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抗菌药物合理应用进展


抗菌药物合理应用进展
界首市人民医院感染科

张学武
2013-8-4

副主任医师

界首市人民医院感染科---张学武

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提 纲:
1 新型抗菌药物的研制与进展 2 抗菌药物使用方法的研究进展

3 抗菌药物临床合理应用原则及使用注意事项

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一 新型抗菌药物的研制与进展
(一) β-内酰胺类抗菌药物的进展 1 β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂的应用 目前β-内酰胺酶抑制剂主要与一些不耐酶的半合成青霉素 (如阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林等) 和对β-内酰胺酶不稳定的头孢哌酮组合成复方制剂。这样β-内 酰胺酶抑制剂就可以保护与其结合的β-内酰胺类抗菌药物不被 β-内酰胺酶水解破坏而继续发挥抗菌作用。现在常用的β-内酰 胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦三种,其中他唑巴 坦抑酶的强度和广度比克拉维酸和舒巴坦稍好。 目前临床上已经投入使用的主要β-内酰胺类抗菌药物/β-内 酰胺酶抑制剂复合制 有阿莫西林-克拉维酸(安美汀) 、氨苄 西林-舒巴坦(舒敌、优立新) 、替卡西林-克拉维酸(特美 汀) 、美洛西林-舒巴坦 、派拉西林-他唑巴坦(他唑西林) 、 头孢哌酮-舒巴坦(舒普深) 。
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2 头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展

头孢菌素类抗菌药物的临床应用进展有以下四 点: ①第四代头孢菌素(如头孢吡肟)的出现; ②发现了兼有免疫调节作用的头孢菌素-头孢地秦; ③出现了一批第三代口服头孢菌素(如头孢地尼、 头孢布烯、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯、 头孢卡品酯等); ④性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素陆 续上市(头孢丙烯、头孢替安酯等)。
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3 碳青霉烯类抗菌药物的临床应用
碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类抗菌药物, 其抗菌活性强,对革兰氏阳性菌的作用点为PBP1和2,对革兰 氏阴性菌的作用点为PBP2和3,对绿脓杆菌外膜的透过性强, MIC与MBC非常接近,对革兰氏阴性菌有一定的抗生素后效应 (PAE),对多数β-内酰胺酶稳定。 目前在临床上应用的主要品种有亚胺培南(伊米培南)、 帕尼培南、美洛培南。它们对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、 需氧菌和厌氧菌都有强大的抗菌活性,对β-内酰胺酶稳定,并 有抑酶作用。亚胺培南在体内易受肾脱氢肽酶降解,需与该酶 的抑制剂西司他丁(cilastatin,)按1:1组合成复方制剂—— 泰能。帕尼培南与亚胺培南类似,抗菌谱大致相似,也需加入 肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南则不需加入肾脱氢肽酶抑制剂, 与亚胺培南相比,其抗革兰氏阴性菌的活性稍好,对革兰氏阳 性菌的活性则相似或稍弱。
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这类抗菌药物存在的主要问题有:
? 部分品种对肾脱氢肽酶不稳定,如亚胺培南,

需与肾脱氢肽酶抑制剂合用; ? 部分品种有一定的神经毒性,如亚胺培南易引 起肌肉痉挛; ? 排泄速度快,半衰期短,都在1小时以内,重 症感染者需一天给药3~4次; ? 部分细菌如嗜麦芽寡养单孢菌、绿脓杆菌、沙 雷氏菌属可产生金属β-内酰胺酶而分解碳青霉 烯类抗菌药物而形成耐药。
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(二)氨基糖苷类抗菌药物的临床应用进展
氨基糖苷类抗菌药物抗菌谱广,抗菌活性强,是一类 常用的抗菌药物。目前该类药物的主要问题是细菌耐药性 和其副作用耳肾毒性。近年来通过结构修饰已经明显改善 了耐药性。 依替米星(爱大):是庆大霉素的氨基乙基化产物, 抗菌活性优于阿米卡星和奈替米星(乙基西梭霉素),对 庆大霉素耐药菌的敏感性高于奈替米星,对MRSA亦有较强 的抗菌活性,耳肾毒性相对较低。 阿贝卡星:是地贝卡星的衍生物,不易受氨基糖苷钝 化酶侵袭,对更多的氨基糖苷类抗菌药物耐药菌有作用, 对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌比阿米卡星强,特别是对 MRSA有较强的抗菌活性。

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(三)新大环内酯类抗菌药物的临床意义
与红霉素相比,新大环内酯类抗菌药物的抗菌谱 没有明显扩大 ,但因其药代动力学改善而使其 副 作用减少是其明显的进步。大环内酯类抗菌药物与 喹诺酮类抗菌药物类似,其用于支原体、衣原体、军 团菌等在细胞内繁殖的病原体。由于某些新大环内酯 类抗菌药物对导致社区获得性肺炎(CAP)的常见病 原体-流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性,故目前多 认为其可作为治疗CAP的第一选择。与β-内酰胺类抗 菌药物相比,新大环内酯类抗菌药物对导致CAP越来 越常见的支原体、衣原体的抗菌活性较好,有一定的 优越性。

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随着AIDS等机体免疫功能低下疾病的增多,由弓性虫、 卡氏肺囊虫(PC)、隐孢子虫、非结核分支杆菌等条 件性病原体引起的感染越来越多,大环内酯类抗菌药 物也可用于治疗上述感染。近年来大环内酯类抗菌药 物的一些抗感染以外的用途引人注目:如①对博 莱霉素所致肺纤维化有抑制作用;②支气管哮喘治疗 作用;③抑制和破坏生物被膜作用(抗绿脓杆菌、支 气管扩张);④对DBP(弥慢性支气管炎)的特殊治 疗作用。 目前常用的新大环内酯类抗菌药物有罗红霉素、 阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等。

