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脊髓损伤治疗的最新研究进展


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?文献综述?
脊髓损伤治疗的最新研究进展
郭召。丁文元
(河北医科大学第三医院脊柱外科,石家庄050051) 摘要:脊髓损伤的治疗一直是医学界研究的难题,随着交通业及工业化的发展,发病率呈现逐年增高的趋 势,不仅影响个人的心理和生理,导致严重的神经功能障碍和残疾,同时对家庭和社会造成沉重负担。本文通过
对脊髓损伤治疗的临床、基础研究及相关文献回顾,列举了近年来在细胞移植、药物治疗、组织工程、基因治疗等 方面的研究热点。 关键词:脊髓损伤;细胞移植;药物治疗;组织工程支架;基因治疗 中围分类号:R744.2 文献标识码:B 文章编号:1005—723412010)02--0139-04

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI) 通常包括原发性损害和继发性损害,原 发性损害一般发生在急性脊髓损伤当 时,它由直接作用于脊髓的机械暴力, 如剪切、撕裂、压迫以及挫裂等,造成神 经元、胶质、血管结构即刻性细胞死亡。 在原发损伤之后数分钟,引起一系列 “瀑布”式的生物化学反应,导致继发性 细胞死亡,这一过程持续数天至数周。 可导致损伤平面以下不同程度的截瘫。 随着对SCI病理改变和损伤机制的进 一步研究,脊髓损伤的治疗方法层出不 穷,为这一难题的解决带来了希望。本 文就近年来国内外对脊髓损伤的治疗 进展进行综述。 1细胞移植 细胞移植治疗脊髓损伤是近年来 的研究热点。由于脊髓损伤后自发性轴 突再髓鞘化过程非常有限,细胞移植治 疗被视为更新少突胶质细胞、促进轴突

小鼠纹状体中分离而获得的,是一种多 潜能、未分化、具有自我更新能力的前 体细胞,它的子细胞能够分化产生神经 系统的各类细胞,且经过多次分裂后仍 能稳定地保持自身的特性,将神经干细 胞的特性可总结为:可生成神经组织或

MSC8为治疗脊髓损伤展示了一种 全新和理想的方法,存在诱导分化为神 经细胞的潜能并能够向神经干细胞一 样在中枢神经组织(脑、脊髓)里迁移、 存活和整合,国外动物实验及临床应用 中曾有报道MSCs移植对脊髓损伤治 疗的有效性及安全性是可靠的嘲。Chopp

来源于神经系统;具有自我更新能力;
可通过不对称细胞分裂产生新细胞121。 NSCc的发现为SCI治疗带来新的 希望。一方面可以促进脑组织的修复和 神经元的再生,同时通过基因修饰作用 还可应用于神经系统疾病的基因治疗, 表达某些外源性的神经递质、代谢性酶 及神经营养因子,改善脊髓生长的微环 境。移植的NSCe可填充SC!后残留的 空腔,在体内分化出神经元、星形胶质 细胞和少突胶质细胞,提供再髓鞘化及 新的神经连接,保持神经纤维的完整 性。有学者在猴挫伤脊髓模型中移植入 活体扩增的人神经原始干细胞8周后 通过电镜观察显示神经原始干细胞已 经分化成为神经元、星形细胞、少突胶 质细胞,脊髓空腔较对照组更小。观察 躯体运动功能,这些动物在肌力以及自 主活动能力上有显著提高。 1.2间充质干细胞(mesenchymal
stem

等H用重物撞击造成大鼠脊髓四节段
造成损伤,l周后在损伤中心部位注入 合适剂量的MSCs,通过Basso—Beattie— Bresnakan(BBB)评分系统评价胸髓损 伤后的神经功能状况,结果发现,大多 数大鼠的神经功能随着时间的推移均 有不同程度恢复。
1.3

胚胎干细胞(embryonic

stem

cells,ESs) ESs又被称为是“全能细胞”,具有 高度的未分化性及发育成各种类型细 胞的潜能。它的优点在于发育的全能 性,可以在原始状态下迅速增殖,同时 遗传操作可在体外进行。治疗SCI的机 制是发挥中介作用恢复受损的神经元, 并使其轴突形成完整的神经环路。在移 植入成年脊髓损伤动物的脊髓后约 90%的ESs可以存活,Ess所释放的神 经营养因子及其它代谢物能诱导宿主 神经元的重生,再生的轴突快速穿越移 植物与宿主组织的边界,从而重建轴突 的连续性嘲。目前胚胎干细胞的移植还 属于研究阶段,如何在保证移植物存 活、分化的基础上,使供、受体问建立有 功能意义的神经联系,进而促进宿主神 经功能恢复,还需进一步研究。然而关 于这方面研究在很多国家存在伦理和

