低了 45%。 Grzybowski 希望该系统能够商业化,而且他向波兰政府出价 230 万美元,将 Chematica 用作合成机器的大脑,以证明其能 自动计划和执行至少 3 种重要药物分子的合成工作。 但也有人对此表示怀疑。CatScI 公司商业总监 Simon Tyler 提 到,对于可预知的未来,“总有对人为干预的重要需要”。要建造 一台合成机器,“我们需要预测一个反应何时能起作用,但更重 要的是我们需要预测何时会失败”。

另一方面,资金也是一大障碍。自动化机器的费用意味着很少有 学者能熟悉它们。 当有大量的研究生劳动力时,实验室也没有动 力使用这些设备。Whitby 正在游说相关方面主持建造最先进的 自动合成设备和软件。 在目标实现之前, 他希望“呼叫分子”能让 新一代化学家信奉数据共享和自动化操作。 原文检索: Mark Peplow. Organic synthesis: The robo-chemist. Nature, 6 August 2014; doi:10.1038/512020a


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