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生 物 膜 (Biofilm, BF)
? 组成:由细菌胞外多糖复合物(主要为藻酸盐)

或/和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表 面而形成
? 作用:

BF阻滞抗菌药的渗入 BF内细菌对抗菌药不敏感 BF上的酶破坏抗菌药

? 主要致病菌:铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆

菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发 生BF
? 有效抗菌药:红霉素、阿奇霉素; 环丙沙星、麦迪

霉素无效。
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喹诺酮类药物的新分类方法
第一代 第二代 第三代 第四代

代表药物
抗菌谱

萘啶酸 吡哌酸
G-杆菌

氧氟沙星 环丙沙星
G-杆菌为 主

帕株沙星 司帕沙星
G-杆菌 G+球菌

曲伐沙星 莫西沙星
G-杆菌 G+球菌 厌氧菌

应用范围

尿路感染 肠道感染

各系统感染 各系统感染 各系统感染

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(四)新喹诺酮类抗菌药物的评价
传统方法将喹诺酮类抗菌药物分为三代,第一代为临床已 经不再应用的萘啶酸,第二代为应用于治疗尿路和胃肠道感染 的吡哌酸,第三代则囊括了所有的氟喹诺酮类抗菌药物。由于 此种分类方法明显过时且意义不大,现已经被新的分类方法所 代替。新的分类方法是将原来的第一代、二代合为第一代,将 比较早期开发的氟喹诺酮类抗菌药物总称为第二代;第三代则 是在第二代的基础上增加了抗革兰氏阳性菌的活性;第四代又 在第三代基础上增加了抗厌氧菌的活性。这种分类方法更符合 喹诺酮类抗菌药物的现状,也便于临床应用。第三、四代与第 二代相比主要增加了对革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、军团 菌、结核杆菌的活性,而抗革兰氏阴性菌活性并没有增加;对 肺炎链球菌具有较好的抗菌活性,可作为治疗CAP的一线药物。 氟喹诺酮类抗菌药物的优点是口服吸收好、抗菌谱广、组织浓 度高、过敏反应少,对某些非特异性病原体有较好疗效,有很 好的发展前景。
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第一代喹诺酮类抗菌药物的特点
主要抗革兰氏阴性菌 主要作用于泌尿系统、胃肠道感染 不良反应明显 已基本废除 代表药物:萘啶酸、西诺沙星、吡哌酸

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第二代喹诺酮类抗菌药物的特点
抗菌谱扩大:对革兰氏阳性、或阴性菌 均有效 体内分布较广泛 适用于多脏器感染的治疗 代表药物:诺氟、氧氟、环丙、培氟、 氟罗、依喏、洛美、左氧氟、芦氟沙星

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第三代喹诺酮类抗菌药的特点
抗菌谱和抗菌活性进一步提高 组织渗透好具有抗细胞内繁殖的病原体 作用 除一般细菌外,对结核菌、肺炎衣原体、 支原体也有效 对革兰氏阳性球菌和厌氧菌作用更强 代表药物:替马、那氟、司帕、托氟、 依洛、格帕、加替、帕珠、阿拉曲沙星
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第四代奎诺酮类抗菌药的药理 特点
超广谱抗感染药,对MSSA和MRSA、肠 球菌作用更强 对结核菌等分枝杆菌、军团菌、HP等也 有良好的作用 代表药物:曲伐沙星、莫西沙星、克林 沙星、基米沙星

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氟喹诺酮类抗菌药物有以下问题值得注意:①虽然对多 数细菌的MIC比较理想,但血药峰浓度不够高,有时 临床结果与实验室报告不一致;②某些药物毒副作用比较严 重,可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等,近年来已 投入临床应用的曲伐沙星、格帕沙星分别被发现偶有较严重 的肝脏和心脏毒性作用发生而需进行重新评价;③动物实验 发现,此类药物可能有潜在的促畸作用及影响幼年动物关节 发育,故孕妇和18岁以下的青少年、儿童不宜应用;④某些 细菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药发展很快,且有交叉耐 药性;⑤氟喹诺酮类抗菌药物直接影响细菌的DNA合成, 但其大多数又以原形从尿中排出,生态学家担心会对生态环 境造成潜在的不良影响。

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(五)值得关注的研究动向
1 抗生素增强剂 原来的磺胺增效剂-TMP,大家 都已经熟知。目前人民开始探索β-内酰胺类抗菌 药物的增效剂,如MC270252、MC200616,与 β-内酰胺类抗菌药物合用可使β-内酰胺类抗菌药 物对绿脓杆菌的MIC下降500倍,对其他抗生素 如万古霉素与喹诺酮类则无增效作用。 2 抗生素灭活酶抑制剂 β-内酰胺酶抑制剂克拉 维酸、舒巴坦和他唑巴坦可以保护与其结合的 β -内酰胺类抗菌药物不被β -内酰胺酶水解破坏 而继续发挥抗菌作用;西司他丁可保护亚胺培 南免受肾脱氢肽酶的破坏。
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3 渗透促进剂
磷霉素 分子小,可通过主动转运在菌体内形
成高浓度,对MRSA的PBP2等青霉素结合蛋白亲 和力强,并能作用于多重耐药性铜绿假单孢菌 (MDRP)使其外膜出现破裂。近年来报道了多种 磷霉素的协同疗法,如合用 磷霉素与诺氟沙 星 (或氧氟沙星、头孢他啶等)治疗MRSA或铜绿假 单孢菌感染;静脉注射磷霉素后再点滴头孢哌酮/ 舒巴坦(或阿贝卡星+头孢哌酮/舒巴坦、万古霉 素+头孢哌酮/舒巴坦)治疗晚期癌症患者重症 MRSA或混合感染,都获得了良好的疗效。
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4 外排泵抑制剂
细菌主动外排进入菌体内的药物是其获得耐药性 的重要机制之一,近年来外排泵抑制剂的研究颇受药 理学界和医学界的重视。在6位上连有亲脂性烷硫甲 基的四环素类衍生物具有抑制外排作用,与多西环素 等合用对耐四环素的大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌 有明显协同作用;外排泵抑制剂MC04124可增强大 环内酯类对革兰氏阴性菌的活性;喹诺酮类抗菌药物 外排泵抑制剂MC207110是由苯丙氨酸、精氨酸与3 氨基喹啉组成的二肽酰胺,能使左氧氟沙星抗绿脓杆 菌的活性增加8倍;MC510027为真菌外排泵抑制剂。

