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丹参的化学成分及其药理作用研究概述


中西医结合研究 2009年 2月第 1 卷第 1期

R esearch of In teg rated Trad itional Ch in ese and Western M ed icin e2009 February Vol 1, N o 1 . .

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文章编号: 167424616( 2009) 012045204

# 文献综 述 #

丹参的化学成分及其药理作用研究概述
徐丽君 黄光英

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所, 武汉 430030
丹参 ( Sa lvia m iltiorrhiza Bge)是唇形 科植物, 药 用其干燥的 根及根茎。丹参主产四川、 山东、 浙江等省, 现全 国大部分 地区 有分布。丹参始载于 5神农本草经 6, 列为上品。以后历 代本草 均有收载, 5本草纲目 6记 载, 丹 参色赤 味苦, 气 平而降, 阴 中之 阳也。入手少阴、 厥阴经。心与包络血分药也。 5妇人明理 论 6 曰: 四 物汤 治 妇 人 病, 不 问 产前、 后、 水 多 少, 皆 可 通 用。 产 经 / 惟一味丹参散, 主治 与之相 同 0。丹 参除 了有以 上功 效外, 现 代医学研究和临 床实 践还 表明, 丹参 有扩张 冠状 动脉、 加冠 增 状动脉血流量、 减慢心率、 改善 心肌缺氧之 功效, 常用于治 疗冠 心病、 心绞痛、 胸闷、 心悸等症。可治疗 心肌梗 塞、 肌炎, 可改 心 善急性症状和心电图 缺血性 改变, 这 也证明 了丹 参 / 一味 丹参 抵四物 0的说法。 近年 随着研究的 深入, 对于其化 学成分组成、药理 作用特 点及机制等有 较全面 和系 统的 认识。现将 丹参 研究 的进 展概 述如下。 1 化学成分 [ 1– 4] 丹参的化学成分 分为脂溶性和水溶性 两大类, 现分别 予以 介绍。 1. 1 脂溶性成分 丹参的脂溶性大 多为 共轭 醌、 酮类化 合物, 具有 特征 的橙 黄色和橙红色。其主要包 含以 下物 质: 丹 参酮 、 丹参 酮 A、 丹参酮 B 丹参酮 、 、 丹参酮 、 隐丹 参酮、 羟基 丹参 酮、 丹参 酸甲酯、 次甲基丹参醌、 紫丹参 甲素、 紫丹参乙 素、 素、 参新 戊 丹 酮、 2 二氢丹参醌、 参醇 、 1, 丹 丹参醇 、 丹参醇 、 羟基丹 3A2 参酮 A、 降丹参酮、 2, 15, 162 氢丹参 醌、 1, 四 异丹参酮 、 异丹 参酮 、 异隐丹参酮、 丹参醌 A、 丹参醌 B 、 丹参醌 C 丹参醌 D、 、 二氢次丹参醌、 二萜 萘嵌 苯酮、 丹参 螺旋 缩酮 内酯、 参酚、 丹 丹 参醛。 1. 2 水溶性成分 丹参的水溶性成 分主 要为 酚酸类 物质, 其 中包 含: 丹 参酸 甲也称丹参素、 + ) 3213, 4二羟 基苯乳酸 [ 5]、 D( 丹参 酸乙、 丹参 酸丙、 琥泊酸、 丹参酚 酸 A、 丹酚酸 B 丹酚酸 C B2 、 、 谷甾醇、 熊果 酸原儿茶醛、 咖啡酸、 异阿魏酸 、 迷迭 香酸、 迭香酸 甲酯、 迷 铁锈 醇、 替告吉宁、 鼠尾草酚、 异丹参酮 、 c2 v 丹参新酮、 c2 v 丹参酮 A、 鼠尾草列酮、 参内 酯、 丹 丹参 二醇 A、 参二 醇 B 丹 参二 丹 、 醇 C、 丹参新酮 。另外, 有 文献 报道 从 Sa lina C innabar ina 叶 表面渗出物检测出结构为 3, 42Secoisopinara24( 18), 7, 152triene2 32oic ac id的具解痉活性的化合物 [ 6] ; 还有抗高血压 的 Salvisyri2 anone也已被确证 [7] 。

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药理作用

由于丹参丰富的 化学 组成, 其药 理作 用也 较为 全面, 主 要 表现为以下几方面。 2. 1 对血液、 血管的作用 对实 验性家 兔外周 微循环 障碍模型 , 2. 1 1 改善 微循环 [ 8] .

