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大环内酯类抗生素应用及进展


大环内酯类抗生素应用及进展
中国医科大学第一临床学院感染科 赵宗珉 大环内酯类抗生素(MLA)是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物。

?共同药理作用特点:大环内酯类抗生素是具有 12-16 碳内酯环共同化学结构的抗菌药。 ?作用于细菌内核糖体蛋白合成,为快速抑菌剂
大 环 内 酯 类 抗 生 素 14 元环:红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15 元环:阿奇霉素 16 元环:交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素

?抗菌谱窄,主要作用于需氧 G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌 ?不同品种间交叉耐药 ?碱性环境中抗菌活性强,故尿路感染时要碱化尿液 ?口服给药时不耐酸,常采用肠溶片或酯化衍生物
●在前列腺浓度相对较高 ●主要经胆汁排泄进入肠循环 ●不易进入血脑屏障 ●毒性低,主要为胃肠道反应和肝功能损害

?细胞内浓度>细胞外浓度,有利于杀灭细胞内繁殖的病原,如军团菌 ?用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染 ?对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用,治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感
染。

?免疫调节作用,对 DPB(弥漫性泛细支气管炎)有特殊疗效
红霉素(EM)于 1958 年临床应用以来,40 年来一直在口服抗生素中有一定位置。 1985 年以来相继开发罗红霉素(RTM) 、阿奇霉素(AZM) 、克拉霉素(CTM) 、地红霉素 (DTM) 、氟红霉素(FTM)等 EM 的衍生物,这些药物称为新大环内酯类药物。 新大环内酯类抗生素

?药代动力学改善,半衰期延长 ?组织穿透力增强,口服吸收好 ?减少不良反应,提高病人顺应性

?近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加,院外感染者常选大环内酯类
新大环内酯类药代动力学与红霉素比较 ? 药 名 剂量(mg) 峰浓度( mg/l) 达峰时间(h) ? 红霉素 500 0.3-2 1.2 ? 克拉霉素 400 2.1 1.7 ? 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 ? 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 ? 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 ? 地红霉素 500 0.29 4.0 清除半衰期 (h) 1.6 4.7 11.9 41.0 8.0 20-50

新大环内酯类抗生素
罗红霉素
14 元环的半合成大环内酯类抗生素 半衰期较长 肝硬化患者慎用

阿奇霉素
15 元环的半合成大环内酯类抗生素 对 G 菌的抗菌活性明显增强 对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红霉素的 4 倍以上 对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗生素中最强者 半衰期长达 35~48 小时 目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重


克拉霉素
14 元环的半合成大环内酯类抗生素 对 G 菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中作用最强者 对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用在大环内酯类中最强 不良反应除了胃肠道反应以外,对血管的刺激作用强


CTM

AZM +++

肺炎衣原体 军团菌 肺炎衣原体 脲原体 淋球菌 幽门螺杆菌 鸟分支杆菌 弓形体 沙眼衣原体 流感嗜血杆菌 沙门氏菌 志贺氏菌

+++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++

治疗感染性疾病
AZM 具有很强抑菌体蛋白合成作用和细胞穿透性与粪便药物浓度。 治疗志贺氏菌感 染急性患者与环丙沙星相当 疗效。 Tribble 公布试验,首次单剂应用 AZM 治疗伤寒 1.0g,以后减至 0.5g/d,共 6 天, 有效率 100%。

弓形体病
弓形体病在 AIDS 病人中发生率达 3%-40%。Cacassin 将 CTM 和乙胺嘧啶或米诺环素 联用治疗弓形体脑病,使 CSF 弓形体数量明显减少。

分支杆菌感染
分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌,熟悉的结核杆菌、麻风分 枝杆菌外,近代鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌。 1991 年 Lee 等发现 CTM 与 RTM 能直接进入 并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统。 CTM 与 RFP 有协同作用,CTM 对堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑 制作用最强。

抗结核病新进展
难治性结核存在变异的 L 型细菌,CTM、AZM 与 EMB 呈现协同作用。 AZM、RTM 与 INH 或 RFP 均有协同作用, 成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案。

军团菌感染
EM 成功地治疗军团菌病已多年,但疗程>3 周。 近年,AZM 治疗军团菌病有良好后续效应。 1)首日 0.5g/d 顿服,0.25g/d 服 4 天,10-14 天内维持有效浓度。 2)0.5g/d 用 3 天,间隔 10 天,可用第二个周期。 RTM:0.5-1.0g/d 5-7 天 CTM:1.0g/d 均有较好疗效。