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5 生物体防御机能调节剂
免疫增强剂可增强机体生体防御机 能,多种与免疫相关的细胞因子与抗菌药 物有协同作用。磷霉素亦有免疫增强作用。

6 细菌生物被膜抑制剂
克拉霉素等大环内酯类可抑制细菌生 物被膜的形成。

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抗菌肽及其临床应用前景
抗菌肽是生物体内天然免疫防御系统中的重要组成部分, 可组成性表达,如人的β防御素1 (Human beta defensins, HBD) ;亦可在创伤或感染后诱导表达,如LL237, HBD22, HBD23, HBD24 等。目前不同类型的抗菌肽已从各种生 物包括细菌、真菌、植物、昆虫、两栖类动物、鱼类、鸟 类、哺乳类动物和人体中分离出来,并得到鉴定。抗菌肽 通常由12~45个氨基酸组成,因其富含精氨酸和赖氨酸残 基,主要以阳离子形式存在。大部分抗菌肽是由相应基因 编码,经糖基化、羧基末端酰胺化等修饰而成。少部分则 是蛋白质经蛋白酶作用后形成,如来自组蛋白2A的 buforinⅡ以及来自乳铁蛋白的lactoferricin〔1〕。鉴于抗 菌肽能广谱杀伤包括耐药菌株在内的细菌、某些真菌、寄 生虫、部分病毒以及肿瘤细胞等,并且有结合脂多糖、中 和内毒素等作用,因此引起了科学家 和医务工作者的广泛关注


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2 抗菌机制
目前认为可将抗菌肽对菌细胞的破坏过程分为两个 阶段,即二阶段模式: 第一阶段是指抗菌肽与菌细胞膜脂质成分含量比值 较低时,抗菌肽通过静电引力和疏水作用与细菌胞膜 富含脂类区域结合的阶段; 第二个阶段是指募集结合的抗菌肽与菌细胞膜脂成 分的含量达到一定比值时,在菌细胞膜上形成“孔道” 使菌细胞裂解破坏的阶段 抗菌肽除具上述抗菌作用机制外,还可通过如下作用 机制发挥抗菌作用: ①抑制细胞呼吸作用; ②抑制细 胞外膜蛋白的合成; ③抑制细胞壁的形成; ④干扰细 胞内DNA和. 或蛋白质合成; ⑤诱导细胞凋亡等。
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3 协同抗菌作用和其它生物 学功能
研究发现,抗菌肽与抗生素联合应用或多种抗菌 肽联合应用可产生协同作用。,Minahk〔6〕等 发现enterocin CRL35与四环素、红霉素、氯 霉素联合应用时,可使上述抗生素最低抑菌浓度 显著下降,其原因可能与菌细胞膜“孔道”形成 有助于抗生素进入菌细胞内有关。

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4 临床应用
抗菌肽具有广阔的临床应用前景。目前 已经有近十余种抗菌肽进入了临床试验 阶段

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二 抗菌药物使用方法的研究进展
( 一 ) 抗 菌 药 物 的 后 效 应 ( Postantibiotic

effect ,PAE) PAE是指与抗生素短暂接触,当药物浓度下降 低于MIC或消除后,细菌的生长仍受持续抑制的效应。 根据PAE理论,确定抗生素的给药间隔应根据药物 浓度超过MIC或最低杀菌浓度的时间加上PAE的持续 时间,从而可延长给药时间,减少药物剂量,起到 既不影响药物疗效又可降低药物不良反应的作用。 目前PAE已经成为评价新的抗菌药物、设计合理给 药方案的重要参考指标。
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? 抗生素后效应(post-antibiotic effect,PAE)

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PAE的作用机制可能包括:①细菌与抗菌 药物接触后,产生了非致死性损伤或抗菌药物 与细菌靶位结合,导致细菌恢复再生长时间延 长;②抗菌药物后促白细胞效应是指细菌与高 浓度抗菌药物接触后,菌体发生变形,易被吞 噬细胞识别和杀伤,产生了抗菌药物与吞噬细 胞协同杀菌效应,使细菌恢复再生长的时间延 长;③适应性耐药 细菌与抗菌药物接触后,可 出现短暂的对第二次接触药物杀菌作用减弱的 效应。影响PAE的因素有病原体种类、细菌量、 抗菌药物的种类、药物浓度与暴露时间等。
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各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有 不同程度的PAE,而只有氨基甙类、喹诺 酮类对革兰氏阴性菌有满意的PAE。碳青 霉烯类抗菌药物和第四代头孢菌素对革兰 氏阴性杆菌有中等强度的PAE,而青霉素 类药物及第一、二、三代头孢菌素则几乎 没有PAE。

