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2第二章


人类基因组计划和 后基因组时代

20世纪,人类科学历程中的三大研究计划将 永垂史册:

?40年代的曼哈顿原子弹计划 ?60年代的阿波罗登月计划 ?90的人类基因组计划(生命科学登月计
划)

基因、基因组的概念
基因:是遗传的基本物质和功能单位,DNA序列
中的一段脱氧核苷酸序列,是

DNA分子中最小 的 功能单位。或者说,基因是决定一个生物物种的 所有生命现象的最基本的因子。

基因组:一个生物体的染色体上完整的一套
遗传物质(DNA上所有基因序列的总和)称为基 因组。人类基因组就是在人类细胞核内23对染色 体上整套的DNA。

人类基因组计划(HGP)启动背景
? 20世纪80年代,通过大量的实验和研究,科学家们

发现癌症并不是人们想象的那么简单,癌是基因突 变而导致基因调控失灵,从而使正常细胞无序生长 和不断突变。世界各国科学家一致认为:要破译癌 症之谜或生命之谜,首先破译基因之谜。 ? 1984年12月9日-13日,在美国举行的“环境诱变物 和致癌物防护”的国际会议上,美国能源部邀请科 学家讨论测定人类基因组DNA序列的意义和前景 , 由于需要的资金庞大,没有人“敢”向政府提议。 ? 1985年5月,美国加利福尼亚州立大学圣克鲁斯分校 校长辛夏默提出“人类基因组测序”设想。

? 1985年6月,美国能源部提出人类基因组计划的草

案。 ? 1986年3月,美国科学家、诺贝尔奖获得者杜尔贝克 在《科学》杂志上发表一篇题为“癌症研究的转折 点--人类基因组的全序列分析”的短文,正式以 书面形式提出测定人类基因组全序列的必要性和艰 巨性,文章指出这一计划的意义可以与人类征服宇 宙的计划媲美,这项工作应成为国际级项目。 ? 1986年6月,诺贝尔奖获得者吉尔伯特在美国冷泉港 提出人类基因组计划的实施需要30亿美元。

? 1987年初,美国能源部和国立卫生研究院为HGP下

拨了启动经费约550万美元(全年1.66亿美元)。 ? 1988年4月,“国际人类基因组组织”成立,旨在协 调全球范围内的人类基因组研究。 ? 1989年,美国成立了“国家人类基因组研究中心”, 由Watson 出任第一任主任。 ? 1990年10月1日,经美国国会批准,美国HGP正式启 动,计划在15年内(1990~2005年)投入至少30亿美 元,进行人类全基因组的分析。

? HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生

命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存 在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰 老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。 列分析,遗传图、物理图、序列图是最优先考虑的 目标,必须保质保量完成的是DNA序列图。

? HGP的主要任务是人类基因组的基因图的构建和序

? 在人类基因组计划中,还包括对五种生物基因组的

研究:大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠,称之 为人类的五种“模式生物”。

HGP的研究进展
? 1990年10月被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的

国际人类基因组计划启动。
? 1998年5月一批科学家在美国罗克威尔组建“塞莱拉

遗传公司”,目标是投入3亿美元,到2001年绘制出 完整的人体基因图谱,与国际人类基因组计划展开 竞争。

? 1998年10月23日,美国国家人类基因组研究所在美

国《Science》杂志上发表声明说,人类基因组计划 的全部测序工作将比原计划提前两年,即在2003年6 月完成。
? 1999年3月15日,英国韦尔科姆基金会宣布,由于科

学家加快工作步伐,人类基因组工作草图将提前至 2001年6月完成。

? 1999年12月1日国际人类基因组计划联合研究小组宣

布,他们完整地译出人体第22对染色体的遗传密码, 这是人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列 的测定。

? 2000年3月14日美国总统克林顿和英国首相布莱尔发

表联合声明,呼吁将人类基因组研究成果公开,以 便世界各国的科学家都能自由地使用这些成果。他 们是针对一些私营生物技术公司为了商业利益而与 国际人类基因组计划展开竞争,并试图将自己的研 究成果申请专利而发出此声明的。

? 2000年4月6日塞莱拉公司宣布已破译出一名实验者

的完整遗传密码,并可在3~6星期内拼接成人体基 因组草图。但不少欧美科学家对塞莱拉公司的成果 表示质疑,认为该公司的研究“没有提供有关基因 序列的长度和完整性的可靠参数”,因而是“有漏 洞的”。 将在6月公布第一张人类遗传草图。

