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磺胺醋酰钠的合成(最新)


药物化学实验之二

磺胺醋酰钠的合成

2011 年 10 月 21 日

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药物化学实验之二

磺胺醋酰钠的合成

【药物概述】 一、 药物概述】 【药物概述
本品为短效磺胺类药物,具有广谱抑菌作用。因与对氨基苯甲酸竞争细菌的 二氢叶酸合成酶,使细菌叶酸代谢受阻,无法获得所需嘌呤和核酸,致细菌生长 繁殖受抑制。本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用,尤其对溶血性链球 菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感,对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较 好抑菌作用。对真菌有一定作用。磺胺醋酰钠化学名为 M[(4 一氨基苯基)一磺酰 基]一乙酰胺钠一水合物,化学结构式为:

磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末,无臭味,微苦,易溶于水,微溶于乙醇、丙 酮。 【1】 磺胺醋酰钠 CAS 登记号: 144-80-9

【实验目的要求】 二、 实验目的要求】 【实验目的要求
1.通过磺胺醋酰钠的合成,了解用控制 pH、温度等反应条件纯化产品的方 法。 2.通过本实验操作,掌握乙酰化反应的原理。 3.加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。

【实验原理】 三、 实验原理】 【实验原理

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药物化学实验之二

【2】

【仪器和试剂】 四、 仪器和试剂】 【仪器和试剂 1、实验仪器: 仪器搅拌器、温度计、球形冷凝管、三颈瓶、恒温水浴锅、量 实验仪器:
杯、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、精密 pH 试纸。

2、试剂: 磺胺 醋酐 氢氧化钠(22.5%、77%) 活性炭 试纸【3】 试剂: 3、主要物理性质: 主要物理性质:
试剂名称 磺胺 熔点(℃) 沸点(℃) 相对分子 质量 164-167 172.20 溶解性 在水中溶 解 度 极 低,较易 溶 于 稀 碱。 溶 于 乙 醇、 乙醚、 苯。 性状 白色或微 黄色结晶 性粉末

醋酐

-73.1

102.09

102.09

氢氧化钠

318

1390

40.01

无色透明 液体,有 刺 激 气 味。 易溶于水 熔融白色 溶液呈无 颗粒或条 色 状,现常 制成小片 状。
3

药物化学实验之二

【实验方法和步骤】 五、 实验方法和步骤】 【实验方法和步骤
1、磺胺醋酰的制备
磺胺 17.2g 及 22.5% NaOH 溶液 22ml ①

加入三颈瓶,搅 拌于水浴上加热 50℃左右

②每隔 5min 交替加入 2ml 醋酐和 2mlNaOH 加料 期间反应温度 50~55℃,保持 pH12~13(5 次)

加入 3.6ml 醋酐 5min 后滴加 77%的 NaOH 的 2.5ml (保持 pH12~13)

③ 加料后继续 保温搅拌反 应 30min 得无色粘稠状 反应液 ④ 100ml 烧杯 ⑤ 20ml 水

⑥用浓盐酸调 pH 至 7 于 水浴中放置 1~2h

冷却得白色黏状固 体及无色溶液 ⑦抽滤,用适量冰水洗涤, 用浓盐酸调 pH 至 4~5 左右

滤液加少量活 性炭室温脱色 ⑧抽滤弃去不容物 ⑨

沉淀用 3 倍量的 10%盐酸 溶解,放置 30min

用 40%NaOH 调 pH 至 5,析出磺胺醋酰,抽滤,于红外灯干燥

2、磺胺醋酰钠的制备 磺胺醋酰钠
将以上磺胺醋酰投入 50ml 烧杯中,滴少量水湿润 ⑩

于水浴上加热至 90℃,滴加 40%NaOH 至恰好溶解,溶液 pH 为 7~8,趁热抽滤,滤液转 至小烧杯中冷却析晶,抽滤, 干燥,得磺胺醋酰钠
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药物化学实验之二

【其他合成路线及方法改进】 六、 其他合成路线及方法改进】 【其他合成路线及方法改进
方法一:改变磺胺醋酰合成实验的反应温度、反应时间、控制反应过程中的 pH值,对滴加醋酐的加人方法也作了一定的改进。由于磺胺醋酰产量低, 难以获 得到最终产品磺胺醋酰钠;改进实验可从提高磺胺醋酰产量着手。改变滴加醋酐 的方式、适当延长反应时间和提高反应温度, 均有利于磺胺醋酰产率的提高。反 应中保持pH 12~ 13, 必要时需补加碱液。滴加醋酐的方法对反应影响较大, 慢滴 快加搅拌是操作的关键, 有两种方法有利于磺胺醋酰的生成, 一是将交替滴加醋 酐的时间由原来每次5 m in 延长至10 m in左右( 9~ 13 m in) , 或将原来交替滴加 醋酐5 次(每次2m l)改为交替滴加4次(每次2. 5m l), 并保持每次滴加醋酐的时间 为10 m in。将反应温度提高到60~ 65 , 或延长反应时间至40~ 60 m in, 均可提高 磺胺醋酰的产率。 附:

【5】
方法二:通过加吡啶做催化剂,提高了醋酐的酰化能力,磺胺利用率有明显 提高,磺胺醋酰的收率也由原来的约 50%提高到 70%左右;用 5%NaOH 乙醇液 代替 20%NaOH 水溶液与磺胺醋酰成盐,简化了操作,提高了磺胺醋酰钠的收率, 成盐一步收率可达 98%以上。【4】