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(二)抗菌药物在药效学上的分类及应用
抗菌药物的投药时间间隔取决于药物的半衰期、有无 PAE及时间长短,以及杀菌作用是否有浓度依赖。根据抗 菌药物的后两个特性,近年来国外学者提出将抗菌药物分为

浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物
两大类的观点,现已逐渐被我国医生接受并开始实践于临床。 原则上浓度依赖性抗菌药物,应将一日量集中使用,适当延 长投药间隔时间,提高血药峰浓度;而时间依赖性抗菌药物 的杀菌效果,主要取决于血药浓度超过MIC的时间,与血 药峰浓度关系不大,此类药物的投药原则应缩短间隔时间, 使24小时内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少达40~ 60%(10个小时以上)。

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1 时间依赖性抗菌药物(非浓度依赖,无PAE或 很短):青霉素类、第一、二、三代头孢菌素及 氨曲南等,建议投药时缩短间隔,尽量延长血药 浓度超过MIC的时间。 头孢曲松的半衰期可达8小时,一般每日给药一 次即可。 2 浓度依赖性抗菌药物(有较好的PAE):氨基 甙类、喹诺酮类,建议提高血药浓度,适当延长 投药间隔时间。 3 介于时间、浓度依赖之间的抗菌药物(非浓度 依赖,有一定的PAE):碳青霉烯类抗菌药物、 第四代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素类、万 古霉素等,投药时间介于两者之间。
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除药效学以外,投药间隔还要考虑药物的副作用与血 药浓度之间的关系。虽然氨基甙类抗生素的杀菌作用属浓 度依赖,但却与血药浓度并不直接相关,国外研究表明: 此类药物相同剂量每日一次应用与分成2~3次应用相比, 其药效不变或更好,而其肾毒性和高频耳毒性反而降低; 而同样属于浓度依赖性抗菌药物的喹诺酮类,因其毒性与 血药浓度有关,除T1/2很长的药物外一般不建议每日一次给 药,最近研究表明:左氧氟沙星每日一次给药也收到较好 效果。尽管理论如此,但临床情况比较复杂,如典型的青 霉素在低剂量时无效,再增大剂量也可收到良好效果,其 机理可能是在大剂量情况下,一部分剂量用于消耗β -内酰 胺酶,剩余剂量足以发挥杀菌作用。

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时间与浓度依赖抗菌药物的区分
分类 时间依赖抗菌 药物 特点 杀菌作用非浓 度依赖、无PAE 或很短 杀菌作用浓度 依赖、有较好 的PAE 杀菌作用非浓 度依赖、有一 定的PAE 代表药物 青霉素类 第一、二、三 代头孢及氨曲 南等 氨基糖甙类 喹诺酮类 碳青酶烯类、 第四代头孢 大环内酯类 林可霉素 万古霉素 建议投药方法 缩短间隔、尽 量延长血药浓 度超过MIC时间 提高血药峰浓 度、适当延长 投药间隔时间 介于两者之间

浓度依赖抗菌 药物 介于浓度、时 间依赖之间的 药物

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三 抗菌药物临床合理应用原则及 使用注意事项
1 抗菌药物的过敏反应及其应用注意事项
抗菌药物的过敏反应包括过敏性休克、药物热、 药物性皮疹、血清病样反应、血管神经性水肿、嗜酸 粒细胞增多症、接触性皮炎、感光反应、再生障碍性 贫血、溶血性贫血、白细胞减少及血小板减少等。所 有抗菌药物在应用前都应详细询问有无该类药物的既 往过敏史,若能够确定则应禁用;若难以确定,或有 其他药物过敏史,或有过敏性疾病史,则应谨慎应用, 并需严格观察。
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2 青霉素类药物的应用注意事项
青霉素是最早应用于临床的抗生素,有“抗生素之父”之 称。青霉素的常见不良反应是过敏反应,与青霉素制剂中的青 霉噻唑蛋白、青霉烯酸等青霉素降解产物和6-青霉烷酸高分子 聚合物有关。青霉素水溶液不稳定,临床应用需新鲜配制,温 度升高、遇酸碱、氧化剂、还原剂、重金属离子均可出现药物 降解、灭活或出现沉淀,因此临床上青霉素的溶解用水应为注 射用水和生理盐水更为适宜。青霉素不宜口服和鞘内注射,大 剂量静脉应用可导致青霉素脑病。青霉素为时间依赖性抗菌药 物,每天用药2~4次,当大于MIC的维持时间超过总时间的 40%时,疗效较高。除新生儿外,应用青霉素前必须皮试,皮 试方法应正确。青霉素可通过乳汁导致小儿过敏。

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3头孢菌素类抗菌药物临床应用注意事项
禁用于对任何一种头孢菌素抗菌药物有过敏 史及有青霉素过敏性休克史的患者;本类药物多 数主要经肾脏排泄,中度以上肾功能不全患者应 根据肾功能调整剂量;氨基甙类与第一代头孢菌 素合用是可能加重前者的肾脏毒性,应避免合用 或注意监测肾功能;头孢哌酮可导致低凝血酶原 血症和出血,合用维生素K可预防出血;头孢哌 酮也可引起戒酒硫样反应,用药期间及治疗结束 后72小时内应避免摄入含酒精的饮料。
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戒酒硫样反应——临床表现
?反应一般在用药与饮酒后15~30分钟发生