再髓鞘化的重要手段【ll。移植的细胞可
在损伤部位存活并整合人宿主组织中。 进一步分化为神经元、星形胶质细胞和 少突胶质细胞.大多数可同宿主细胞之 间可形成突触样结构,使中枢神经系统 的功能得到一定程度的恢复。 1.1神经干细胞(neural
NSCc)
stem cells,

cells,MSCs) MSCs又称为骨髓基质细胞。在治 疗脊髓损伤方面有其独特的优点:l、 MSCs来源途径丰富,自体移植克服了 伦理学争议,而提取、分离纯化和体外 扩增却相对简单;2、MSCs免疫原性弱。 一般不存在免疫排斥反应;3、可进行基 因修饰后移植。

NSCe属于多能干细胞。最早是由 Reynolds和Weiss等于1992年首先从
收稿日期:2009_04.14;修订日期:2009一11--02

作者简介:郭召(1983一).男.河北籍。医学研究生 研究方向:脊柱外科。
通讯作者:丁文元 电 话:03ll一88602017

电子一籍:guozhao--cs国163.嗍

万方数据

道德上的争议161。
1.4

1.6雪旺细胞(Sehwann cells.SCs)
ensheathing

推注对脊髓损伤神经功能的预防保护

嗅鞘细胞(olfactory

20世纪80年代中期。研究发现 SCs能分泌促轴突生长因子和轴突生 长所需的粘附分子。近几年,有实验证 明SCs的髓内移植能促进轴突再生.恢 复部分实验动物的运动反射功能.联合 应用其他神经因子及酶类还能增强 SCs修复神经的能力…l。雪旺细胞是周 嗣神经系统的神经胶质细胞.具有增 生、迁移、引导、包裹的特性;包绕神经 纤维轴突形成髓鞘和神经膜,能分泌 多种神经营养网子(如NGF、BDGF、 CNTF、FGF等)1121。可以作为再牛轴突 的机械性导管样引导物,支持和引导 轴突再生.抑制胶质瘢痕形成.改善损 伤脊髓局部微环境,从而减少脊髓再 生障碍¨3I。有实验比较OECs和SCs时 发现.SCs在受挫神经中促进轴突再生 和髓鞘再生的能力强于OECs.而 OECs在轴突延伸和移植物一宿主连接 能力方面强于SCs 114)。这也表明,

作厢最好15l。应用时一般无严重不良后
果.但长时问应用可引起应激性溃疡、 削弱抵抗力等并发症。因此应严格控制 时间窗,避免影响治疗效果。作为糖皮 质激素的替代者,T irilazad是一种2l一 氨基酸类固醇,有研究证明,T
irilazad

cells,OECs)

OECs在目前是用来作细胞移植促 进脊髓损伤再生修复最有应用前景的 候选细胞之一,同时由于其来源于自体 组织,取材容易.因此很多科研机构都 对此进行了大量的研究,是目前细胞移 植中最热门的研究方向。OECs是一种 存在于嗅神经及嗅球的神经层.目前所 知的唯一能穿过外周神经与中枢神经 屏障的特殊的胶质细胞,即使是受伤和 瘢痕组织也能穿过,这种特性在被移植 入脊髓后仍然存在。为OECs移植治疗 SC[提供了更进一步的可能用;另一重 要特性是其功能极为活跃,能降解有关 抑制轴突再生分子,分泌多种神经营养 因子和支持因子,可以促进神经轴突和 髓鞘的快速生长.是中枢神经系统损伤 后促进髓鞘化比较理想的细胞mI。 1.5肌源性十细胞(muscle--derived
stem

不良反应和并发症的发生率显著低于 糖皮质激素。但其由于价格昂贵尚未被 普遍使用。 2.2神经节苷酯(ganglioside,GM—1) GM—l是继MP后.又一被证明有 肯定疗效的药物。它广泛分布于神经系 统细胞膜外,能减少神经脱髓鞘反应. 防止离子失衡.防止胞内钙蓄积,防止 乳酸性酸中毒.促进多种神经生长因子 作用,修复一定时间内的神经受损,延 迟细胞调亡等,达到治疗目的。在国外 已得到广泛应用。研究证明,GM—l的 临床效果随剂量增加而增加。 2.3其他药物 米诺环素(minoeycline),是第2代 半合成四环素类药物的衍生物,通过 对脊髓损伤动物模型的实验性用药观 察显示米诺环素有明显的神经保护作 用mM;维牛素C、EPC—KI、EPO等通过 调节循环血量.减少神经细胞调亡,抑 制NO合成酶.抑制兴奋性氨基酸介导 的细胞毒作用,对抗氧自南基,减少脂 质过氧化物生成等发挥作用;褪黑激 素(melatonin。MT)、腺苷(adenosins)等 对SCI也有一定作用118‘;孕激素也能通 过不同途径减少炎症细胞的凋亡,加 速新髓鞘的形成li91;ra8同源蛋白(Rho) 抑制剂在使用后能够有效的组织神经

cells,MDSCs)

