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第12章-核酸类药物


第十二章 核酸类药物

“珍奥核酸”的争论
?1998年4月,大连珍奥核酸科技发展有 限公司在大连开发区建成一期工程。
? 珍奥核酸说明书摘录 增强基因自我修复能力,显著改善脑机能,促进新陈 代谢及细胞分裂,提高免疫力,美容养颜润肤。核酸具有 抗病毒,抑肿瘤,抗衰老,健脑益智的功效。在临床实验 中,令医学界十分惊奇的是:在糖尿病及并发症,肝脏疾 病,高脂血症,脑血栓后遗症等心脑血管疾病,老年痴呆 症,肢体震颤麻痹(帕金森氏病),关节炎,白细胞减少 症,神经系统疾病,性功能减退,肝肾受损等诸多方面, 核酸都显现出独特的保健功效。

在广告中加入38位因研究核酸而获得诺贝尔奖的科学家的材料

?“珍奥核酸”被列入“98年国家级 火炬计划”,成为大连的重点推荐 产品。
? 在两年的时间里,“珍奥核酸”获得: ? “全国第十二届发明展览金奖” ? 中国保健科技协会“向消费者推荐产品” ? 卫生部“2000年中老年保健国际学术论坛暨中国 保健品国际博览会金奖” ? 辽宁省政府“医药行业科技进步一等奖”

?方舟子:“核酸营养是个商业大骗局” ?中国“人类基因组计划”项目负责人 杨焕明:“所谓核酸食品在营养价值 上和米粉没有太大的差别” ?加州理工学院院长戴维· 巴尔的摩 (1975年诺贝尔医学奖):“据我所 知,没有证据表明核酸是一种营养物 或有益健康。在我看来它不可能有任 何益处。”

?如何分清核酸、核酸药物、珍奥核酸三者 之间的区别??

第十四章 核酸类药物
?第一节 核酸类药物概述 ?第二节 天然核酸类物质的制取 ?第三节 核酸类结构改造药物的制备

第十四章 核酸类药物
?第一节 核酸类药物概述 1.核酸类药物概述 2.核酸类药物分类 ?第二节 天然核酸类物质的制取 ?第三节 核酸类结构改造药物的制备

第十四章 核酸类药物
? 第一节 核酸类药物概述 ? 第二节 天然核酸类物质的制取 1.RNA与DNA的提取与制备 (一)RNA的提取与制备 (二)DNA的提取与制备 2.单核苷酸的制备 (一)酶解法 (二)发酵法生产核苷酸 (三)半合成法制备核苷酸 3.核苷的制备 (一)RNA化学水解法制备核苷 (二)发酵法生产核苷 ? 第三节 核酸类结构改造药物的制备

第十四章 核酸类药物
? 第一节 核酸类药物概述 ? 第二节 天然核酸类物质的制取 ? 第三节 核酸类结构改造药物的制备 1.叠氮胸苷(AZT) 2.阿糖腺苷 3.三氮唑核苷 4.阿糖胞苷 5.聚肌胞苷酸 (PolyI:C) 6.胞二磷胆碱

核酸类药物概述
? 在1869年,F. Mischer从细胞核中分离得到一种
酸性物质,即现在被称为核酸的物质。 ? 1939年,E. Knapp等第一次用实验方法证实核酸 是生命遗传的基础物质。 ? 核酸不仅携带有各种生物所特有的遗传信息而且 影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢。

核酸类药物概述
? 核酸是一种多聚体大分子,它的组成单元是核苷 酸,将核苷酸中的磷酸基团去掉,剩余部分称核 苷,核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。

胰核酸酶

胰、肠核苷酸酶 核苷酶

核酸类药物概述
? 核酸类药物则正是在恢复它们的正常代谢或干扰 某些异常代谢中发挥作用的。
高尿酸血症:尿酸盐结晶沉积于关节、软组织、软骨及肾, 导致关节炎、尿路结石和肾脏疾病。 ? 治疗:别嘌呤醇