? 2000年5月,国际人类基因组计划完成时间再度提前,

? 2000年5月8日,由德国和日本等国科学家组成的国

际科研小组宣布,他们已经基本完成了人体第21对 染色体的测序工作。

? 2000年6月26日,美、日、德、法、英等6国科学家

和美国塞莱拉公司达成协议,联合公布人类基因组 草图及初步分析结果。

? 2001年2月,人类基因组精细图谱绘制完成,并进行

了初步解读。
? 2001年,包括小鼠、果蝇、线虫、拟南芥、酵母、

大肠杆菌、枯草杆菌等在内的模式生物基因组测序 完成,发现并克隆到许多基因。

国际人类基因组计划 负责人柯林斯

塞莱拉公司总裁文特尔(基因 魔鬼),采用测序方法“霰弹 法”,被评为“2000年度全球最 杰出的科学家”,被誉为“人类 基因组序列测序的开拓者”。

? 人类只有一个基因组,基因组信息是全人类

的。2003年4月14日,六国政府首脑共同发表 了“人类基因组计划”宣言,认为:人类基因 组是全人类的共同财富和遗产,全世界都可 以通过国际互联网从公共数据库中自由分享, 免费使用而不受任何限制。

“人类基因组计划”宣言
我们,美国、英国、日本、法国、德国与中国 的政府首脑,骄傲地向全世界宣布:我们六国的科 学家已完成了人类生命的分子指南——由30亿对碱 基组成的人类基因组DNA的关键序列图。 人类“生命天书”全部章节的解读,适逢 DNA双螺旋结构发表五十周年。五十年前的这个月, 沃森与克里克这一里程碑 的发现,使基因科学与生 物技术取得了举世瞩目的进展;五十年后的这一天, “国际人类基因组测序协作组”公布了人类基因组 序列信息,全世界都可以通过国际互联网从公共数 据库中自由分享,免费使用而不受任何限制。

人类基因组是全人类的共同财富和遗产。人类 基因组序列图不仅奠定了人类认识自我的基石,推 动了生命与医学科学的革命性进展,而且为全人类 的健康带来了福音,使我们向着更加幸福的未来迈 出了意义非凡的一步。 我们向参与“人类基因组计划”的所有工作人 员致以热烈的祝贺!他们的创新与奉献,在科学技 术发展史上书写了光辉的一页;他们的杰出成就, 将永远成为人类历史上的一个里程碑! 我们积极倡议,全世界来共同庆祝“人类基因 组计划”所取得的科学成就。

我们殷切期盼,生命科学和医学界尽快应用这 些成就,为尽早解除人类病痛再创辉煌! 法兰西共和国总统 雅克〃希拉克 美利坚合众国总统 乔治〃布什 联合王国首相 托尼〃布莱尔 德意志联邦共和国总理 格哈德〃施罗德 日本首相 小泉纯一郎 中华人民共和国总理 温家宝

2003年4月14日

HGP的世界大联盟
? HGP从1990年10月1日开始实施,到2000年6月26日人

类基因组草图的初步绘制完成,历时10余年。 ? 期间共有6个国家的16所实验室的1100多名生物学家 和计算机专家参与了这一人类有史以来最为庞大的 科学研究计划。 ? 6个国家分别为:美国、英国、日本、法国、德国、 中国,测序所占份额依次为:54%、33%、7%、3%、 2%、1%。 ? 加拿大、丹麦、以色列、瑞典、芬兰、挪威、澳大 利亚、新加坡、前苏联和东德也都开始了不同规模、 各有特色的人类基因组研究。

美国
? 一直是HGP的主角,策划和完成了人类基因

组计划的50%以上。 ? 检测了酵母、线虫的全部基因序列,绘制出 大肠杆菌基因图谱。 ? 美国民营公司 “塞莱拉遗传公司”的参与, 使HGP提前完成。

英国
? 1989年2月,英国开始了人类基因组计划。它提出全

国协调、资源集中的任务。全国有关的实验室统一 从“英国人类基因组资源中心”获得免费实验技术 和实验材料服务。自1993年开始,伦敦的桑格尔中 心成为全世界最大的测序中心,它独立完成了人类 基因组30%以上的测序任务。

