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抗菌药物合理应用新进展


抗菌药物合理应用新进展
临床药动学(CPK)与药效学(PD)的 临床应用 黄仲义 E-mail:Huangzhongyi0715@gmail.com 黄仲义简历 1936 年生,1957 年毕业于复旦大学药学院(原上海医科大学药学院).五十余年从 事于医院药学与临床工作,现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终 身名誉主任,上海市静安区中心医院国家药品 药品临床研究机构办公室主任.上海复 药品 旦大学药学院客座教授,天津医科大学药学院客座教授,世界华人药师临床药学 专题研讨会主席,上海药学会医院药学专业委员会顾问,上海药学会药物治疗专 业委员会副主任委员,《中国新药与临床杂志》副主编,《中国药房》杂志主编, 《中国药师》副主编,《长江流域医院用药分析系统》主编,以及其它多家杂志编 委.五十余年来,在医院药学及临床药学积累了丰富经验.在国内首创了静脉配置 中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念.在抗生素的合理应用 及临床药代动力学有很深的造诣.90 年代初就享受国务院特殊津贴,曾获上海市 科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号.参与《临床药理学》教材的编著,并主 编《中国非处方药选用指南》一书.从 80 年初至今发表论文一百余篇,2001 至今 发表论文二十余篇.《家庭用药》杂志的"黄药师锦囊"专栏作家. 临床药动学定义 应用药动学概念和原则于临床,为病员设计最佳个体化(Optimize and individualized)给药方案,以求最佳疗效和最低毒性,包括 S,A,D,M,E 过程. 药效学定义 研究抗菌药物血药浓度和药理效应之间关系,此效应包括正负效应. 药效学双曲线指数关系 抗菌药物按药效学特性分类 时间依赖性 浓度依赖性 时间依赖性抗生素 时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细菌 MIC 时间长短有关 一段较长时间的药物暴露能够增加抗菌活性.增加抗生素浓度作用不大,即使浓 度增加至大于 MIC 4 倍左右时也不能明显增强抗菌作用 药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度大于 MIC 时间的百分 比,简称 T>MIC 时间依赖性抗生素包括利奈唑胺,β-内酰胺类(例如青霉素,头孢菌素,单环类, 和碳青霉烯类)以及糖肽类(例如万古霉素) 1.Chung E, Amsden GW, Nafziger AN, et al.Formulary. 2003;38:294-319. 2. Quintiliani R. Infect Med.2004;21:219-233. 浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素主要依靠高浓度药物作用于细菌 增加抗生素浓度可以提高药物杀菌能力以及病原菌清除速度 药效学指标包括药峰浓度与 MIC 比值(Cmax/MIC),或曲线下面积与 MIC 比值

(AUC/MIC) 浓度依赖性抗生素有氨基糖苷类,氟喹诺酮类,大环内酯类,酮内酯类以及脂肽类 1.Chung E, Amsden GW, Nafziger AN, et al.Formulary. 2003;38:294-319. 2. Quintiliani R. Infect Med.2004;21:219-233. 药动学与药效学关系 药动学是机体对药物作用 药效学是抗菌药物对病原体与抗体作用,在此三者关系中,组织穿透性,蛋白结合 率,药物作用部位浓度与维持时间,成为综合平衡重要指标 组织穿透性 抗菌药物对感染组织的穿透性是影响其疗效的重要指标 药代动力学特性和体外抗菌活性良好并不意味着良好的临床疗效 给药频率和感染部位的不同对某种抗生素的 PK/PD 特性并没有很大影响 1.Johnson CC. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th ed. Baltimore, Md:Williams and Wilkins; 1996:813-834. 2. Craig W. 4th International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance; May 1-3, 2003; Seoul, Korea. 影响组织穿透性的因素 给药间期,能够保证抗生素在靶位组织中达到足够药物浓度 给药途径,能够保证足够浓度的抗菌药物到达组织 剂量,必须在绝大多数给药间期内使药物浓度大于 MIC,以保证药物能够在感染 部位有效的聚集以清除病原菌 Johnson CC. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th ed. Baltimore, Md: Williams and Wilkins; 1996:813-834. 抗生素蛋白结合率的意义 首先,抗生素只有非结合成分才能表现出抗菌活性:抗生素与蛋白结合后不能再 与细菌结合 1,2 其次,抗生素仅有游离成分能够分布到目标组织中 3 1. Tawara S, Matsumoto S, Kamimura T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:17-24. 2. . Zeitlinger MA, Sauermann R, Traunmüller F, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;54:876-880. 3. Müller M, dela Pe a A, Derendorf H. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:1441-1453. 药物作用部位浓度 许多感染位于细胞间隙体液(ISF) 对于大多数感染而言,抗感染治疗的效果主要决定于 ISF 中的浓度,它比细胞或 其他组织中的浓度更为重要 1.Dehghanyar P, Burger C, Zeitlinger M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2367-2371. 2. Pascual A, Ballesta S, Garcia I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:4013-4015. 抗菌药物 CPK/PD 进展 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据 MIC,MBC,PAE 等为指导,然而上述参数虽