OECs和SCs的联合移植可能会达到 更好的效果。 2药物治疗 药物治疗是脊髓损伤后的传统治疗 方法,以往重点在于损伤后的激素冲击 治疗,以尽量挽救脊髓功能。随着对疾病 认识的加深,出现f包括神经节苷酯 (ganglioside,GM—I)、米诺环素(minocy— cline)、促红细胞生成索(erythropoietin。 EPO)、ms同源蛋白(Rho)抑制剂等一系 列新型治疗手段,其中部分药物确切疗 效有待于进一步的临床证实。
2.1

MDSCs起源于中胚层.是一种刚 刚为人们所认识的多能十细胞,它具备 一般十细胞的共同特点,即多项分化和 自我更新,在体外能够分化成肌、成脂 肪、成内皮、成骨等同胚层细胞,在特定 的环境下甚至还可以跨胚层分化.转变 为神经细胞和星形胶质细胞等,MDSCs 与其他种类细胞相比获得途径要更广。

Watanabe等p幌取小鼠的MDSCs,在体
外通过活化神经元分化基阕技术,使其 转分化为神经细胞.电生理检测该细胞 证实具有电生理活性;在成年大鼠骨骼 肌组织里,Vourc’h等获得了向神经元 和胶质细胞分化的干细胞I’Ol。MDSCs应 用安全。来源范围广,取材方式简单,容 易完成体外分离培养和扩充增殖,同时 易于外源基因的整合和表达,可为基因 治疗神经系统的疾病提供良好的载体, 具有诱导分化为神经细胞的潜能并且 能向神经干细胞一样在中枢神经组织 里迁移和整合。一旦移植失败或者未能 成活也不会产生其他负作用。自体移植 方式避免了伦理学争议和排斥反应等 不利问题.是治疗脊髓损伤的一种较为 理想的方法。

甲基强的松龙(meIhylprednisolone, MP目前被广泛应用于脊髓损伤,

MP)

细胞的凋亡㈣;也有中医学者将加味补 阳还五汤配合甲强龙冲击,在保护脊 髓方面.起到了一定效果。而利尿脱水 剂、阿片类受体拮抗剂、二甲基亚砜、 EAA受体拈抗剂、东莨菪碱、前列腺素 抑制剂等等.均经实验证实有改善脊 髓功能的作用,已部分应用于脊髓损 伤的临床治疗。 3组织工程支架在SCI中的应用 组织:L程技术的创造,为SC!的治 疗又提供了一个新的构思。支架通过在 细胞外基质(extraeellular matrix,ECM)

疗效确切,能够改善SCI后的神经功 能。作为一种中效的糖皮质激素.具有 减少炎症因子的产生和组织水肿、抑制 脂质过氧化、维持血浆中糖和电解质平 衡、抑制NO合成酶和兴奋性氨基酸的 活性、抑制自由基的合成等作用.被美 国第二届脊髓损伤研究会(NASCIS I) 定为SCI的标准治疗方案,杨建东等通 过动物实验对比分析脊髓损伤后MP 的最佳应用时问及剂量.认为30mg/kg 体重的MP在脊髓损伤前30rain静脉

万方数据

?141?

发挥作用,为受损的神经细胞提供~个 有利于生长的i维空间。Yu等121I联合 趋触性和局部解剖学的导向,应用纤维 模板与肽修饰技术,研制出一种几何形 状合适、可以促进神经元轴突生长和引 导细胞粘附的凝胶支架;Jain等1221把包 含脑源性神经生长因子的热塑性琼脂 糖原位凝胶支架植入成年大鼠脊髓半 切损伤处。发现轴突延伸到支架,而且 在支架材料一脊髓界面中测馈NF一160 阳性神经元.轴突、神经胶质酸性蛋白 和CS一56阳性硫酸软骨素等的含量发 现。脑源性神经生长因子还可减少机体 对琼脂糖凝胶产生的炎性排斥反应。 Teng在sD大鼠横断脊髓内植入载有 神经十细胞的PLGA导管,通过乐踪检 查观察.皮质脊髓柬纤维已通过损伤中 心到达远端,术后70d,大鼠后腿可负 重活动,证实植入物对功能恢复有持续 促进作用㈣。 目前应用于脊髓的组织工程支架 多采用可降解的天然或合成高分子生 物材料.在组织相容性、黏附细胞、复合 营养因子、支架的仿生性、表面修饰作 用以及对轴突生长方式的引导等诸多