日本
? 在美国的推动下于1990年开始的 。
? 日本对DNA序列图的贡献7%。 ? 但与日本的其它领域的领先地位相比,日本

的人类基因组仍略逊一筹,但这几年进展很 快。

法国
? “国家人类基因组计划”成立于1990年年底,

诺贝尔奖金获得者道赛特以自己的奖金建立 了“人类多态性研究中心”。法国民众至少 捐助了5000万美元。“人类多态性研究中心” 与相关机构为基因组研究,主要特点是注重 整体基因组、cDNA和自动化。尤其是第一代 物理图与遗传图的构建作出了不可磨灭的贡 献。

德国
? 1995年德国开始HGP,来势迅猛,先后成立

了资源中心和基因扫描定位中心,并开始对 21号染色体的大规模测序工作。

中国
? 1994年,中国HGP启动。 ? 中国HGP研究机构:以强伯勤为主任的中国人类基因组北方

中心(北京协和医科大学);以陈竺为主任的中国人类基因 组南方中心(上海瑞金医院); 1999 年 7 月,以杨焕明为主 任的中科院遗传所人类基因组研究中心(北京)在国际人类 基因组组织注册。 ? 1999年9月中国获准加入人类基因组计划,负责测定人类基 因组全部序列的1%,也就是3号染色体上的3000万个碱基对。 ? 2004年4月中国科学家完成3号染色体上的3000万个碱基对的 测序。 ? 使中国成为继美、英、日、德、法之后第六个国际人类基因 组计划参与国,也是参与这一计划的唯一发展中国家。

欧共体
? 1990年6月欧共体通过了“欧洲人类基因组研

究计划”,主要资助23个实验室重点用于 “资源中心”的建立和运转。还有丹麦、俄 罗斯、日本、韩国、澳大利亚等。

HGP的研究内容
? HGP的主要任务是人类的

DNA测序,内容是完成4 张图谱:物理图谱、遗传 图谱 、序列图谱 和转录 图谱,这四张图称为“人 类基因解剖图” 。 ? 样本选择人种:白种、黑 种和黄种3大人种,并在样 本选择前,移除所有的标 识物。

物理图谱
? 根据DNA序列上的碱基位臵来确定基因的位臵,是

确定基因的顺序和间隔的最基本的工作。 ? 绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其 在每条染色体上的相对位臵线性而系统地排列出来。

遗传图谱
? 又称连锁图谱,是根据基因之间的连锁关系构建的。

它是以具有遗传多态性(在一个遗传位点上具有一 个以上的等位基因,在群体中的出现频率皆高于1%) 的遗传标记为“路标”,以遗传学距离(在减数分 裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率, 1%的重组率称为1cM)为图距的基因组图。 ? 遗传图谱的建立为致病基因识别和基因定位创造了 条件。

转录图谱
? 又称cDNA图谱,是用基因表达的各种 mRNA产物

在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘 制的结合有关基因序列、位臵及表达模式等信息的 图谱。在人类基因组中鉴别出占具2%~5%长度的全 部基因的位臵、结构与功能,最主要的方法是通过 基因的表达产物mRNA反追到染色体的位臵。 逆转录酶

序列图谱
? 序列图谱是指完整的人类基因组图谱,是人类基因

组计划中最重要、最难“画”的一张图。 ? DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱 基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程,通过测序 得到基因组的序列图谱。 ? HGP能提前完成,在一定程度上也是分子生物学技 术的迅速发展,尤其是DNA测序的自动化和生物芯 片技术的问世。

? 国际HGP测序采用逐个克隆法:对连续克隆系中排

定的BAC克隆逐个进行亚克隆测序并进行组装。 ? 美国Celera公司采用全基因组鸟枪法:在一定作图信 息基础上,直接将基因组分解成小片段随机测序, 利用超级计算机进行组装。

Shotgun测序
? DNA的提取和纯化 ? 载体预备:和DNA片断结合,从而能够在细菌中扩 ? ?

?
? ?