然能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但由于其测定方法是将细菌置于固 定的抗菌药物浓度中测得的,而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态,因此 不能体现抗菌药物杀菌的动态过程, 时间—浓度—效应 1979 年 sheiner 等提出 CPK/PD 结合模型 抗菌药物的 CPK/PD 图 剂量 血药浓度 感染部位浓度 生物学效应 药代动力学 药效学 药物—人体—致病原 CPK/PD 参数的确定 1. 体外杀菌曲线 妥布霉素和环丙沙星随抗生素浓度的增加,杀菌活性增强,体现了浓度依赖性药 物的特点;反之替卡西林在浓度超过 4 倍 MIC 时,抗菌活性不再随浓度增加而增加. 亚胺培南对不同数量的铜绿色假单胞菌的体外杀菌曲线,浓度在 2 倍 MIC 和 10 倍 MIC 时的疗效几乎一样. CPK/PD 参数的确定 2. 动物体内模型 庆大霉素和替卡西林治疗中性粒细胞减少的铜绿假单胞菌感染大鼠股部模型,庆 大霉素组不同给药间隔的疗效无差别,增大剂量疗效增强.替卡西林组给药间隔 缩短,疗效增强. CPK/PD 参数的确定 2. 动物体内模型 以头孢曲松治疗对头孢菌素耐药的肺炎球菌性脑膜炎感染,对给药后 24h 的 AUC0~24/MBC,Cmax/MBC,T>MBC 三个参数与杀菌率的相关性作多元线性回归分析, 治疗的最初 24h 内脑脊液中的 T>MBC 与杀菌率线性相关.在最初 24h 内,同样剂量 bid 给药与 qd 给药相比,前者的 T>MBC 大于后者,杀菌率强于后者.24h 内 2 种给 药方式对杀菌率的影响进一步证实了头孢曲松表现时间依赖性杀菌活性,T>MBC 是反映抗菌疗效的 CPK/PD 参数. CPK/PD 参数的确定 2. 动物体内模型 Craig 等对接受青霉素或头孢菌素治疗的肺炎链球菌感染的动物模型的文献进 行总结,以死亡率为治疗终点,当 T>MIC 占给药间隔的 20%或更少时,死亡率为 100%;相反,当 T>MIC 占给药间隔 40%~50%或更高时,杀菌疗效达到 90%~100%. 3. 人体内 CPK/PD 试验 上图表明,要达到 85%~100%的细菌学治愈率,T>MIC 要占给药间隔的 40%以上. 3. 人体内 CPK/PD 试验 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g,q6h 给药方案对 MIC 值≤16mg/ml 的致病菌的 T>MIC 可 达 44%;而哌拉西林/他唑巴坦 3.375g,q4h 给药方案对 MIC 值≤32mg/ml 的致病菌 的 T>MIC 可达 42%. 不同给药方案对 T>MIC 及细菌学治愈率的关系