核酸类药物概述
? 核苷及其衍生物干扰病毒DNA的合成,治疗病毒 疾病。 ? 腺苷、肌苷、尿苷、核苷酸、脱氧核苷酸、双丁 酰环腺苷酸、胞二磷胆碱、核苷三磷酸等核酸组 分及衍生物,是天然的代谢激活剂,有助于改善 机体的物质代谢和能量代谢,加速受损组织的修 复。临床广泛用于放射病、血小板减少、急慢性 肝炎、血细胞减少、心血管疾病等。 ? 辅酶A是调节糖、脂肪及蛋白质代谢的重要因子 ,用于治疗动脉硬化、脂肪肝、各种肝炎等。

? 嘌呤核苷酸

AMP

GMP

? 嘧啶核苷酸的结构

核酸类药物分类-具有天然结构的核酸类物质

?如:ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、 CoI(NAD+) 、CoII(NADP+) 。 ?这类药物有助于改善物质代谢和能量平衡, 修复受损组织,促使缺氧组织恢复正常生 理机能。 ?临床上广泛用于放射病、血小板减少症、 白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病 和肌肉萎缩等的治疗。

核酸类药物分类-具有天然结构的核酸类物质

? 这些药物多数是生物体自身能够合成的物质,在
具有一定临床功能的前提下,毒副作用小,它们

的生产基本上都可以经微生物发酵或从生物资源
中提取。
? ATP:用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及动脉或冠状动脉硬化、 肝炎等的治疗或辅助治疗。 ? 肌苷:用于急慢性肝炎、肝硬化、白细胞减少、血小板减少等。

核酸类药物分类-自然结构核酸类物质的类似物和 聚合物

?它们是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病 的重要药物,也是产生干扰素、免疫抑制 的临床药物。 ?主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、 聚肌胞等。

核酸类药物分类-自然结构核酸类物质的类似物和 聚合物
O HN O N CF 3 O HN N O CH3 O HN N O

O
I HN 2

N N N

HO

HO O

O

HO

O

HO

O

OH 三氟代 胸 苷

N3 叠氮 胸 苷

OH 5'- 碘 脱氧 尿 苷
OH

OH OH 三 氮唑 核苷
OH

OH NH H2N N

OH

NH

N
N

NH HO HO N O

N N

N N O

NH H2N N

N N
H2N

N

O H

CH2OH CH2OH

HO

OH 无环鸟 苷

O OH

丙氧 鸟 苷

OH 阿糖腺苷

双 脱氧 肌 苷

? 它们大部分通过由自然结构的核酸类物质进行半合成为结 构改造物,或者采用化学一酶合成法。

珍奥核酸究竟是什么?

是从动植物组织中提取的核酸类物质,并不 一定含有上述核酸类药物。因而珍奥核酸是一种保 健品,服用珍奥核酸起不到上述治疗作用,保健 品也不应作为药物使用。

(一)RNA的提取与制备
在工业上主要由RNA生产5’-核苷酸。 RNA经桔青酶作用可得鲜厚味强的5-’呈味核苷 酸;在医药上,可治肝炎、心脏病、关节炎、

抗癌和抗病毒;RNA还可应用于洗涤剂、乳化
剂、奶液和雪花膏等,在日用化妆品中,有润

肤养颜的效果;在农业生产中,RNA的使用可
使农作物早熟和增产 。

(一)RNA的提取与制备
? 1. RNA的工业来源 从微生物中提取RNA,是工业上最实际和有效的方法, 一些最常见的菌体含有丰富的核酸资源。通常在细菌中 RNA占5%-25%,在酵母中占2.7%~15%,在霉菌中占 0.7%~28%, 面包酵母含RNA4.1%~7.2%。 ? 2. 高RNA含量酵母菌体的筛选

酵母菌体收率高,易于提取RNA 。
可以从自然界筛选并可用诱变育种的方法提高酵母的 RNA含量。

(一)RNA的提取与制备
? 发酵法生产高含量RNA
酵母及其RNA提取工艺

流程见图12-8。

(一)RNA的提取与制备
?3.用工业废水培养高含量RNA酵母
使用工业废水培养高含量RNA酵母减少环境污

染,降低粮食消耗,如味精生产废水中的成份基
本上可供酵母生长。

(一)RNA的提取与制备
? 4.RNA提取实例

(二)DNA的提取与制备
DNA,可以促进细胞的活化,调节新陈代谢,延缓机 体衰老,维护正常免疫功能有积极的作用。
? 1.工业用DNA的提取 从冷冻鱼精中提取。鱼精中主要含有核蛋白、酶类以及多种微量元素。核 蛋白的主要成分是脱氧核糖核酸(DNA)和碱性蛋白质(鱼精蛋白),其中DNA 占大约2/3。