?表现为面部发热、潮红、眼结膜充血、头颈部血

管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕 ?严重者可出现恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、 心跳加快、血压下降、视觉模糊、呼吸困难等 ?剧烈者可致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急 性充血性心力衰竭、意识丧失、惊厥、休克,甚至 死亡 ?其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系,用 药量加饮酒量大者情况更严重 ?老年人、儿童、心脑血管病及对乙醇敏感者反应 更为严重,
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发生机制
双硫仑(又称戒酒硫、双硫醒),可阻止乙醇在 体内代谢,服用该药的人即使喝少量酒,也会出 现严重不适,使好酒者对酒产生厌恶而达到戒酒 目的。 其作用机制是抑制肝脏中的乙醛脱氢酶,导致乙 醇的中间代谢产物乙醛的代谢受阻,乙醛在体内 蓄积引起一系列中毒反应,双硫仑样反应便由此 得名。 许多抗菌药具有与双硫仑相似的作用,与乙醇犯 冲,用药后若饮酒,同样会导致双硫仑样反应
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能引起双硫仑样反应的药物
?头孢菌素类药物:头孢哌酮、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头

孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢曲松、头孢氨苄(先锋Ⅳ号)、 头孢唑林(先锋Ⅴ号)、头孢拉定(先锋Ⅵ号)、头孢克洛等, 其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感,。 ?硝咪唑类药物如甲硝唑(灭滴灵)、替硝唑、奥硝唑、塞克 硝唑 ?其他抗菌药如呋喃唑酮(痢特灵)、氯霉素、酮康唑、灰黄 霉素
?白酒、黄酒、啤酒、各种果酒、酒芯巧克力、藿香

正气水、氢化可的松注射液、75%外用消毒酒精
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5 头孢菌素的皮试问题:
头孢菌素与青霉素有一定的交叉过敏性,2000年版药 典规定:对青霉素过敏病人应根据病情权衡利弊使用 头孢菌素类药物;有青霉素过敏性休克或即刻反应者, 不宜再选用头孢菌素。即青霉素过敏者原则上仍可以 使用头孢菌素,对此时所用头孢菌素也无皮试要求。 上海华山医院抗生素研究所李光辉、汪复等专家曾撰 文指出:临床应用头孢菌素不需要进行皮肤过敏试验, 因为目前尚无任何资料显示皮肤试验可准确预测是否 发生过敏反应。亦无国际公认的皮肤试验操作方法及 判断标准。无需皮试的其他佐证资料:头孢菌素类引 起的过敏反应经临床统计并不高于喹诺酮类抗菌药和 大环内酯类抗生素;皮试假阳性和假阴性结果多;我 院在既往做过的皮试中未见有过敏表现者。
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6 碳青霉烯类抗生素临床应用注意事项
本类药物不宜应用于轻症感染,更不可作为预 防用药;本类药物所致的严重中枢神经系统反应多 发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾病的患者及肾 功能减退患者未减量用药者,因此原有癫痫等中枢 神经系统疾患者应避免应用本类药物;肾功能减退 者和老年人应用本药时要根据肾功能减退情况减量 应用。

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7 氨基甙类抗生素临床应用注意事项
任何一种氨基甙类抗生素均具有肾毒性、耳毒性(耳蜗、

前庭)和 作用,因此用药期间应注意 监测肾功能、听力及前庭功能和观察神经肌肉阻滞症状,一 旦出现先兆症状(呼吸肌抑制),应及时停药;氨基甙类抗 生素对CAP的主要病原菌(肺炎链球菌、溶血性链球菌)作 用差,又有明显的耳肾毒性,因此门急诊中长久的社区获得 性上、下呼吸道感染不宜选用此类药物治疗;肾功能减退者 应用本药要减量,并注意个体化给药;新生儿、婴幼儿、老 年患者应避免使用本药;妊娠期应避免使用,哺乳期应避免 使用或用药期间停止哺乳;本类药物不宜与其他肾毒性药物、 耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂合用,与注射用第 一代头孢菌素合用时可能增加肾毒性。
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神经肌肉阻滞

8大环内酯类抗生素的临床应用注意事项
禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患 者;肝功能损害患者如有指征应用时,需适当减 量并定期复查肝功能;肝病患者和妊娠患者不宜 应用红霉素酯化物;妊娠患者有明确指征用克拉 霉素时,应充分权衡利弊,决定是否采用。哺乳 者用药期间应暂停哺乳;乳糖红霉素粉针使用时 必须首先以注射用水完全溶解,加入生理盐水或 5%葡萄糖溶液中,药物浓度不宜超过0.1~0.5%, 缓慢静脉滴注。

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9 林可霉素类抗生素应用注意事项
使用本类药物时,应注意伪膜性肠炎的发生, 如有可疑应及时停药;本类药物有神经肌肉接头 阻滞作用,应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用; 有前列腺增生的老年男性患者应用大剂量时,偶 可出现尿潴留;妊娠期患者确有指征时方可慎用, 哺乳期患者用药期间应暂停哺乳;肝功能减退者 宜减量应用;静脉制剂应缓慢滴注,不可静脉推 注。

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10 林克霉素与伪膜性肠炎
林克霉素类抗生素包括林克霉素和克林霉素, 该类药物的主要特征为能有效杀灭厌氧菌和骨髓 药物浓度高。但在临床上长期应用本类药物则可 发生由一种厌氧菌-难辩梭菌引起的伪膜性肠炎, 表现为发热、腹痛、腹胀、黏液脓血便。镜检可 见红细胞和白细胞,直肠镜检查见结肠黏膜有蚀 斑和溃疡,口服者较静脉应用者高出3~4倍。其 发生机制为尽管该类药物对绝大多数厌氧菌有良 好的抗菌活性,但却对难辩梭菌耐药,用药后导 致了难辩梭菌的大量繁殖产生外毒素所致。治疗 可用万古霉素或甲硝唑 。
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11 利福霉素类抗生素应用注意事项
妊娠3个月内患者应避免应用利福平,妊娠3 个月以上的患者有明确应用利福平的指征时,应 充分权衡利弊后决定是否采用;肝功能不全、胆 管梗阻、慢性酒精中毒的患者应用利福平应适当 减量;用药期间,应定期复查肝功能、血常规; 服药期间应避免饮酒;结核病患者应避免用大剂 量间歇用药方案。