增。 DNA片段的制备:将DNA用超声波切成能够测序的 小片断 转化培养:小片断和载体结合,植入细菌中进行扩 增。 提质粒:从细菌中提取出繁殖好的质粒 电泳检测:检测质量的好坏 测序:上测序仪测序

全自动的测序仪器:MegaBace

DNA测序峰形图

我国科学家在基因组研究中的测序图谱

人类基因组特点
? 到2003年,六国科学家

完成了人类基因99.9% 的测序工作,1%目前 无法测序。

人类全套染色体图

1. 基因数目比想象的要少的多,人类基因组的DNA由 3×109个碱基对组成,人类只有2~3万个遗传基因, 编码序列不足总基因量的5%,这相当于线虫、果蝇 遗传基因数的2倍,仅比老鼠多几百个遗传基因。
如此少的基因数目,而能产生如此复杂的功能,说 明基因组的大小和基因的数量在生命进化上可能不 具有特别重大的意义,也说明人类的基因较其他生 物体更'有效',人类某些基因的功能和控制蛋白质产 生的能力与其他生物的不同。

2. 人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。 在染 色体上有基因成簇密集分布的区域,也有大片的区 域只有“无用DNA” ——不包含或含有极少基因的 成分。基因组上大约有1/4的区域没有基因的片段。 在所有的DNA中,只有1%-1.5%DNA能编码蛋白, 在人类基因组中98%以上序列都是所谓的“无用 DNA”,35.3%的基因组包含重复序列。
这些重复的“无用”序列,决不是无用的,它一定 蕴含着人类基因的新功能和奥秘,包含着人类演化 和差异的信息。经典分子生物学认为一个基因只能 表达一种蛋白质,而人体中存在着非常复杂繁多的 蛋白质,提示一个基因可以编码多种蛋白质,蛋白 质比基因具有更为重要的意义。

3. 平均的基因大小有27kbp;其中G+C含量偏低,仅占 38%,而2号染色体中G+C的含量最多;17号、19号、 22号染色体是含基因最丰富的染色体,X、4号、18 号和Y染色体上相对贫瘠,而13号染色体含基因量 最少 。 4. 目前已经发现和定位了26000多个功能基因,其中尚 有42%的基因不知道功能。 5. 人与人之间99.99%的基因密码是相同的,人与人之 间的差异仅为万分之一,发现来自不同人种的人比 来自同一人种的人在基因上更为相似。从而说明人 类不同“种属”之间并没有本质上的区别。

6. 男性的基因突变率是女性的两倍,而且大部分人类

遗传疾病是在Y染色体上进行的。所以,可能男性 在人类的遗传中起着更重要的作用。

7. 人类基因组中大约有200多个基因是来自于插入人类 祖先基因组的细菌基因。这种插入基因在无脊椎动 物是很罕见的,说明是在人类进化晚期才插入我们 基因组的。可能是在我们人类的免疫防御系统建立 起来前,寄生于机体中的细菌在共生过程中发生了 与人类基因组的基因交换。

8. 发现了大约一百四十万个单核苷酸多态性,并进行 了精确的定位,初步确定了30多种致病基因。 9. 人类基因组编码的全套蛋白质(蛋白质组)比无脊 椎动物编码的蛋白质组更复杂。人类和其他脊椎动 物重排了已有蛋白质的结构域,形成了新的结构。 也就是说人类的进化和特征不仅靠产生全新的蛋白 质,更重要的是要靠重排和扩展已有的蛋白质,以 实现蛋白质种类和功能的多样性。

中国人基因组图谱问世

? 2007年10月13日,在深圳高交会一号展馆,全球第一个中国

人基因组图谱,即全球第一个黄种人基因图谱(炎黄一号) 正式发布,这也是第一个亚洲人全基因序列图谱。

? 该项目由来自深圳华大基因研究院、生物信息系统国家工程

研究中心及中国科学院北京基因研究所的科学家共同发起并 承担。 ? 是我国科学家继承担国际人类基因组计划1%任务,国际人 类单体型图谱10%任务后,用新一代测序技术独立完成的 100%中国人基因图谱。 ? 深圳华大基因研究院“炎黄”项目发言人叶佳介绍说:“不 同人种之间的基因差异客观存在,由于黄种人突变位点与白 种人不尽相同,了解了黄种人的基因组信息,才能针对中国 人进行疾病健康方面的相关研究。”“目前完成的黄种人标 准基因组序列图谱,好比为20亿黄种人绘制了一个遗传地图, 根据这份遗传基因"地图",科研人员可以通过对黄种人突变 位点的追踪,更容易地发现与独特人群有关的主要疾病基因, 例如哮喘、糖尿并心脏病和癌症等,从而提供个性化的疾病 预防和治疗。”