纤维状DNA沉淀

(二)DNA的提取与制备
? 2.具有生物活性DNA的制备 可从动物内脏(肝、脾、胸腺)中提取制备,操作条件0~3℃。
动物内脏加4倍量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟,匀浆于2500rpm离

心30分钟,沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次,每次洗涤后离心,将沉淀
悬浮于20倍量的冷生理盐水中,再捣碎3分钟,加入2倍量5%十二烷基磺酸 钠,并搅拌2~3小时,在0 ℃2500rpm离心,在上层液中加入等体积的冷乙 醇,离心即可得纤维状DNA,再用冷乙醇和丙酮洗涤,减压低温干燥得粗品 DNA。

(一)酶解法
1. 酶解法制备脱氧核苷酸,参见吴梧桐主编,p330

(一)酶解法
2. 酶解法制备戊糖核苷酸,参见吴梧桐主编,p331

(一)酶解法
? 3.双酶法生产肌苷酸和 鸟苷酸(I+G)。 ? 呈味核苷酸的主要品种是 肌苷酸钠和鸟苷酸钠,商 品名称为(I+G),用核 酸酶P1降解RNA可获得 GMP和AMP,其中AMP 经脱氨生成IMP。 ? 双酶法生产肌苷酸和鸟苷 酸的工艺流程
? 参见吴梧桐主编,p330

(一)酶解法
? 4.菌体自溶法生产核苷酸
? 磷酸二酯酶在合适的条件下降解细胞内的RNA 可产生5′-核苷酸。在国内用谷氨酸产生菌体自溶 法生产5′ -核苷酸。工艺流程如下:

(一)酶解法
? 5.碱水解法生产2' 、3' -混合核苷酸。 ? 用酶法降解RNA得到的是5’-核苷酸,可用于生产 呈味核苷酸。 ? 2’、3’ -混合核苷酸在医药上有它的特殊用途。对 血小板减少,白血球减少症和癌症化疗后升白血 球均有较好疗效。 ? 用碱水解RNA 可产生2’、3’ -混合核苷酸。实际 上,是由于稀碱水解过程中,先形成一个中间环 状物2’、3’ –环状核苷酸,它很不稳定,进一步水 解生成2’,3’ –核苷酸。

(二)发酵法生产核苷酸
IMP生成总反应过程

(二)发酵法生产核苷酸
AMP和GMP的生成

SAMP

①SAMP合成酶 ③IMP脱氢酶 ②SAMP裂解酶 ④GMP合成酶

(二)发酵法生产核苷酸
?1.发酵法生产肌苷酸(IMP)
?肌苷酸钠是一种高效增鲜剂,在谷氨酸钠 中添加2%,鲜度可以增加3倍。因此在味 精中添加肌苷酸钠后成为第二代特鲜味精。 ?

?(1)产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成途径, 代谢调控和肌苷酸发酵机制。(参见吴梧桐主编,
p333)

(二)发酵法生产核苷酸

(二)发酵法生产核苷酸
? 对5 ’ -IMP的生物合成来说,关键的酶是PRPP转
酰胺酶,利用产氨短杆菌直接发酵法生产肌苷酸 的关键:

? ①使用腺嘌呤缺陷型菌株。
? ②提供亚适量腺嘌呤从而解除了对PRPP转酰胺

酶的活性影响。
? ③选育Mn 不敏感性变异株
2+

? ④菌本身的5 ' -核苷酸降解酶活力低

(二)发酵法生产核苷酸
? 2.发酵法生产黄苷酸(XMP)及酶法转化成鸟苷
酸(GMP)。 鸟苷酸钠是比肌苷酸钠更强的增鲜剂,它还 是三氮唑核苷和无环鸟嘌呤的原料,因此在食品 工业和制药行业中需求量很大。 然而直接发酵生产GMP产量很低,没有生产 价值。