支原体感染
支原体( 支原体(Mycoplasma)目前证明对人有致病力的有三种: )目前证明对人有致病力的有三种: 1、肺炎支原体(M.pneumoniae) 、肺炎支原体( ) 支原体肺炎 2、人型支原体(M.hominis) 、人型支原体( )

盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、 盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热 3、解脲支原体(M.ureaplasma) 、解脲支原体( ) 非淋菌性尿道炎、不孕、 非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产

衣原体感染
衣原体( 衣原体(chlamydia)主要有三种对人有感染能力 ) 1、肺炎衣原体(1998 年正式命名 TWAR) 、肺炎衣原体( ) 急性呼吸道炎(肺炎、支气管炎、咽喉炎)动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、 急性呼吸道炎(肺炎、支气管炎、咽喉炎)动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、 AIDS、白血病多并发此菌感染。 、白血病多并发此菌感染。 2、沙眼衣原体(chlamydia trachomatic) 、沙眼衣原体 ) 尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、性病淋巴内芽肿、沙眼失明。 尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、性病淋巴内芽肿、沙眼失明。我国性 病沙眼衣原体抗体最高, 病沙眼衣原体抗体最高,北京达 55.8% %

红霉素的非抗菌作用进展
近年来发现,红霉素( 近年来发现,红霉素(EM)及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。 )及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。 1.对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用 对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用 1984 年日本学者发现对 DPB 具有良好疗效, 与消炎无关 具有良好疗效, 1)EM 抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌,使呼吸道分泌物减少 抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌, ) 2)抑制中性粒细胞,呼吸道粘膜聚集,降低痰液中,中性粒细胞弹性蛋白酶的含量 )抑制中性粒细胞,呼吸道粘膜聚集,降低痰液中 和活性, 和活性,组织破坏减轻 3)抑制淋巴细胞增殖活化 ) 4)具拟类固醇作用,减轻平滑肌痉挛,平喘作用,支气管哮喘,大环内酯类药物具 )具拟类固醇作用,减轻平滑肌痉挛,平喘作用,支气管哮喘, 有类固醇样作用, 有类固醇样作用,可使气道高反应性明显减轻 2. 对胃肠道动力的影响 1986 年,Tomo mosa 等证实 EM 能刺激人的胃十二指肠运动,抗生素中唯一吗丁 能刺激人的胃十二指肠运动, 啉受体激动剂。 啉受体激动剂。 ?胃轻瘫和新生儿胃雍滞 胃轻瘫和新生儿胃雍滞 Janssens 用 EM 治疗 1 型糖尿病、严重胃轻瘫,发现胃对固体和液体食物排空均 型糖尿病、严重胃轻瘫, 明显加速。 0.25g tid Po 4 周 1 疗程 明显加速。如餐后 30 分钟 ?返流性食管炎 返流性食管炎 EM 促进食管下端蠕动,改善返流性食道炎一系列症状。 促进食管下端蠕动,改善返流性食道炎一系列症状。 ?胆囊结石 胆囊结石 胆囊排空低下是产生结石的主要因素 ?老年人慢性便秘 老年人慢性便秘 1990 年发现 EM 对结肠粪便的转运具有推进作用 ,是便秘患者促结肠动力剂。 是便秘患者促结肠动力剂。 是便秘患者促结肠动力剂 0.25g q6h 大便次数增加。 连用 8 天, 大便次数增加。 3.红斑性天疱疮(PE) 红斑性天疱疮( ) 红斑性天疱疮 红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一,病因未明可能与感染相关,应用皮质激素疗程长, 红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一,病因未明可能与感染相关,应用皮质激素疗程长, 撤药困难,部分使用激素困难者可用红霉素软膏。 撤药困难,部分使用激素困难者可用红霉素软膏。 4.痤疮 痤疮 痤疮为青少年多发病 目前缺乏理想的治疗药物。 口服, 痤疮为青少年多发病,目前缺乏理想的治疗药物。1g/d 口服,配合外用 2-6 周或 1g 加 5% - % 乙酯 100ml 每日 2-3 次外涂。 - 次外涂。 5.银屑病 银屑病 周显效。 某种类型的银屑病服用 EM 0.3 tid,每周服 4 天停 3 天,平均用药 2 周显效。 , 6.逆转白血病细胞耐药性 逆转白血病细胞耐药性


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