三个人的基因组
? 2005年, Watson同意由美国454生命科学公司为自己绘制完

整的基因组图谱。2007年3月,454生命科学公司提取Watson 血样,用了67天的时间绘制了Watson的基因组图谱。2007年5 月31日,454生命科学公司交给Watson一张DVD光盘,上面 以数据形式刻有他的基因组图谱。同日, Watson的个人基因 组图谱向全世界公开。 Watson表示,如果自己的基因组图谱 证明自己有患老年性痴呆症的基因,他希望不被告之。 ? 而美国塞莱拉遗传公司的创始人文特尔的基因组则显示,他 患心脏病的几率高于一般人,因此最好选择高纤维、低脂肪 的早餐食品。文特尔遵循基因所传递的健康和疾病的信息, 控制自己的饮食。现在他的早餐食谱中只有一碗麦片和一杯 加了少许红糖的脱脂牛奶,以避免患心脏病。当然,文特尔 的基因也给予了他享受美味的权利,比如他在晚上可以放心 享用牛排大餐,因为他所拥有的一个基因大大减少了感染疯 牛病的风险。DNA分析还为他的蓝眼睛找到了决定性依据,。 但不幸的是,文特尔的失明风险突增了4倍。 ? 2007年10月11日,第一个完整中国人基因组图谱(又称“炎黄 一号”)宣布完成。这也是第一个亚洲人全基因序列图谱。目 前对作为基因组蓝本的中国人姓名暂时保密。

HGP的意义
? 推动基础生物学研究的发展

? 促进生命科学新技术的广泛开发
? 带动一场新的医学革命

1、对疾病机理的认识深入到分子水平 2、诊断技术的更新 3、治疗方法的突破 4、为医药产业带来变化 5、推动农业、畜牧业、能源、环境等相关

产业的发展

后基因组时代
? 基因是遗传信息的携带者,而蛋白质是生命活动的

执行者,基因通过蛋白质发挥作用。 ? 人类基因图谱的确定,给科学家们带来了新的问题。 ? 研究重点转为功能基因组研究:蛋白质组研究、人 类基因组 DNA 序列变异性研究、基因组表达调控 的研究、模式生物体的研究和生物信息学的研究等。

? 从不同生物基因组的比较研究来探讨生物的遗传、

发育、进化、生物与环境的关系以及脑的功能等生 物学问题。 ? 人种的不同使科学家们开展对基因组DNA多态性的 研究,比较不同个体间的差异,对了解各种遗传病 和重大疾病的发病机制有决定作用。 ? 以计算机为工具,对生物信息进行储存、加工,获 取基因组中新的规律,阐明其分子机理是新兴学科 “生物信息学”的主要任务。

1)推动医学和生物技术的飞跃发展
? 新药开发 ? 个性化给药

药物靶基因 药物遗传学

? 儿童急性淋巴细胞白血病

6-巯基嘌呤 ? Right drug-right dose-right person

? 司法审判
? DNA测试被用在罪犯管制

2)推动新学科兴起 生物信息学 Bioinformatics

基因组学

Genomics

蛋白质组学 Proteomics

蛋白质组学内容
? (1)发现新蛋白,寻找约3万多个编码基因 ? (2)按照氨基酸序列、空间结构把蛋白质归纳为若

干家族
? (3)研究蛋白质结构与功能 ? (4)研究蛋白质组与细胞/个体生理状态的联系

3)商机
? 世界级大公司正投入生物技术领域

Ciba-Geigy和Sandoz两大公司联合组成 Novartis 成为世界上最大的联合体

资产超过1000亿美元

开发新药

基因玉米

知识产权问题
? 2000.6.26 美、英、日、法、德各国官员纷纷表示,

希望全世界能共享人类基因组研究成果
? 但是,商业公司的参与带来了两个后果 ? (1)推动HGP进展 ? (2)寻求利润 ? 红血球生成素(EP)

Amgen公司
2000年

1998

13.6亿美元

34亿美元

4)对社会伦理的冲击
随着HGP的进展,在不久的将来 技术上有可能

为每个人提供基因档案

? 优点:

(1)疾病治疗 (2)生涯规划

缺点:
隐私问题和公正问题 遗传上有缺陷的人被打成新的下等公民


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