(二)发酵法生产核苷酸
? 黄苷酸(XMP)是鸟苷酸(GMP)的前体产物, 可以通过累积黄苷酸(XMP),之后再用酶转化 法生产GMP。 ? 菌种A:丧失GMP合成酶的鸟嘌呤缺陷型和腺嘌 呤缺陷型。
? 菌种B:5’-核苷酸分解力微弱,GMP合成酶活性 强. ? 控制A、B菌接种比例,混合培养,大量产生 XMP并高效转化成GMP。

(三)半合成法制备核苷酸
? 由于发酵法生产核苷的产率很高,因此可由发酵 法生产核苷后经提取,精制再经磷酸化制取核苷 酸。 ? 方法:将核苷悬浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中, 在冷却条件下加入氯化氧磷,进行磷酸化。从核 苷生成5‘-核苷酸收率可达90%。
肌苷,悬浮于磷酸三乙酯中 氯化氧磷 0℃ 肌苷酸(IMP)

核苷的制备
?核苷是多种核苷类药物的原料,这些药物 通常是生物自身能够合成的组成遗传物质 的结构类似物,目前已用于临床的此类药 物有几十种
?另外,核苷的发酵法生产水平大大高于同 类结构核苷酸的发酵水平,因此肌苷酸钠, 鸟苷酸钠可分别由肌苷和鸟苷经化学磷酸 化方法合成,ATP由腺苷酯法合成。

(一)RNA化学水解法制备核苷
? RNA 以 甲 酰 胺 化 学水解,树脂分离、 结晶,可制得4种

核苷。

(二)发酵法生产核苷
? 发酵法生产核苷是近代发酵工程领域中的杰出成
果,产率高,周期短,控制容易,产量大。

? 菌种:枯草芽孢杆菌或短小芽孢杆菌变异株,嘌
呤核苷分解活性低,而嘌呤核苷酸酶活性高。

? 枯草杆菌的嘌呤核苷酸合成途径。(参见吴梧桐主编,p337)

(二)发酵法生产核苷
? 在右边的合成途径中,嘌呤 核苷酸生物合成的第一个酶 PRPP转酰胺酶受AMP、 ADP、以及腺嘌呤衍生物的 强烈抑制而受鸟嘌呤衍生物 的抑制很弱。IMP脱氢酶受 最终产物GMP及鸟嘌呤衍生 物反馈抑制,SAMP合成酶 受AMP反馈抑制的。 ? 枯草杆菌的腺嘌呤缺陷型, 当培养基中提供限量腺嘌呤 时就累积肌苷。 ? 而枯草杆菌的腺嘌呤、黄嘌 呤缺陷型,当培养基中提供 限量鸟嘌呤时就累积腺苷。

ATP ADP AMP

GTP GDP GMP GMP AMP 脱氨 还原 酶 酶 SAMP IMP IMP脱 合成酶 氢酶

SAMP裂解酶 SAM P

GMP合 成酶 XMP

AICAR SAICAR PRPP
PRPP转酰胺酶

PRPP

枯草杆菌的嘌呤核苷酸合成途径

1.发酵法生产肌苷(I或Iou)
?肌苷生产菌(AJ11102)遗传性状:
?①腺嘌呤缺陷型(A ); ?②GMP还原酶缺失(GMPred-); ?③磺胺脒抗性(SGr); ?④精氨酸缺陷型(Arg-)。 ?选育出从遗传上解除正常代谢控制的理想 菌株。肌苷产率达20g/L.
-

1.发酵法生产肌苷(I或Iou)
?工艺要点: ?①保证培养基有充足N源。 3?②短小芽孢杆菌受PO4 的抑制。 ?③Mg2+、Ca 对肌苷生产有促进作用。 ?④提供的生长因子腺嘌呤或酵母粉必须亚 适量。 ?⑤发酵条件,30~34℃,pH6.0~6.2,高 溶氧,低分压。
2+

2.发酵法生产鸟苷和黄苷(G,X)
? 鸟苷生产菌性状:以肌苷产生菌为出发菌株,再
增加德夸菌素抗性,解除GMP对酶PRPP转酰胺 酶、 IMP脱氢酶、 GMP合成酶的反馈抑制

? 黄苷生产菌性状与鸟苷产生菌株相类似,关键是
要缺失GMP合成酶。选育鸟嘌呤和腺嘌呤双重缺

陷型(G-和A-),培养基中限量供给腺嘌呤、鸟
嘌呤。

3.发酵法生产腺苷(A或Ado)
? 腺苷产生菌遗传性状:

? ①腺嘌呤回复(A+);
? ②黄嘌呤缺陷(Xn-);

? ③AMP脱氨酶缺失;
? ④GMP还原酶(GMPred-) 缺失;

? ⑤抗8杂氮黄嘌呤(8AXr)
? 注意防止黄嘌呤缺陷型标记的回复,保存期间斜 面的反复移植是黄嘌呤回复,腺苷产量下降的主 要原因。

3.发酵法生产腺苷(A或Ado)
小结:
? 以产氨短杆菌为出发株,用发酵法直接产生AMP 或GMP是很困难的。因为其生物合成途径经IMP 然后分成两条直链途径,最终合成AMP和GMP。 ? 而使用枯草杆菌为出发株,其合成途径经IMP分 成两条环形途径,只要阻塞某一代谢途径,就能 产生另一途径相应累积产物。

(一)叠氮胸苷(AZT)
? 商品名:Refrovir,中文商品名 齐多夫定。是第一种被美国FDA 批准用于临床的治疗艾滋病的新 药。 ? 药理作用:在体内经磷酸化后生 成叠氮胸苷酸,取代了正常的胸 嘧啶核苷酸(TMP)参与病毒 DNA合成,而含AZT成分的DNA 不能继续复制,从而阻止病毒增 殖。

(一)叠氮胸苷(AZT)
? 化学合成,起始原料是胸苷,成本高。
O HN O HO O N CH3 HN O TrO O N O CH3 HN O TrO O N O CH3

Tr2Cl吡啶

MS-Cl- 0℃ , 吡 啶

OH O HN CH3 N O O HN CH3 N O

OH O HN O TrO O OH N CH3

OMS O HN O TrO O OMS N CH3

乙 醇 , NaOH 加 热
TrO

O

乙 醇 氢 氧 化钠

MS-Cl- 0℃ , 吡 啶
O HN O N O

CH3

LiN3,90-95℃ DMF
TrO

O

80% 醋 酸 回 流
HO

N3

N3

Tr 三 苯 甲 烷 基

MS 甲 基 磺 酰 基

AZT

(一)叠氮胸苷(AZT)
?AZT的常见付作用为贫血、白血球减少,有 32%的患者服药后引起骨髓坏死症,破坏人体 造血功能。
?1990年5月《新英格兰医学杂志》发表了第2个 治疗爱滋病的药物,称双脱氧肌苷(DDI), 商品名称Videx,由美国国立癌症研究所于 1985年发现的。

(一)叠氮胸苷(AZT)
? DDI的化学结构和药理活性与AZT相似,治疗艾
滋病的效果与AZT相同。 ? DDI的抗病毒作用,是通过减慢HIV在人体细胞中 的复制(或繁殖)速度和在免疫系统中的扩散 (或传播)速度。DDI的治疗效果比AZT好,极 少发现毒性反应,大剂量给药时,发生外周神经 痛和胰腺炎。

(一)叠氮胸苷(AZT)
? 后来,美国又批准一个治疗艾滋病的新药,称为 双脱氧胸苷(DDS),是HIV复制的抑制剂,可 代替AZT。 ? 在体内,通过细胞酶的作用,转化成有抗病毒活 性的双脱氧三磷酸腺苷(ddATP),干扰逆转录 酶而阻止HIV的复制。
? 临床验证,DDS使CD4细胞数目增多,延长生存 时间,减少致病菌感染的发病率,可作为抗HIV 的首选药物。

(二)阿糖腺苷
化学名称为9-β-D- 阿拉伯呋喃糖腺嘌呤。 或称腺嘌呤阿拉伯糖 苷.