下表根据 MIC 预测疗效及例子 (癌症发热病人,重度粒细胞减少症病人) 抗菌药物 CPK/PD 特点 抗菌药物 CPK/PD 分类和 CPK/PD 参数 杀菌作用特性 CPK/PD 参数 抗菌药物 浓度依赖性杀菌和强持续效应 AUC0~24hr /MIC 或 Cmax/MIC 注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量 氟喹诺酮类,氨基糖苷类,酮内酯类,甲硝唑,制霉菌素,两性霉素 B 时间依赖性杀菌和弱~中等程度持续效应 T>MIC 血浓>4MIC 时杀菌效果达饱和程度 β-内酰胺类,红霉素等老一代大环内酯,林可类,伊曲康唑 时间依赖性杀菌和强持续效应 PAE 较长 AUC/MIC 阿奇霉素等新一代大环内酯,四环素,万古霉素,氟康唑类 _ β-内酰胺类抗生素 为时间依赖性抗菌药物.当药物浓度达到较高水平后,再增加浓度,并不能增加其 杀菌作用. 对 G+PAE 约 1~2hr,对 G—无 PAE,T>MIC 是预测体内 β-内酰胺类疗效的主要 CPK/PD 参数. β-内酰胺类抗生素 在头孢唑啉治疗金葡菌感染中,当高于 MIC 的时间占 24h 疗程的 55%时达到最大 细菌清除率.对一些半衰期比较长的 β-内酰胺类抗生素,增加给药次数并不增 加疗效,如头孢曲松半衰期为 8.5h,12~24h 给药 1 次就能持续维持血浆药物浓度 而不降低疗效. 对 t1/2 或 PAE 长的抗生素可减少给药次数.如头孢曲松,头孢尼西. 如不合理减少给药次数,则可影响 T>MIC 及细菌学治愈率. 头孢呋新 80 分钟 每日 3~4 次 头孢尼西 半衰期: 4.5 小时 用法: 每日 1~2 次 β-内酰胺类抗生素 中性粒细胞减少症动物模型的数据分析显示:当无 PAE,T>MIC 需获得给药间隔时 间的 90%~100%;有 PAE,T>MIC 则需 50%~60%.通常 T>MIC 为 40%就可获得 85%~100% 的细菌学治愈率.

β 内酰胺类的给药方案目的是暴露期间的合理化,即使 T>MIC 最大化,因此宜采 用持续静脉滴注或多次给药方案.增大 T>MIC 对免疫抑制病人或治疗耐药菌特别 重要,且持续静脉滴注也可减少所需药量. 注意个体化与顺应性. 大环内酯类抗菌药物 大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物,但由于各药物在体内情况及 药效学特征差异,难以用某一类参数描述. 老一代 T>MIC 应为给药间隔 40~50% 克拉霉素,罗红霉素:T>MIC 期望值≥50% 克拉霉素和罗红霉素血药浓度较高时,高于 MIC 的时间与临床药效学评价相关; 而当血药浓度较低时还需考虑 AUC 情况,一般高于 MIC 的时间的期望值应为给药 间隔的 50%. 大环内酯类抗菌药物 大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高,因此在 PK/PD 研究中 需要加以考虑. 如阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点,在白细胞浓度较高 的感染部位可发挥药物释放系统,故作用持久. 大环内酯类抗菌药物 阿齐霉素 AUC/MIC 是与疗效相关的主要参数,AUC24/MIC>25 才获理想疗效. 阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并只从细菌缓慢外排的特点,在白细胞浓度较高的感 染部位可发挥药物释放系统,可采取连续 3d 给药后停药 4~7 天为一个方程的特殊 给药方式. 碳青霉烯类 对繁殖期和静止期均有强大杀菌活性,又有较长 PAE. 临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日 1~2 次的给药方案. 糖肽类抗菌药物—万古霉素 时间依赖性抗菌药物. 具较长的 t1/2(6hr)和 PAE. 最佳杀菌浓度为 4~5 倍 MIC. 对金黄色葡萄球菌的清除率与 Cmax/MIC 无关,而与 T>MIC 有关. 动物实验也表明万古霉素属于时间依赖性抗菌药物. 氨基糖苷类抗生素 评价该类药物临床疗效的主要 PK/PD 参数为 Cmax/MIC. 氨基糖苷在体外有 1~3hPAE,体内更长 PAE(10h). Cmax/MIC 8~12 约有 90%有效率. 宜采用一天一次给药. 理由:①增大杀菌活性;②PAE 有利给药间隔期的长期抑制;③减少耐药;④减少 毒性. 但也有例外,如减少赘生物中细菌,长期腹透,血透,大面积烧伤,腹水等病人及孕 妇. 氨基糖苷类对致病菌的 PAE 也具有浓度依赖性 抗生素后效应(PAE) 机理可能因药物清除后,药物在细菌靶位仍长时间结合,而致细菌非致死性损伤, 恢复再生长时延迟所致.影响因素主要有细菌德种类和接种量,抗菌药物种类和 浓度,细菌与药物接触时间,联合用药等.