技术的完善。基因方法治疗SCI会有很 好的应用前景。 5其他 电流刺激被认为是一种诱导活体 轴突生长的方法.主要作用是阻止脊髓 继发性损伤和退,变萎缩,刺激神经纤维 再生的同时延缓星形胶质细胞成熟。它 的临床优点在于方便临床操作,对完全 性脊髓损伤患者,给予微电流以产生弱 的直流电场持续刺激,也可促进脊髓再 生;自血光量子疗法(ALQ)多应用于 SCl早期,且越早效果越好,Al幻可以 通过改善血液循环。促进出血、水肿的 吸收、消退,保护尚未受损的脊髓组织 避免或减轻继发性损伤,促进功能恢 复,也口J使血液稀释,血栓形成减少.提 高组织灌注压和加快血流速度,由于 ALQ对操作要求较高,无菌技术严格, 在临床使用并不普遍;继发性脊髓损伤 后出现的免疫炎症反应,会导致脊髓组 织进一步的损伤。妨碍脊髓神经元的修 复和再生,最终导致临床结果的恶化, 很多学者针对趋化因子、炎性细胞闪子 和免疫细胞等,采取不同的手段进行干 预,取得了一定的效果;值得注意的是, 在治疗中往往过分强调了药物的作用, 忽视了康复治疗的重要意义,康复治疗 应始终贯穿于整个治疗过程中。跟其他 治疗手段有机的结合,通过心理治疗、 呼吸治疗、基本生活技能训练等降低完 全性脊髓损伤的发牛率和脊髓损伤的 伤残程度。提高患者的生存质量。 6总结和展望 以上介绍了目前SCI治疗的研究进 展,在沿用以往有效方法的间时,把研究 方向细化,从病岗。病理学.方面出发,出 现r一系列新的治疗方案,尽管在安全 性和有效性方面还存在争议,在实际的 开展应用L还存在很大难度,但各个方 案均表现出r良好的应用前景。相信经 过不断的完善和改进。伴随着科学技术 的发展,在治疗SCI上必将取得更大的 突破,使截瘫患者站起来成为可能。
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characterization from Biophys

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adult
Res

skeletal

muscle|J1.Biachem

方面仍需要改进。Ma等‘24证实了纳米
技术在组织工程支架方面应用的潜能, 其前景诱人。 4基因治疗 近年来,许多生物研究学者应用转 基因技术,探讨基闪疗法对十预脊髓损 伤后的病理反应和促进其功能恢复的 作用。将特定的目的基因转移到体内, 通过在体内表达的基因产物发挥生物 活性.为神经的再生与生长提供合适的 微环境,基因治疗的具体方法主要包括 体外法和体内法,使Hj的目的基凼为包 括脑源性神经营养因子、神经营养素、 神经生长因子等神经营养因子基阂族, 而载体包括病毒载体和非病毒载体。研 究证明,通过转基因技术.可使含有神 经营养作用的遗传基阒的细胞分泌营 养因子,促使神经再生和功能恢复+然 而日fii『基因治疗尚处于实验摸索阶段, 在选择目的基因、载体.防止免疫排斥

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and

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万方数据

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寰枢椎椎弓根解剖及个体化置钉研究进展
刘洋,权正学
(重庆医科大学附属第一医院骨科,重庆400016)
擒要:寰枢椎不稳或脱位是l临床常见疾病。常导致严重后果,需外科手术解除压迫、重建寰枢椎的稳定性。椎 弓根钉技术目前已广泛应用于临床治疗寰枢椎不稳或脱位。与其他手术技术相比,椎弓根钉固定有着更高的生

物力学强度和植骨融合率。但是,由于寰枢椎解剖结构复杂且变异性大.常导致螺钉置入困难。近年来许多学者
对寰枢椎的应用解剖进行了大量研究,同时利用影像学技术设计了一系列个体化置钉的方法。本文对这方面的 相关文献报道进行综述。 关键词:寰枢椎;椎弓根螺钉;解剖;个体化 中图分类号:R687.32 文献标识码:A 文章编号:1005—7234(2010)02-0142-04