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药物化学实验之二

【思考与讨论】 七、 思考与讨论】 【思考与讨论
1.磺胺类药物有哪些理化性质? 答:磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末;无臭,无味。具有一定熔点。 难溶于水,可溶于丙酮或乙醇。 (1)酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺,呈弱碱性;有磺酰氨基,显弱酸 性,故本类药物呈酸碱两性,可与酸或碱成盐而溶于水 (2)自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺,易被空气氧氧化。 (3)芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺,在酸性溶液中,与亚硝酸钠作 用,可进行重氮化反应,利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在 碱性条件下,生成橙红色偶氮化合物,可作本类药物的鉴别反应。 (4)与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛(如对二甲氨基苯甲醛、香草醛 等)缩合成具有颜色的希夫碱. (5)铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子,可被金属离子(如铜、银、钴等)取代, 生成不同颜色的难溶性沉淀,可用于鉴别。 2.反应液处理时,pH7 时析出的固体是什么,pH5 时析出的固体是什么?在 10%盐酸中不能溶解的物质是什么? 答: pH=7 时候析出的固体是未反应的磺胺; 的时候析出的是磺胺醋酰。 10% 5 在 盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解, 而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯 胺基,不能和盐酸成盐故析出。 3.反应过程中,若碱性过强,其结果是磺胺较多,磺胺醋酰次之,磺胺双醋 酰较少;若碱性过弱,其结果是磺胺双醋酰较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少,为 什么?请解释原因。 答:因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺;而因 碱度过小时,反应过程中易生成较多的 N-乙酰磺胺,且磺胺双醋酰分子结构中 的 N-乙酰基不易水解下来,故之。

【注意事项】 八、 注意事项】 【注意事项
1.本反应是放热反应,氢氧化钠与醋酐交替投料交替加入,目的是避免醋酐 和 NaOH 同时加入时产生大量的中和热而温度急速上升,造成芳伯胺基氧化和已 生成的磺胺醋酰水解,导致产量降低,因此反应的温度亦不能过高,需控制在
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药物化学实验之二

50℃―55℃。滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的,先氢氧化钠后醋酐,每 滴完一种溶液后,反应搅拌 5 分钟,再滴入另一种溶液,滴加速度以液滴一滴一 滴加入为宜。 2.实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别,在实验中切勿用错,否则会影响实 验结果,保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一。用 22.5%NaOH 液是做为溶 剂溶解磺胺, 使其生成钠盐而溶解。 77%NaOH 液是为了使反应液维持在 pH12-14 用 左右,避免生成过多双乙酰磺胺。 3.由于磺胺和醋酐反应时同时有磺胺醋酰和双乙酰磺胺生成, 反应过程中若 碱性过强(pH>14 ) ,则乙酰化反应可能不完全,磺胺较多,磺胺醋酰次之,磺 胺双醋酰较少;因为碱性过强(pH>14)双乙酰磺胺易水解成磺胺,易引起磺胺 醋酰水解成磺胺;若碱度不足(pH<12),则双乙酰磺胺生成较多,磺胺醋酰次之, 磺胺较少,碱性过弱(pH<12 环境中反应易生成较多的 N4-乙酰磺胺,且双乙酰 磺胺分子结构中的乙酰基不易水解。故实验中需严格控制各步投料量。 4. 在本实验中,溶液 pH 的调节是反应能否成功的关键,应小心注意,否则 实验会失败或收率降低。酰化液处理过程中,pH7 时析出的固体是 N4-乙酰磺胺 和磺胺,pH5 时析出的固体是磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺,在 10%HCl 中不溶物是 双乙酰磺胺,因为其结构中无游离的芳伯氨基不能于 HCl 成盐。 5.精制时加入活性炭起脱色之功效,所加入的量为产品量的 1%,不能太多, 否则使产品收率下降。 6.磺胺醋酰在无水乙醇溶解时,置水溶加热时间不宜太长(约 3~5 分钟为 宜) ,否则产品易氧化和水解。固体溶解如溶液混浊,则需抽滤。必须严格控制 水浴温度,若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化,影响产量和质量,温度低 不易成钠盐。 7.制备磺胺醋酰钠时,氢氧化钠溶液的量应严格控制,按计算量加。因磺胺 醋酰钠水溶度大,由磺胺醋酰制钠盐时,氢氧化钠量多于计算量,则磺胺醋酰钠 损失量大,必要时加少量丙酮,以使磺胺醋酰钠析出。滴加 40%氢氧化钠溶液调 pH7~8 时可见溶液澄明,显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠,若有微量不溶物,可 能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量,因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和 受热情况下,易氧化水解而致产量和质量下降。

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药物化学实验之二

8.产品过滤时,严禁用水洗涤产品,因所得产品为钠盐,在水中有较大的溶 解度。 9.在 pH 7 时析出的固体不是产物,应弃去。产物在滤液中,切勿搞错。 10.在 pH 4—5 析出的固体是产物。

【参考文献】 九、 参考文献】 【参考文献
【1】 .尹卫平 张玉清 ,《高等学校教材 化学工程与工艺实验技术》 , 第 66 —68 页 【2】. 孙铁民 ,《药物化学实验》 ,第 48——49 页 【3】. 丁丰 ,《实用药物学基础》 , 第 238—239 页 【4】 何黎琴 完茂林 , . 磺胺醋酰钠合成路线改进 , 安徽化工 ANHUI CHEMICAL INDUSTRY,2003,29(2) 【5】.李零 胡伦香 ,贵阳医学院学报JOURNAL OF GUIYANG MEDICAL COLLEGE , 2010年12月 第35卷 第6期

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