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12 万古霉素类临床应用注意事项
该类药物不宜用于预防用药、MRSA带菌者、 粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药、局部用 药;具有一定耳肾毒性,用药期间应定期复查尿 常规和肾功能,监测血药浓度,注意听力变化, 必要时监测听力;有用药指征的肾功能不全、老 年人、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾患者应根 据肾功能减退程度调整剂量,同时监测血药浓度, 疗程一般不超过14天;妊娠期间应避免应用本类 药物,哺乳期间应暂停哺乳;避免与肾毒性药物 合用。主要用于球菌的治疗
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13 磷霉素临床应用注意事项
磷霉素与β -内酰胺类、氨基甙类抗生素联合时 多发挥协同作用;由于磷霉素主要经肾脏排泄,肾 功能减退患者和老年患者应根据肾功能减退程度减 量应用;每克磷霉素钠盐含0.32克钠,心功能不全、 高血压病及需要控制钠盐摄入量的患者应用本药时

需慎重;静脉滴注应注意静脉炎的发生。

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14 甲硝唑和替硝唑的应用注意事项
妊娠早期(3个月内)患者应避免应用, 哺乳期应停乳;本类药物可能引起粒细胞 减少及周围神经炎等,神经系统疾患者或 血液病患者慎用;用药期间禁止饮酒及含 酒精饮料;肝功能减退可使本类药物在肝 脏代谢减慢而致药物体内蓄积,因此肝病 患者应减量应用。

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15 喹诺酮类抗菌药的临床注意事项
制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减 少本类药物的吸收,应避免同用;妊娠期和哺乳 期避免应用本类药物;本类药物偶可引起抽搐、 癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统 不良反应,在肾功能减退者和原有CNS疾患者更 易发生;本类药物可能引起皮肤光敏反应、关节 病变,并偶可引起心电图QT间期延长等,用药期 间应注意观察。

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16 磺胺类抗菌药应用注意事项
本类药物引起过敏反应多见,有过敏史者慎用; 可致粒细胞减少、血小板减少及再障,用药期间应 定期检查血象变化;可致肝脏损害,引起黄疸、转 氨酶升高,严重者可发生肝坏死;本类药物可致肾 损害,用药期间应监测肾功能。肾功能减退、失水、 休克及老年患者应用本类药物易加重或出现肾损害, 应避免使用;新生儿及2月龄以下婴儿应用本类药 物可引起脑性核黄疸;妊娠期、哺乳期患者应避免 应用本类药物;用药期间应饮水,保持充分尿量, 以防结晶尿的发生,必要时可服用碱化尿液的药物。
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17 异烟肼临床应用注意事项
本类药物与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福平 等其他抗结核药物合用时,可增加本药的肝脏毒 性,用药期间应注意监测肝功能,避免饮用含酒 精饮料;本类药物可引起周围神经炎,服药期间 出现轻度手脚发麻头晕者可服用维生素B1或B6, 严重者需停药;可引起抽搐和癫痫发作;妊娠期
谨慎应用,哺乳期停乳。

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18 乙胺丁醇临床应用注意事项
本类药物可引起球后视神经炎,一旦出现视 力障碍或下降,应立即停药;用药期间应定期监 测血清尿酸,痛风患者慎用;妊娠期慎用,哺乳 期停乳。

19吡嗪酰胺临床应用注意事项
肝功能减退者不宜应用,原有肝脏病、明显 营养不良和痛风患者慎用;服药期间应避免曝晒 阳光,因可引起光敏反应或日光皮炎,一旦发生 光敏反应,应立即停药;糖尿病患者服用本类药 物血糖较难控制。
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20 对氨水杨酸临床应用注意事项
禁止用于咯血的患者;注意静脉炎的发 生;静脉滴注需新鲜配制,应用时需避光; 用药期间应注意肝、肾功能监测;本类药物 大剂量可能抑制肝脏凝血酶原的生成,可用 维生素K预防出血;本药可引起结晶尿、蛋白 尿、管型尿及血尿等,碱化尿液可减少对肾 脏的刺激和毒性反应。

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31 部分抗菌药物临床应用的年龄 分水岭
①氟喹诺酮类抗菌药避免用于18岁以下的未成年人; ②四环素类抗菌药不可用于8岁以下的儿童; ③β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂不推荐应用于新生儿 和早产儿;哌拉西林/三唑巴坦也不推荐在儿童中应用; ④氯霉素不可应用于新生儿和早产儿; ⑤林可霉素不推荐应用于新生儿; ⑥妊娠早期应避免应用利福平、甲硝唑和替硝唑; ⑦磺胺类药物禁用于新生儿及2月龄以下的儿童; ⑧呋喃类抗菌药不宜应用于新生儿; ⑨乙胺丁醇不推荐应用于13岁以下的儿童。
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适宜空腹服用的抗菌类药物
头孢氨苄(先锋4号)、头孢羟氨苄、头 孢拉定(先锋6号)。 诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星(环丙 氟哌酸 四环素、林可霉素(洁霉素,副作用较 多,现已较少应用 异烟肼(雷米封)、利福平。
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32 抗菌药物的降阶梯疗法
Kollef等的研究发现,如果起初治疗不当,再换用对致病