近年来随着人们对上颈椎疾病认 识的深入和内固定器材的发展,出现了 许多寰枢椎内固定的新术式【I-41。特别是 后路椎弓根螺钉内固定系统。具有i维 立体内固定作用,较单纯前路和其他后 路内固定方式更坚强,既稳定又有利于 颈椎术后的骨性融合,减少了颈椎不稳 所致的各种并发症。该内固定系统的关

要意义。本文从寰枢椎椎弓根的应用解 剖基础、个体化置钉的相关技术及临床 应用等方面进行综述。 1寰枢椎椎弓根解剖学研究 1.1寰椎椎弓根应用解剖及相关测量 由于寰椎解剖上的特殊性,缺乏椎 体和椎板结构,故不存在严格意义上 的椎弓根。临床研究中,一些学者提出 寰椎侧块与后弓的连接部分稍缩窄。 结构和力学上类似其他椎体的椎弓 根,可称为寰椎“椎弓根”。寰椎椎弓根 解剖变异较大,何帆嘲等研究了48个 成人寰椎干燥标本,根据椎动脉沟底 部后弓高度(AH)将椎弓根分为3型①

“环沟”者8例。椎动脉沟后方的后弓 上缘、外缘切迹也存在较大的差异,而 椎动脉沟后方的后弓下缘较为平坦, 变异不大,可作为进钉点的参考标志。 在此处距离中线18~22mm,后弓下缘 上方2ram处为理想的进钉点。此处后 弓最薄处的厚度为4mm,具备植入直 径3mm左右的螺钉的条件。进钉点与 椎动脉沟前缘间距10.5mm,此段为钉 道的最狭窄处,因此要特别注意钉道 前lena的扩孔与置钉。进钉角度在水 平位上基本垂直,矢状位上向头端成 50角。另有4例(8%)的后弓最窄处小 于4mm,因此要重视寰椎后弓存在的 较大个体差异,强调术前对每个病例 进行详细的影像学观测,必要时选用 较小直径的螺钉或改用侧块螺钉技

键技术是螺钉置人,但由于颈椎解剖关
系复杂,个体间椎弓根变异性大,且与 脊髓、椎动脉及神经根等重要结构毗 邻,常导致螺钉置人困难,甚至血管神 经损伤,限制了其临床应用。因此,对寰 枢椎椎弓根进行解剖学研究,术前制定 个体化置钉方案,对提高手术成功率以 及降低手术风险和术后并发症有着重
收稿日期:2009-09—15:修订日期:2009—1l—19

普通型:AH>3.5mm,占83%②轻度变
异型:AH介于3.5mm与1.75mm之

间,占13%③重度变异型:AH<
1.75mm,占4%。谭明生嘲等通过测量 50具寰椎干骨标本,发现在100个椎 动脉沟中,形态呈“浅沟”者83例,呈 “深沟”者7例,呈“无沟”者2例,出现

基金项目:重庆市卫生局资助课题(No.12008145号) 作者简介:刘洋(198S一),男.重庆籍,在读硕士研究生
研究方向:脊柱外科。 通讯作者:权正学 电 话:13996482275

术。夏虹嘴拳对30个干骨标本和6具
新鲜尸体标本进行了观察测量,认为 寰椎侧块宽大.c:神经根上方有足够 空间,在椎弓和侧块移行部作为进钉

电子邮箱:bu”鸭一502@163.e0111

万方数据


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中国脊髓损伤的流行病学调查研究
有了近几年很多新的进展,脊髓损伤的流行病学的深 入研究能有效地指导了临床...1.5 脊髓损伤的治疗情况 脊髓损伤的治疗主要包括手术治疗和非手术治疗,非手术治 ...
脊髓损伤的康复治疗进展
康复治疗期末综合测评报告报告名:脊髓损伤的康复治疗进展...SCI 的研究取得了令人振奋的进展,积极发展 SCI 康复...主要有新修改的 ASIASCI 神经功能分类标准、Ashworth...
脊柱脊髓损伤治疗最新动态
Fisher 等对北美脊柱脊髓损伤治疗现状从病因、进展及预后等多角度进行了多学科循证医学动态研究,指出这 种多中心的研究体系要比传统的单中心的收集的实验数据准确,...
自制中药方治疗脊髓损伤的临床疗效研究
自制中药方治疗脊髓损伤的临床疗效研究_基础医学_医药...4. 龚秸明,等.脊髓损伤基因治疗的研究进展[J]....新市场营销法则 助推企业成长 999感冒灵市场营销方案...
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