PAE 较长的抗菌药物有氟喹诺酮类,氨基糖苷类,碳青霉烯类,大环内酯类,硝基 咪唑类,多肽类等.而多数 β-内酰胺类药物对 G+球菌有一定 PAE,对 G-杆菌 PAE 很短.目前已将 PAE 作为评价新德抗菌药物药效动力学和设计合理给药方案的重 要依据. 抗生素后促白细胞效应 (PLAE) PLAE 是指细菌与抗菌药物短暂接触后,产生非致死性损伤,由于细菌形态改变, 可增加吞噬细胞的识别,趋化和吞噬作用,从而产生抗菌药物与吞噬细胞的协同 效应,使细菌恢复再生长时间更延长.PLAE 是抗生素体内 PAE 时间较长的主要机 制. 首剂效应(The first-exposure effect)和亚 MIC 效应 如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时有强大的杀菌活性,但当再次接触或连续接 触时,并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应.需间隔相当时间后才能再 起作用.此效应支持氨基糖苷药物日剂量单次给药方案. 当细菌暴露于低 MIC 水平时,细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚 MIC 效应. 防耐药突变浓度 (mutant prevention concentration, MPC) 是指抑制细菌耐药突变的最低浓度. 细菌耐药突变的自然发生频率为 10-7~10-8. 以 MPC 为上界,MIC 为下界的这一浓度范围称为突变选择窗.抗菌药物治疗时,当 治疗药物浓度高于 MPC 不仅可以治疗成功,而且不会出现耐药突变;药物浓度如 果在突变选择窗内,即使临床治疗成功,也将可能出现耐药突变. MPC/MIC 值越小,药物抑制菌株产生耐药变异的能力就越强. 氨基糖苷类抗生素 日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳肾毒性的发生率. 耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基糖苷类的过程为饱和过程,在低浓度时如 细胞摄取氨基糖苷类已饱和,则增加药物浓度摄取不会再增加. 一日多次或持续静滴时,尽管血浆药物峰浓度相对较低,但是维持时间长,因而有 较高比例的药物被肾皮质所摄取,易造成蓄积中毒. 而相同日剂量一次给药 Cmax 相对较高,但肾皮质对药物的摄取并无明显增加. 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类 qd 给药 获得较高 Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌疗效; 使 PAE 延长, 降低适应性耐药的发生率, 防止耐药菌株的产生, 耳肾毒性发生率与传统给药方案相比相似或略低. 氟喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性药物和 1.5~2.5hr PAE. 其对致病菌的杀菌作用取决于 AUC0~24h/MIC 和 Cmax/MIC,而与作用时间关系不 密切. 给药间隔时间可参考 t1/2,PAE,AUC0~24h/MIC 和 Cmax/MIC,多数为日剂量 1~2 次 给药. 氟喹诺酮类抗菌药

AUC24/MIC 为 125(24hr 期间平均 AUC 相当于 5 倍 MIC,5×24=120),是细菌学和临 床疗效的重要判断点: 环丙对院内获得性 G—菌肺炎时,当 AUC0~24/MIC125 时,临床有效率和细菌清除 率分别为 80%和 82%. 但并非所有细菌都要大于 125,如肺炎链球菌 25~35 就能有效抗菌. 氟喹诺酮类抗菌药 除了 AUC/MIC 外,Cmax/MIC 也可很好预测疗效,对左氧氟沙星的临床研究表 明,Cmax/MIC≥12 对左氧是很好预测指标,即使 8~10 时,在体内外均能防止耐药 菌产生. 如果氟喹诺酮类峰浓度较大,Cmax/MIC>10,那么 Cmax/MIC 为最有效预测参数;但 Cmax/MIC 较低时,AUC/MIC 更重要. 氟喹诺酮类抗菌药 对耐药影响,增大 AUC/MIC 值,还可减少细菌耐药的产生,Thomas 等在对 107 例治 疗期间急性病人与产生细菌耐药有关因素的评价中发现,治疗 5 天后,当 AUC/MIC100,仅有 9%的病人产生耐药. 抗真菌药物 咪唑类和氟胞嘧啶:时间依赖性,T>MIC 最能反映疗效. 氟康唑治疗真菌感染时,也可采用 AUC/MIC,比值需大于 20,可能原因是其有较长 的 PAE. 制霉菌素,两性霉素 B:浓度依赖性,且有较长 PAE. 两性霉素 B,Cmax/MIC 与对数杀菌相关性为佳. 小 结 CPK/PD 的由来 CPK/PD 参数的确定 体外杀菌曲线 动物模型 人体试验 抗菌药物的 CPK/PD 参数 CPK/PD 临床应用步骤 分离与掌握感染菌株 MIC 值 掌握所应用药物经时曲线过程,包括剂量,给药途径,给药速度,血药浓度等数值 掌握所应用药物 CPK/PD 分型 按所应用抗菌药物类型结合病员病生状态,感染情况及相应血浓要求选择剂量给 药途径,给药速率与频度 监测血药浓度,计算各项参数修正方案 外科抗菌药物预防性应用(一) 根据手术野有否污染或污染可能,决定是否预防用抗菌药. (1)清洁手术:手术野为人体无菌部位,局部无炎症,无损伤,也不涉及呼吸道,消 化道,泌尿生殖道等人体与外界相通的器官.手术野无污染,通常不需预防用抗菌 药,仅在下列情况时可考虑预防用药 ①手术范围大,时间长,污染机会增加;② 手术涉及重要脏器,一旦发生感染将造成严重后果者;③ 异物植入手术;④高龄, 或免疫缺陷者等高危人群. 《上海市实施细则(试行)》 外科手术预防用药基本原则