丹参注射液给药后使微循环血 流量显著加 快, 毛 细管网开 放数 目增多; 对静注高分子右旋糖酐造成家 兔微循环 障碍或局 部滴 注, 造成小鼠肠系膜 障碍, 给予 丹参 素后可 明显 增加兔 眼球 结 膜毛细血管数并降低兔血浆乳 酸含量; 且提高丹 参素能扩 张收 缩状态的肠系膜微动脉, 加快血液流速。 2. 1 2 . 对血液的影响 [ 8] 丹 参均能 使血液 黏稠度 明显降低 , 红细胞电泳时间、 细胞压 积、 血 纤维 蛋白原 等指 标均有 不同 程 度改善; 丹参促进纤溶的作用可能是通过激活纤溶酶元 2 纤溶酶 系统的作用达到的; 显著抑制血小板 功能、 制凝血 功能、 抑 促进 纤溶活性, 主要抑制 血小 板合成 TXA2 前列腺 素类 缩血 管物 质 的能力并提高血小板内 c P 含量。 AM 2. 1 3 降压、 . 扩血管 用 丹参 煎液对 蟾蜍 全身血 管及 兔耳 血 管灌流, 均有扩张血 管的作 用; 丹参 静脉制 剂给 予麻醉 犬或 兔 均显示不同程 度的降 压作 用。目前 有文献 报道 已发现 其中 降 压活性物质并合名为 Sa lvisyr ianone[ 7] 。 2. 1 4 降血脂、 . 防治动脉粥样硬化 有研究 显示, 掺有丹 参的 饲料可降低血清胆固醇含量, 且动脉硬化程度明显减轻 [9] 。 2. 2 对心脏功能 的作用 丹参能扩张冠状 动脉, 增 加冠脉 流量; 清 除缺 血部 位的 自 由基, 对动脉粥样硬化具有防治作用; 加强心 肌收缩 力, 减 轻急 性缺 血和 心 肌缺 血再 灌注 的损 伤, 提高 缺血 心肌 的耐 缺氧 能 力; 对心肌缺血和损伤具有修复 作用, 保护心 脏功能 [10– 12] 。其 作用特点及机制主要表现在以下 几个方面。 2. 2 1 改善 冠脉循 环 [ 8] 实 验研究 显示, 对实验 性急性 心肌 . 梗死的犬和猫、 离体猫、 猪的冠状 动脉, 恒 速灌注丹 参素能 明显 扩张冠状动脉, 灌脉 血流量 明显 增加, 并促 进侧 支循环 而不 增 加心室作功和心肌耗氧量。 2. 2 2 对动脉粥样硬化 的防治 作用 . 实验研 究发现, 丹 酚酸

B和丹参酮 A对动脉 粥样硬 化有防 治作用, 其作 用机制 可能 与丹酚酸 B具有清除自由基、 螯合 Ca2+ 有关 [ 13, 9] 。在体外培养 的 U937泡沫细 胞模型中, 丹酚酸 B 和可呈 剂量依 赖性的 抑制 泡沫细胞血管内皮生长因子 ( VEGF )的表达 [14]; 丹酚 酸 B 能抑 制低密度脂蛋白胆固醇 ( LDL2C) , 刺 激内皮 细胞产 生基质 金属 蛋白酶 22(MMP22), 抑制内 皮细胞 表达血 管内 皮生长 因子 [15] ; 这都显示丹酚酸 B对动脉粥样硬化有 预防和治疗作用。

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2. 2 3 对心肌缺血再灌 注损伤的保护作用 .

动物实验研究显

2. 5 2 抗胃溃 疡作用 .