(二)阿糖腺苷-作用与用途
? 阿糖腺苷是广谱DNA病毒抑制剂,临床上用于治疗疱疹 性角膜炎,单纯疱疹病毒感染引起的脑炎和乙型肝炎,与 IFN一样,能够直接作用于病毒。 ? 作用机理:阿糖腺苷在体内受激酶作用生成阿糖腺三磷, 是脱氧腺三磷(dATP)的拮抗物,从而阻抑了以dATP 为底物的病毒DNA聚合酶的活力。

(二)阿糖腺苷
? (1) 酶—化学合成法 ? 以尿苷为原料经氧氯化磷和二甲基甲酰胺反应,生成氧 桥化合物,在碱性水溶液中水解成阿糖尿苷,然后加入尿 苷磷酸化酶,使之生成阿糖-1-磷酸,再加入腺嘌呤和嘌 呤核苷磷酸化酶,使转化为阿糖腺苷

(二)阿糖腺苷
? 酶法合成阿糖腺苷,选育了一株优秀菌株产气肠杆
菌(Enterbacteraerogens),能产生尿苷磷酸酶

(Upase)和嘌呤核苷磷酸化酶(Pynpase),用
菌株的休止细胞作为酶源从阿糖尿苷和腺嘌呤高效

地合成阿糖腺苷。菌体也可制成固定化细胞进行连
续化生产。

(三)三氮唑核苷
? 三氮唑核苷又名利巴韦林 (ribavirin),商品名病毒 唑,为广谱抗病毒药物。 ? 经X光衍射解析,它的立 体结构与腺苷、鸟苷非常 类似,在体内被磷酸化成 三氮唑核苷酸,抑制肌苷 酸脱氢酶,阻断鸟苷酸的 生物合成,从而抑制病毒 DNA合成。

(三)三氮唑核苷
? 三氮唑核苷的另一特点是对病毒作用点多,不易
使病毒产生抗药性。适用于流感、副流感、腺病 毒肺炎、口腔和眼疱疹、小儿呼吸系统等疾病的 治疗。特别在临床上经艾滋病患者试用,能明显 的改善患者症状,而且不良反应比AZT小,药物 价格与AZT相差50倍.

(三)三氮唑核苷
? 酶合成法 ? 以各种核苷为底物,在嘌呤核苷磷酸化酶 (Pynpase)催化下水解生成核糖-1-磷酸,再与 TCA反应、直接生成三氮唑核苷

(三)三氮唑核苷
?在两步反应中用同一种嘌呤核苷磷酸化酶,
由于降解产物次黄嘌呤对酶比TCA具有更 大的亲和性,致使次黄嘌呤再与核糖-1-磷 酸缩合,可逆反应促使总收率仅20%左右, 这是采用菌种所产生的酶的局限性。为解 决这一问题,设计了2种直接生产的方法。

(三)三氮唑核苷
? 1.采用前段与后段由两个不同的酶催化,即前段使用嘧 啶核苷磷酸化酶(upase),后段使用嘌呤核苷磷酸化酶 (Pynpase),而且已经筛选到一株同时产生这两种酶的 菌株,即产气肠杆菌。

? 以尿苷或胞苷为底物时,使用产气肠杆菌,菌株经24h培 养,经收集菌体后在60℃反应96h,可获得较高产率的三 氮唑核苷。
产气肠杆菌 AJ11125 由尿苷和胞苷生成三氮唑核苷(mmol/L) 核 苷 尿苷(100) 尿苷(200) 尿苷(300) 尿苷(100) 三氮唑核苷 61 103 110 62

(三)三氮唑核苷
? 2.前段及后段反应均利用嘌呤核苷磷酸化 酶,但注意到使用的底物含有溶解度很小 的嘌呤碱基的核苷或者生成的降解产物在 后阶段反应时它对酶的亲和力要比TCA低

得多。如使用鸟苷、肌苷、黄苷为底物。
最优秀菌株是乙酰短杆菌AJ1442。

(四)阿糖胞苷
? 阿糖胞苷由胞嘧啶与阿拉 伯糖组成,临床应用的是 阿糖胞苷盐酸盐。阿糖胞 苷与胞嘧啶核苷或脱氧胞 嘧啶核苷的差别在于糖的

组成部分是阿拉伯糖,不
是核糖或脱氧核糖

(四)阿糖胞苷
生产工艺:以5‘—CMP为原料的合成法

(四)阿糖胞苷-作用与用途
? 阿糖胞苷进入体内转变为阿糖胞苷酸,抑制DNA
聚合酶,阻止胞二磷转变为脱氧胞二磷,从而抑 制DNA的合成,干扰DNA病毒繁殖和肿瘤细胞的