外科抗菌药物预防性应用(二) 根据手术野有否污染或污染可能,决定是否预防用抗菌药. (2)清洁-污染手术:上,下呼吸道,上,下消化道,泌尿生殖道手术,或经以上器官 的手术,由于手术部位存在大量人体寄殖菌群,手术时可能污染手术野引致感染, 故此类手术需预防用抗菌药. (3)污染手术:由于胃肠道,尿路,胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已 造成手术野严重污染的手术.此类手术需预防用抗菌药. 术前已存在细菌性感染的手术,属抗菌药治疗性应用,不属预防应用范畴. 《上海市实施细则(试行)》 外科手术预防用药基本原则 外科抗菌药物预防性应用(三) 《上海市实施细则(试行)》 外科手术预防用药基本原则 外科抗菌药物预防性应用(四) 发生手术部位感染(SSI)的风险 发生 SSI 后引起机体损害的严重性 抗生素预防感染的有效性 使用抗生素后出现副反应,如肝肾毒性,菌群失调的危险性. 预防性使用抗生素利弊分析 外科抗菌药物预防性应用(五) SSI 是指围手术期( 个别情况在围手术期以后)发生在切口或手术深部器官或腔 隙的感染(如切口感染,脑脓肿,腹膜炎). SSI 约占全部医院感染的 15%,占外科患者医院感染的 35%~45 %. SSI 的概念比创口感染要宽,因为它包含了手术曾经涉及到的器官和腔隙的感染; 又比" 手术后感染"的概念要窄而且具体,因为它不包括那些与手术没有直接关 系的感染,如肺炎,尿路感染等. 中华外科学杂志 2003,41(7):552 手术部位感染 (Surgical Site Infections, SSI) 1.不用抗生素预防时的 SSI 发生率 手术切口的分类与术后感染率 1.干净切口 感染率 1.5% 2. 轻度污染的切口 5%~10% 3. 污染切口 15%~20% 4. 脏切口 40% 2.发生 SSI 后引起机体损害的严重性 外科抗菌药物预防性应用(六) 3.抗生素预防感染的有效性 比值比(Odds ratio, OR ) 抗生素使用组 SSI 发生率除以未用抗生素组 SSI 发生率.OR 值小于 1,则抗生素预 防感染有效,OR 值越小,预防效果越好. 需要治疗数(Numbers needed to treat, NNT ) 每预防 1 例 SSI 所需要预防性使用抗生素的例次.NNT 越小,预防价值越高. 外科抗菌药物预防性应用(七)