丹 参水溶 液给 狗灌 胃给药, 对 药物 性

示丹酚酸 B 能减轻缺血再灌注损伤模型动物 的心肌缺血程 度, 降低缺血心肌组织中 丙二醛 (MDA)的含量, 提高 S 的活 力, OD 对抗氧自由基对心肌 细胞的毒害作用, 保护心肌细胞 [ 16– 17] 。 2. 2 4 对心肌细胞的 保护作 用 孙 联平等 [ 18] 实验 研究显 示, . 丹参可降低 20周龄自发性高血压大鼠的左心室 重量指数 ( LV2 M I) 、 血管周围胶原面积和管腔面积比例 ( PVCA)和心肌凋亡细 胞数。长期应用丹 参治 疗可预 防和 逆转高 血压 大鼠 左室 肥厚 形成, 其机制可 能与 丹参 降低 心肌 细胞 凋亡 有 关 [ 19] 。胡 志华 等 [ 20] 通过在原代培养的新生大鼠心肌 细胞上, 发现丹参 酮 A 对 Ang诱导的心肌细胞肥大有一定的抑制作用。其作用机制 可能与丹参酮能抑制 Ang 1型受体激活, 阻止 Ca2+ 内流, 阻断 丝裂 原活化 的蛋白 激酶通路 , 抑 制 JNK s的磷酸 化和向核 内移 位有关。 2. 2 5 对心脏微血管内 皮细胞的延迟保 护作用 通过对 大鼠 . 缺氧 /复氧的心脏微血 管内 皮细 胞损伤 模型, 采 用分 子生 物学 实验方法, 证实丹 酚酸 B 能增强蛋白 激酶 C mRNA 、 热休 克蛋 白 70 mRNA 的表达, 具有 与缺 氧预适 应相 类似 的细 胞保 护效 应, 可 增 强 细 胞 对 随 后 较 长 时 间 缺 氧 /复 氧 损 伤 的 耐 受 性 [ 21, 13, 9], 这结果可能是丹酚酸 B 预处理的细胞保护机制。 2. 3 对脑的保护作用 2. 3 1 对 脑 缺 血损 伤 的保 护 作 用 . 脑 缺 血后, 低 氧可 激 活 VEGF 及其受体 ( VEGFR ) 系 统, 促 进 新生 血 管 形成 及 血管 增 生, 增加受累组织的 血流 灌注和 供氧 量, 减 少神 经元 的凋 亡和 死亡, 减轻脑损 伤程 度 [ 22]。丹 参能 部 分抑 制缺 血与 再灌 注之 间的大脑皮层内激素 21基因表达, 这可能是 丹参对大脑 局部缺 血及再灌注的一个保 护性机制 [ 23] 。 2. 3 2 对学习 记忆 功能的 影响 采用 大鼠、 鼠等 动物 脑缺 . 小 血实验模型研究证明 , 丹 酚酸 B 静 脉注射 可缩 小缺血 区面 积, 减少脑组织中 MDA 含量, 缓解由于脑缺血引起 的行为学障 碍, 对由此引起的记忆功 能障碍有明显的改善作用 [ 24] 。 2. 3 3 丹参对 中枢 神经系 统的 作用 实验 证实, 在 清醒 犬侧 . 脑室注入微量丹参素 产生脑电图慢波和 犬的镇静作 用; 发 现丹 参对海马神经的缺氧性损伤有 直接保护作用 [ 25] 。夏文 杰等 [ 26] 研究结果显示在体 外丹 参酮 A 对神经 细胞 具有抗 凋亡 的作 用, 可以保护神经细胞。 2. 4 抗炎和对免疫系统的作用 丹参酮类显 著抑制 白介 素 212p40基 因的 mRNA 水平 的表 达, 而且丹参酮类强有力抑制白介 素 212p40基因 和卡巴粒 链联 的促进剂活性, 且在转泵水平不调 整白介素 212产 物, 即 提示丹 参酮的抗炎 作用 [ 27] 。体外 绵 羊红 细胞 溶解 试验 发现, 丹 参对 此溶血模型有抑制作 用且呈量效关系, 且能加速 巨噬细胞 的吞 噬作用和生物降解 [ 28] 。 2. 5 对消化系统的作用 2. 5 1 对肝损伤具有保 护作用 丹参能 促进肝 细胞再生 和抑 . 制肝脏纤维化。纤维肝的形态 学特征、 纤维肝的 免疫组织 化学 显示丹参提取物显著 减少 A2 平滑肌放射状细 胞蛋白质表达, 其 活性受到抑制, 说明丹参的热水浸出 物抑制由胆 汁阻塞的 肝纤 维和油脂过氧化 [ 29] 。同样的 对注射 CC l4引起 肝细胞 受伤, 进 而导致肝纤维化, 用丹参水溶性成分 也可通过拮 抗肝星状 细胞 活性而抑制肝纤维化 [ 30] 。