增殖。
? 用于治疗急性粒细胞白血病,具有见效快,选择

性高的特点,其他抗癌药合用疗效更好。由于易
被胃肠道粘膜和肝中胞嘧啶核苷脱氨酶作用而失 活,故口服无效,只能注射。

(五)聚肌胞苷酸 (PolyI:C)
? 是1967年美国人Field发现的人工合成的干扰素诱 导物,具有抗病毒、抗肿瘤、增强淋巴细胞免疫 功能和抑制核酸代谢等作用。 ? 聚肌胞系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸组成的双股 多聚核苷酸。Poly I在核糖上联接次黄嘌呤, PolyC在核糖上联接胞嘧啶,在一定的的条件下, 按碱基配对的原理,两个单链碱基互补连接起来 形成螺旋双链聚肌胞。

(五)聚肌胞苷酸 (聚肌胞,PolyI:C)
? 生产工艺: ? 1.底物5‘-核苷二磷酸吡啶盐的制备: 以5’-肌苷酸和5‘-胞苷 酸为原料. ? 2.固定化多核苷酸磷酸化酶的制备 ? (1)酶的制备 ? (2)固相载体的制备 ? (3)多核苷酸磷酸化酶的固定化 ? 3.Poly I:C的制备 ? (1)底物预处理 ? CDP吡啶盐转成锂盐,IDP吡啶盐转成钠盐。 ? (2)酶促反应: ? 分别酶促反应制取Poly I、Poly C。然后等摩尔Poly I与 Poly C混合,生成产品。

(五)聚肌胞苷酸 (聚肌胞,PolyI:C)-作用与用途

?聚肌胞进入人体诱导产生干扰素,后者作
用于正常细胞产生抗病毒蛋白(AVF),

干扰病毒的繁殖,保护未受感染细胞免受
感染。

?临床已试用于肿瘤、血液病、病毒肝炎及
痘类毒性感染等多种疾患。

(六)胞二磷胆碱
? 1954年Kennedy博士等人发现了胞二磷胆碱,随
后化学合成并确定了分子结构。1957年Rossiter 研究发现,胞二磷胆碱与磷脂代谢十分密切,是 卵磷脂生物合成的重要辅酶。1963年日本武田公 司首次开发,用于治疗意识障碍获得成功,商品 名Nicholin,译名尼可林。

(六)胞二磷胆碱
? 胞二磷胆碱的化学名称为胞嘧啶核苷--二磷酸胆
碱,有氢型和钠型两种。结构式见下图:

(六)胞二磷胆碱-生产工艺
? (一)酶合成法
? 胞二磷胆碱由微生物菌体(如啤酒酵母)所提供 的酶系催化胞苷酸和磷酸胆碱而合成

? 反应体系为:磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液 (pH8.0)200mol/ml,CMP 20μmol/ml,磷酰胆 碱 30 μmol/ml ,葡萄糖 100μmol/ml, MgSO4· 2O 20μmol/ml,酵母泥 550mg/ml。于 7H 28℃保温20h,可得胞二磷胆碱,对胞苷酸的收率 为80%。

(六)胞二磷胆碱-生产工艺
?(二)黏性红酵母发酵法

?国外发现一株粘性红酵母可高产胞二

磷胆碱。
? 产生胞二磷胆碱的反应体系(g/L):葡萄糖140; MgSO47H2O 6;5’-CMPNa2 20;磷酸胆碱 20;红酵 母菌体(析干)50;反应体系中保持磷酸缓冲液 pH 7.0、0.2mol/L,于30℃反应28h,产胞二磷胆

碱9.8g/L,对5‘-CMP收率92.5%。


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25.痛风症患者血液中___含量升高,可用___药物来缓解. 三. 选择题 1.细胞内...11核酸的酶促降解与核苷... 42页 免费 第十二章 核苷酸代谢 33页 1下载券 ...
微生物课件第十二章
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药理复习题资料 第十二章到第十五章 (本科)
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第二十章——抗生素——四环素类
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核酸药物的研究和应用 研
广义的核酸药物可包括核苷酸药物、核苷药物及 含有不同碱基化合物的药物。 2 ...第12章-核酸类药物 75页 免费 核酸类药物 46页 免费 核酸药物的研究和应用 ...
药物化学章节习题及答案(完整完美版)
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