菌敏感的抗菌药物,并不能提高生存率。这些研究表明,在经 验性治疗的开始即选用覆盖面广的广谱抗生素,具有极其重要 的意义,降阶梯疗法是降低死亡率的主要办法。一旦明确了致 病菌且有了药敏结果,即可有针对性地换用窄谱抗生素,即降 阶梯疗法。 适用降阶梯疗法的患者 主要有①ICU中疑是耐药菌感染 者;②具有死亡危险者,如:老年人、合并多脏器功能衰竭及 有休克表现者。降阶梯疗法的依据:一本地区细菌流行病学及 药敏试验结果为基础,还要充分考虑到具体情况,即当前状况、 危险因素来选择适当的广谱抗生素作为起始治疗。抗生素选择 原则:一般应选择的抗生素具备:①对病原体有高度活性;② 在感染部位可达有效治疗浓度;③对细胞微生物有作用。
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33 抗菌药物的序贯疗法
序贯疗法目前尚无明确的定义,通常是选用半衰期长且生 物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进 行治疗的方法,它是同一药物不同剂型间的转换。序贯疗法 的转换时机:临床治疗严重感染性疾病通常分三个阶段,第 一阶段为治疗最初的2~3天,这时感染尚不明确,凭临床经 验选择抗菌药物并予静脉内给药,以求感染部位达到有效浓 度。第二阶段始于治疗的4天左右,此时致病菌的药敏结果已 明确,可选择针对性强的药物,若能口服即可开始口服药物。 第三阶段一般从治疗的第7天开始,此时患者病情已经稳定, 可出院,在家中服药即可。序贯疗法主要用于治疗CAP、泌 尿系感染、骨髓炎、盆腔炎、皮肤和软组织感染等病征,多 选用头孢菌素类和氟喹诺酮类药物。

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34 抗菌药物的时间攻击差疗法
有研究表明,联合用药的给药顺序和间隔 时间对抗菌作用有重要影响。如对耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌(MRSA)合用磷霉素 (FOM)与氟氧头孢时,先给磷霉素,1小 时后在给氟氧头孢,出现的杀菌效果最强, PAE持续时间也最长。

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后抗生素时代的抗菌治疗
——优化抗生素治疗策略
Optimal antibiotic therapy strategies
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1928年弗莱明发明青霉素,1935年钱恩 和弗罗里对之进行分离、提纯和强化, 1941年青霉素药物上市,标志着人类进 入

抗生素时代

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1944年发现金葡菌对青霉素耐药,怀疑在青霉 素前时代就存在,但未证明 抗生素(包括抗菌药物磺胺类)上市以来的耐 药: △1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐药 △1960’- 70’ G- 铜绿假单胞菌耐药 △1970’末-今天 G+ GMRSA(E) 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE(SA) 耐万古霉素肠球菌(金葡菌) 多重耐药G- 杆菌 PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC
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信号和警示 △“抗生素时代”(1941-1975)已经结 束! 我们将回到“抗生素前时代”! △多重耐药预示我们进入了“后抗生素时 代”! (Post-antibiotic era) △我们将经历一段“脆弱期”,面临着开 创征服细菌感染的“第二个新时代”
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现实
“第二个新时代”尚未到来,可能尚需2030年; 感染性疾病面临新局面: 新出现的感染; 已经控制的感染“死灰复燃”; 医院感染; 细菌耐药; 宿主的变化:老年人、免疫抑制宿主 增加
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历史和现实的启示
抗生素耐药严重,并呈发展趋势; 感染性病并未控制,并显示新的特点; 面对感染(细菌),人们仍需要依赖抗生素; 克服耐药需要“综合治理” 就抗生素应用与防止耐药而言,目前需要的是: 优化抗生素治疗

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控制耐药的两大目标
预防耐药菌的发生 减少已经存在的耐药

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抗生素控制(监管)两大环 节

限制不合理用药 优化抗生素治疗

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优化抗生素治疗策略目标

提高疗效 减少和预防耐药 节药医疗费

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已经提出或正在推广的策略
Tarragona策略(“降阶梯”治疗策略) 抗生素干预策略(循环或轮换用药) 转换治疗策略: 同类药物——降级治疗策略 不同药物——序贯治疗 短程治疗(尚待研究) 减量治疗(尚待研究)
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一、 Tarragona策略亦称 “猛击”原则或
“降阶梯”治疗(de-escalation )策略

NP最初经验治疗与病死率
研究者 诊断 治疗足够组 Luna.et.al. VAP 37.5% (16) Alvarez VAP/NP 16.2%(284) Lerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) Kollef.et.al VAP 26.7%(79) Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 治疗不足组 91.2% (34) 24.7%(146) 63.0%(27) 60.8%(51) 52.1%(169) P <0.01 0.04 0.06 <0.01 <0.01

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欧洲的研究(西班牙,Alvarez. Lerma等)
(Intensive Care Med.1996)