利血平溃疡有明显保护作用, 对乙酸性 慢性溃疡 有促进愈 合作 用, 其主要作用机制 是丹参 能增 加胃黏 膜血 流和 电位差, 减 少 氢离子的逆扩散, 能 保持黏 膜屏 障完整 性, 增强 其防御 功能 的 作用 [31] 。 2. 6 有效预防呼 吸困难综合征, 减轻肺纤维化 [ 32] 丹参对整体豚鼠实验性喘息 有显著保护 作用, 丹参水 提取 物和甲醇提取物, 均 有抑制 肺纤 维化的 作用, 显 示丹参 有显 著 的防治支气管哮喘作用。 2. 7 抗肿瘤作用 丹参及丹参提取 物抗 肿瘤 活性在 中医 药治疗 肿瘤 疾病 中 被广泛应用。近来 实验已 从抗 各种 肿瘤细 胞的 试验中 得以 证 明它的抗癌潜力, 其主要作用机制表现 在对肿瘤 细胞的诱 导分 化、 增加肿瘤细胞凋亡和细胞增殖的 抑制等方 面。对各种 肿瘤 的作用具体表现如下。 2. 7 1 对 肝脏 肿 瘤 的 作用 王 氏 等 [ 33] 研 究 人 肝癌 细 胞 株 . (S MMC27721)的实验显示, 丹参 酮抑制癌细胞 增殖的机 制可能 是抑制细胞 DNA 合成、 NA 表达和 DNA 多聚酶活性, 从而使 PC 肿瘤细胞进入 S期的比例减 少, 增殖 活性降低。丹 参酮小 鼠肝 癌细胞等有诱导 分化作 用, 主要 是通 过抑 制 DNA 多聚 酶的 活 性、 抑制 c2myc 增强 c2fos的表达诱导细胞的分化 [ 34] 。 、 2. 7 2 对宫颈癌的作用 通过丹参酮对人宫 颈癌 ME180细胞 . 的诱导分化作用 研究 发现, 丹参 酮作用 细胞 后, 细胞 形态 完 好, 细胞质内出现分化良好的细胞器; 细胞 生长明 显被抑制 , 表现在倍增时间延长、 倍增倍数减少、 细胞饱 和密度 降低; 细 胞集落形成率及 TDR 渗入 率明 显降 低; 在 细胞 银染 核仁 形 成区 检测发 现, 细胞 Ag NOR 数目 减少, AgNOR 颗粒 在细胞 中 成聚合型, 且高异倍体和巨 B 畸变也明显减少。 2. 7 3 对白血病的作用 研 究发现 [ 34] , 丹 参酮对 原代培 养人 . 急性早幼粒细胞白血病细胞 ( APL)有 诱导分 化作用, 其可 能通 过抑制 DNA多聚酶的活 性、 制 c yc 增 强 c 抑 2m 、 2fos的表达 来抑 制细胞的增殖 和诱导 细胞 的分化。 在体外 用丹 参酮处 理多 种 肿 瘤 细 胞, 其 中 包 括 人 早 幼 粒 白 血 病 ( NB4 ) 、红 白 血 病 ( K562), 实验结果 发现, 经 丹参酮 A处 理后的 肿瘤 细胞 生长 和增殖受到明显的抑制。通过流 式细胞仪分 析, 细 胞被阻 止于 G0 /G1期, 而 S期细胞数明显减少, 凋亡细 胞明显增 加, 细 胞增 殖指数降低 [ 35] 。 2. 7 4 对鼻咽癌的作用 袁氏等 [ 36] 在丹参酮 A诱导 人鼻咽 . 癌细胞凋亡的体 外试 验中, 电镜 下可见 胞体 缩小, 胞膜 结构 完 整, 染色质浓缩, 核固缩深染或核 碎裂的凋亡 细胞; 流式细 胞仪 检测结果显示, 丹参酮 A 可上 调人 鼻咽 癌细胞 fas 、bax 、p53、 p21基因 的表达, 而 降低 bc l 2d 的表达; 明 显的 AP 峰, 细 胞凋 2 亡指数明显高 于对照 组。充分 显示 丹参酮 A 能诱导 人鼻 咽 癌细胞凋亡。 2. 7 5 对肺癌的作 用 人肺 癌细胞 株 ( SPC2A21 )经 过无 毒剂 . 量的丹参酮 A( 0. 5 m g/L)处理 5 d后, 实验结 果显 示丹 参酮 确实促进了肿瘤细胞凋亡的发 生, 而这 一机制可 能在于凋 亡抑 制基因的抑制及促 凋亡基因 的上调 [ 37] 。在丹 参酮 A 对 治疗 肺癌细胞株 ( H 446)的 体外 研究 中试 验结 果提 示, 联合 丹参 酮 A可以扩 大了自杀基因的作用, 在 相当程 度上弥 补了自 杀基 因转导效率低, 提高了对恶性肿瘤的疗效 [ 38]。

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2. 7 6 对胃 癌的作 用 .