外科手术围术期抗生素预防性应用的建议 I b SSI 5 0.26 A 推荐 肺叶切除术 II b 切口感染 14 0.20 B 推荐 开胸心脏手术,包括冠脉搭桥和人工瓣膜 I a 各种感染 37 0.26 A 推荐 安置起搏器 证据等级 观察项目 NNT OR 预防用药 手术 摘自 Antibiotic Prophylaxis in Surgery, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Publication Number 45, July 2000 外科抗菌药物预防性应用(八) 临床常见手术围手术期抗生素预防性应用的建议 外科抗菌药物预防性应用(九) 4.使用抗生素后出现副反应和继发感染 根据循证医学的有关理论与原则,将证据来源分成以下几类,级别越高,证据越充 分可信. Ⅰa 证据来源于随机对照试验(RCT)进行的 Meta 分析 Ⅰb 证据来源于至少一个随机对照试验 Ⅱa 证据来源于至少一个设计良好但非随机的试验 Ⅱb 证据来源于至少一个设计良好的准实验研究 Ⅲ 证据来源于来设计良好的描述性研究如比较研究,相关性研究或病例研究 Ⅳ 证据来源于专家委员会报告或观点,和/或权威人士临床经验 同时,根据级别高低,提出相应"建议"条款的等级: A 级 基于至少一个 RCT 的结果(Ⅰa,Ⅱb) B 级 基于良好但非随机的临床研究(Ⅱa,Ⅱb,Ⅲ) C 级 基于专家委员会报告或观点,和/或权威人士临床经验.缺乏质量良好的直 接的临床研究结果(Ⅳ)

外科抗菌药物预防性应用(十) 手术感染的致病菌与其来源 外源性感染:外源性感染最重要的致病菌是金黄色葡萄球菌,其他菌种多属散见. 金黄色葡萄球菌(耐干燥,在灰尘中可存活数月,易被携带),G-杆菌经常来自医院 环境中的洗涤槽,水管,雾化器以及其他潮湿的医疗用品,包括不按时更换的洗手 消毒液等.外源性感染不同于内源性感染的另一特点是,致病菌比较单一. 外科抗菌药物预防性应用(十一) 手术感染的致病菌与其来源 内源性感染:这些致病菌主要来自病人自身的常驻菌,如胃肠道,呼吸道等.外科 医生对不同部位的常驻菌种(包括厌氧菌)应有所认识,以便在防治感染时,更有 预见性与针对性. 外科抗菌药物预防性应用(十二) 预防用抗生素的选择 为预防术后切口感染,应针对金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)选用药物. 预防器官-腔隙感染,则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用,并参考本医 院细菌耐药状况选用品种.如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆 菌有效的抗菌药. 选用的抗菌药物必须是疗效肯定,安全,使用方便及价格相对较低的品种. 《上海市实施细则(试行)》 外科抗菌药物预防性应用(十三) 预防用抗生素的选择 因心血管,头颈,胸腹壁,四肢软组织和矫型手术主要致病菌是葡萄球菌,一般首 选第一代头孢菌素如头孢唑啉,头孢拉啶. 进入腹,盆腔脏器的手术,主要的致病菌是革兰阴性肠道杆菌,则多使用二,三代 头孢菌素如头孢呋新,头孢曲松,头孢噻肟. 下消化道手术,某些妇产科及经口腔部粘膜的头颈手术易有厌氧菌感染,需要同 时覆盖肠道杆菌.一般是在第二,三代头孢菌素基础上加用专门针对厌氧菌的甲 硝唑; 肝胆系统手术,可用能在肝,胆组织和胆汁中形成较高浓度的头孢曲松或头孢哌 酮. 外科抗菌药物预防性应用(十四) 《上海市实施细则(试行)》 外科抗菌药物预防性应用(十五) 《上海市实施细则(试行)》 外科抗菌药物预防性应用(十六) 辨 析 外科手术时抗菌药的预防应用 外科手术预防用药目的:预防手术部位感染,包括切口感染和手术所涉及的器官 和腔隙感染,但不包括与手术无直接关系,术后可能发生的全身性感染. 外科手术预防用药目的:预防手术后切口感染,以及清洁-污染或污染手术后手术 部位感染及术后可能发生的全身性感染. 《抗菌药物临床应用指导原则》 《上海市实施细则(试行)》 外科抗菌药物预防性应用(十七)