ICU内530例565次NP(91.9%接受MV) 根据细菌培养和药敏结果评价抗生素治疗足够与否。 标本包括经气管吸引或咳痰,血或胸水、BAL或PSB, 定量培养 可供评价430例次,其中214例次更改抗生素治疗,更 改指征;未覆盖分离菌(62.1%)、临床疗效提示治 疗失败 (36.0%)、治疗中出现细菌耐药(6.5%)、 其他11.7%。 病死率:足够组 16.2%Vs 不足组 24.7%(p=0.04)
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南美的研究(阿根廷,Luna)(Cuest.1997)
内外科ICU 132例VAP; 全部病例行BAL,49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和 阴性患者的病死率无差别,尽管阳性组大多数病人 随后根据BAL培养结果调整治疗,给予了足够抗菌药 物;病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899); 治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB(ESBL etc.)MRSA的存在有关; BAL阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关 (P>0.05);
病死率:足够组37.5%Vs不足组91.2%(P<0.01)
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美国的研究(Kollef等)
(Chest.1998)
130 例 内 科 ICU 内 VAP , mini-BAL 阳 性 46.2%; 细菌阳性60例中73.3%(44/60)为抗生素 治疗不足(病原体对经验性使用的抗生素 显示耐药),7例未予经验性治疗。70例细 菌培养阴性者经验性治疗足够(N=9); 病死率:足够组26.7%Vs不足组60.8%。 多变量回归分析显示最初抗生素治疗不 足是影响病死率的最重要决定因素。 73 2013-8-4 界首市人民医院感染科---张学武

最初经验性抗菌治疗不足 VAP/NP的病原体
金黄色葡萄球菌(MRSA10%-63%) 不动杆菌(50%-?) 绿脓杆菌(55%-?)

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“猛击”
首先,在获得培养结果之前早期使用足 够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP患者 的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对 于细菌学证实的VAP将增加其死亡危险。 广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立 后立即开始。细菌培养目的主要是为了 确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提 供依据。
Kollef MH
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“猛击”
其次,最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖 所有可能的病原体; 最 初 治 疗 的 基 本 原 则 : 猛 击 ( Hitting Hard); 最初治疗应针对G-和G+包括MRSA,Gram涂片 发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一 致。故涂片见G+菌应加用万古霉素。 MH Kollef
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“猛击”
参考过去的抗生素治疗史以评估可能的 耐药情况。选择针对G-杆菌(碳青霉烯 类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类 或氨基苷类)和针对MRSA的万古霉素联 合作为最初经验治疗是合理的,一旦获
得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素
Kollef MH
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2001年在欧洲危重病会议和ICC上 “猛击策略” 改为“降阶梯策略”
开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可 能的致病菌 随后(48-72小时)根据微生物学检 查结果调整抗生素的使用,使之更有 针对性。
Kollef MH
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实施降阶梯治疗策略的时机?
(De-Escalation Therapy)
使用降阶梯治疗策略,强调最快 速地使用尽可能好的经验性治疗。 David Paterson

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降阶梯治疗策略的临床意义

防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应 适时换用窄谱抗生素,可防止细 菌产生耐药,并降低费用。
Dr.Kollef MH

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De-escalation策略
缩短住ICU或住院时间 血路感染 接受适合抗生素治疗组平均LOS 9d P=0.0001 不适合抗生素治疗组平均LOS 11d
(J intern Med 1998;244:379)

机械通气(VAP) 接受适合抗生素组 MV 7d LOS 9d 不适合抗生素组 MV 11d LOS 13.5d P值 <0.001 <0.001
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De-escalation策略
减少医疗费用
? 目前缺少直接研究
? Masterton等认为:

有效治疗不仅减少直接费用、药费、 不良反应处理费用和住院费 而且减少间接费用,包括细菌耐药所 导致的危害。
(J Hospt Infect 2003;35:1)
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“猛击”和“降阶梯”是有机的统一,即: 经验性治疗 目标治疗

目的:改善预后,减少耐药和不良反应或 并发症;应用广谱抗菌治疗和防止 耐药之间寻找平衡; 指征:重症感染 高APACH评分
存在高危因素
2013-8-4 界首市人民医院感染科---张学武 83

这一策略是临床需要; 是一种治疗策略!
不要理解为药物促销策略! 不是盲目提倡高档、广谱抗生 素的使用!

2013-8-4

界首市人民医院感染科---张学武

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调整治疗
原用药物 青霉素类 头孢菌素类

庆大/妥布 亚胺培南 喹诺酮
2013-8-4 *参照药敏

调整药物 首选 可选 碳青霉烯类 头孢吡肟 碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟(?) 头孢哌酮/舒巴坦(?) 环丙 阿米卡星 环丙/氨基糖苷类* 美罗培南 头孢吡肟 氨基糖苷类*
界首市人民医院感染科---张学武 (参考Wunderink 85 RG意见)

一家之言
制订和推广抗生素治疗或应用指南, 根据病情结合本地、本院耐药性监 测资料,运用抗生素药理学知识, 按药动学/药效学原理选择药物和制 订方案,是优化或合理应用抗生素 的关键所在。
2013-8-4 界首市人民医院感染科---张学武 86

轻中症感染治疗分一线和二线治疗 药物,可以避免药物选择的盲目和 滥用。一线和二线区分重点是疗效 和不良反应,也参考价格因素。不 要理解为简单药物与高档药物的区 分,也不要理解为“逐步升级”的 用药思路!
2013-8-4 界首市人民医院感染科---张学武 87

优化或合理应用抗生素:

“到位而不越位”!!

2013-8-4

界首市人民医院感染科---张学武

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抗感染药物的局限性
? 抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面,在抗生素没

问世的时代,细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。 抗生素品种愈多,抗菌活性愈强,细菌耐药性就愈严
重,“道高一尺,魔高一丈”是必然结果。
? 因前者是人工的,后者是自然产生的,正是由于人工

因素扰乱了微生态,才产生了超级耐药细菌,比如以 万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如ESBLs在10 年前根本不存在,但有理由相信它们最终会象最先发 现的? -内酰胺酶一样普遍。
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2013-8-4

界首市人民医院感染科---张学武

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