陈 坚等 [ 39] 实验研 究显示, 丹 参酮 A

临床应用及体内的代谢过程也 有较深入的 研究和广 泛的应用 , 我们也拟在后续作相应的概述。 参 考 文 献

具有良好的抑制 胃癌 增殖 作用, 并时 间、 量依 赖性 地诱 导肿 剂 瘤细胞凋亡。显示丹 参酮 A 在体 外 可通 过细 胞周 期阻 滞及 诱导凋亡达到良好的 抑制胃癌细胞增殖 效应, 诱导胞 内 p53基 因表达上调是所涉分子机制之 一。另又 有实验探讨丹参 酮 A 对人 胃癌 BGC2823细胞 增殖及凋 亡的影 响, 在一定 条件下, 丹 参酮 A 可抑制人胃癌 BGC2823细胞增殖, 诱导其凋亡 [ 40] 。 2. 7 7 对动物移植瘤生长与 转移的 作用 丹参酮 A具 有抗 . 肿瘤作用的同时, 也有文献报道丹参注射液 (水提 粗制剂 ) 对动 物移植瘤有 促进 肺转 移的 作用, 引 起了 临床 上 的关 注 [ 41] 。有 研究表明, 极低浓度的丹参对荷瘤小 鼠的移植瘤 有明显抑 制作 用, 不同浓度的丹参 对肺 部转移 无抑 制或促 进作 用, 中低 浓度 的丹参能降低 MMP29的表达, 对 VEGF 的表达无影响 [ 42] 。 2. 8 其他作用 2. 8 1 抗氧化作用 刘 跟生等综述丹酚 酸的抗 氧化作用 及对 . 机体的保护作用, 丹酚酸 B 具 有很强 的抗 氧化作 用, 体内 外实 验证明, 丹酚酸 B 能清除氧自由基、 抑制脂质过 氧化反应, 其抗 氧化作用是目前已知 的抗氧化作用最强的天然产物之一。 2. 8 2 保护肾损伤 通 过研究丹参注射 液对草 鱼胆汁所 致的 . 大鼠早期肾脏损 害的 影响, 结果 表明, 丹参 组肾 功能 的损 害及 病理改变均较 模型组 轻, 且 能降 低血 肌酐 和尿 N2 乙酰 2B2D2 氨 基葡萄糖苷酶的 含量, 有 增加肌 酐清 除率, 减少 近曲 小管 上皮 细胞坏死数目的作用 。丹参可 改善诱 导性肾 功能衰竭 和大 鼠的尿毒症症状, 促进肾功能恢复。现 在普遍认 为丹参改 善肾 功能是由于其对 NO 产 生及释 放有 强有力 的抑 制作 用 [ 44] 。有 研究表明, 其机制可能与下调 TGF2B1表达, 抑制成纤维 细胞增 殖和表型转化, 减少胶原沉积有关 [45]。 2. 8 3 肺 损伤 的保 护作 用 . 丹参 能增 加肺 组织 毛细 血管 上 AQP21的表达, 从而减 轻其 减少 引起 的肺 水肿, 在一 定程 度上 缓解急性肺损伤病变 的发生与发展, 说明丹参对 急性肺损 伤具 有保护作用 [ 46] 。许广大等 [ 47] 研 究表明 丹参可 降低组 织 MM P2 2、 9的表达, 减轻肺组织损伤。 3 不良反应 丹参反藜芦, 即丹参不能与黎芦 一起使用。 丹参水提 乙醇 溶解部分, 小鼠一次腹腔 注射的 LDso为 ( 80. 5 ? 3 1) g(生药 ) . /kg 。小鼠腹腔注 射丹 参注 射 液的 LDso为 ( 36 7 ? 3. 8 ) g( 生 . 药 ) /kg; 故应避免 丹参与 抗凝 血药 物如 W ar f rin、 司匹 林等 a 阿 同时服用, 以避免引起大出血。 4 小结
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近年来对丹参药 理作用的研究, 无 论从深度 及广度上 都有 所进展, 丹参中的水溶性和脂溶性成 分具有广泛 而复杂的 药理 作用, 丹参有效成分 的药 理作用 表现 在多个 方面, 上 面已 加以 概述。但由于丹参 有效 成分的 复杂 性和各 成分 的作 用机 制的 复杂性, 人们在丹参的各种作用的机 制研究中还 有许多未 解决 的问题, 如介导 VEC的黏附分子表达的信号通 路、 VEC 生长 对 和迁移的影响; 同时文献报到了大量 的有关丹参 应用于妇 科方 面的临床研究, 但实 验研 究方面 没有 全面和 系统 的报 道, 这些 有待于人们的进一步 深入研究。同时, 丹参单味 药及其复 方的

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