辨 析 手术预防用药方案参考"抗菌药在手术时的预防应用"表,其中药物选用品种可依 据各医院具体情况适当调整. 预防用抗生素的选择 根据本院细菌流行病学资料,例:万古霉素; 根据患者过敏史调整; 特殊病人. 外科抗菌药物预防性应用(十八) 辨 析 给药方法:接受清洁手术者,在术前 0.5-1 小时内给药,或麻醉开始时给药(静脉 给药可在术前 0.5 小时,肌注在术前 0.5-1 小时),……接受清洁-污染手术者的手 术时预防用药时间亦为 24 小时,必要时延长至 48 小时.污染手术可依据患者情况 酌量延长.对手术前已存在感染者,抗菌药使用时间应按治疗性应用而定. ——《上海市实施细则(试行)》 接受清洁-污染手术者,也应在在术前 0.5-1 小时内给药,或麻醉开始时给药(静 脉给药可在术前 0.5 小时,肌注在术前 0.5-1 小时). 外科抗菌药物预防性应用(十九) 预防性抗生素的应用时间 只有当细菌污染时组织中含有抗生素,外科手术预防性使用抗生素才有效.2 小 时后细菌进入稳定生长期,再在短时间(1500 ml),可手术中给予第 2 剂.抗菌药物 的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后 4 小时,总的预防用药时间不 超过 24 小时,个别情况可延长至 48 小时.手术时间较短(38℃,或 90 次/分; 呼吸率>20 次/分,或 PaCO2 12000 个/m3 或 10%. 菌毒血症(Sepsis):感染导致的表现与上述 SIRS 相同的全身性反应. 切口感染 器官腔隙感染 脓性气道分泌物 胸片浸润性阴影 血管相关性感染 尿路感染 吸入性肺炎 外科抗菌药物预防性应用(二十五) 影响术后感染的因素 1,全身情况与术后感染的关系 糖尿病 长期使用激素的病人 营养不良 身体远位存在感染病灶者 休克(包括术前,术后或术中发生) 年龄因素 特殊肥胖病人 外科抗菌药物预防性应用(二十六) 2,手术操作与术后感染的关系 留有不健康或坏死的组织

异物 血肿与死腔 局部血流障碍 长时间的,持续的牵开器压迫切口,局部不恰当地使用肾上腺素等 血管收缩药物从而加重局部感染 手术时间与术后感染的关系 抗生素预防不能解决严重污染,组织损伤,清创不彻底或外科手术技术不良等问 题. 预防方案只是降低病原体总数从而帮助患者抵抗并防止感染. 外科抗菌药物预防性应用(二十七) 3,其他影响因素 卫生消毒措施 血管内装置相关感染(导管种类,插管部位和插入方式,导管更换,无菌隔离技术) 机械通气(口气管插管,鼻气管插管,气管切开,鼻面罩) 导尿管 引流管 "持续预防用药直至拔除引流管的方法未被证实有益,因此是不合理的" 手术室条件 外科抗菌药物预防性应用(二十八) 谢 谢 如果药物主要是集聚在细胞内(如氟喹诺酮类,大环内酯类),则测定靶组织内的 总药物浓度可能会高估 ISF 内的药物浓度,因为靶组织内的总药物浓度包了细胞 内的药物部分.类似的,总组织浓度测定可能会低估抗生素在细胞间隙液中的有 效浓度(如 β-内酰胺类) 如果药物主要是集聚在细胞内(如氟喹诺酮类,大环内酯类),则测定靶组织内的 总药物浓度可能会高估 ISF 内的药物浓度,因为靶组织内的总药物浓度包了细胞 内的药物部分.类似的,总组织浓度测定可能会低估抗生素在细胞间隙液中的有 效浓度(如 β-内酰胺类) 如果药物主要是集聚在细胞内(如氟喹诺酮类,大环内酯类),则测定靶组织内的 总药物浓度可能会高估 ISF 内的药物浓度,因为靶组织内的总药物浓度包了细胞 内的药物部分.类似的,总组织浓度测定可能会低估抗生素在细胞间隙液中的有 效浓度(如 β-内酰胺类) 如果药物主要是集聚在细胞内(如氟喹诺酮类,大环内酯类),则测定靶组织内的 总药物浓度可能会高估 ISF 内的药物浓度,因为靶组织内的总药物浓度包了细胞 内的药物部分.类似的,总组织浓度测定可能会低估抗生素在细胞间隙液中的有 效浓度(如 β-内酰胺类) 如果药物主要是集聚在细胞内(如氟喹诺酮类,大环内酯类),则测定靶组织内的 总药物浓度可能会高估 ISF 内的药物浓度,因为靶组织内的总药物浓度包了细胞 内的药物部分.类似的,总组织浓度测定可能会低估抗生素在细胞间隙液中的有 效浓度(如 β-内酰胺类)


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