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氨磺必利临床应用1


氨磺必利治疗精神分裂症的药理 及临床应用
第四军医大学西京医院心身科 谭庆荣 教授 主任医师

精神分裂症-一种慢性进展性疾病
是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂;精神活动与环境的不 协调为主要特征的一类最常见的精神病。本病病因尚未阐明。多在青

壮年起病,病程迁延,缓慢进展,有发展为衰退的可能
好 功能

精神病理学

病前期

前驱期

进展期

稳定期
复发



10

20

30
年龄 (年)

40

50

60

临床表现

阳性症状

阴性症状

焦虑/抑郁

攻击/敌意

认知缺陷

Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

精神分裂症 - 神经病理学
一种神经退行性变性疾病

精神分裂症的转归

1/4

1/4
痊愈, 社会功能良好 多数症状残留, 1/4 社会功能损害 1/4 恶化、衰退

中国精神分裂症防治指南

精神分裂的治疗

?药物治疗是主要手段
?全病程治疗是基本理念

?以回归社会,全面康复为最终目标

抗精神病药物的发展
经典抗精神病药物 非经典抗精神病药物

第一代抗精神病药治疗剂量 阻断D2受体 70-90% 阻断5-HT2受体 几乎没有

第二代抗精神病药治疗剂量 阻断D2受体 20-60% 阻断5-HT2受体 85-90%

氯丙嗪时代

百花齐放

典型和非典型药物的比较
典型抗精神病药物 非典型抗精神病药物

? ? ? ?

退缩 冷漠 缺乏社交 缺乏动力

?对阳性症状有效

?对阴性症状有效

?对阳性症状有效

“阴性” 症状 依然存在

社交融合度提高

表现出与社会疏远

氨磺必利-一种新型抗精神病药物

氨磺必利的独特作用机制
?

氨磺必利是一种选择性多巴胺D2 和D3受体拮抗剂, 具有独一无二的治疗作用 低剂量时缓解阴性症状
高剂量时治疗阳性症状

?
?

氨磺必利的独特作用机制
药理作用特点:1.针对多巴胺D3/D2受体拮抗
Antipsychotic drugs: relative affinities, in vitro

?

氨磺必利主要作用于多 巴胺D2和D3受体亚型。 与其它各种抗精分药物 不同,氨磺必利对5-HT 受体、NE受体、H受体 亚型、M受体和sigma受 体有较低的亲和力。

Amsulpride D2/D3

D2/D3 5HT2

?

From Richelson, 1996; Schoemaker et al., 1997; Seeger et al., 1995

氨磺必利的独特作用机制
受体
DA I

亚型
D1

氨磺必利
-

氟哌啶醇
+

氯氮平
+

奥氮平
++

利培酮
-

D5
DA II D2 D3 D4 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 A pha-1 A pha-2 H1 M Singma site

++ +++ -

+
+++ ++ ++ ++ +++ +++

+
+ + ++ +++ ++ + +++ ++ +++ ++ -

N
++ N ++ +++ ++ + ++ +++ ++ N

N
+++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +

Schoem aker H,Claustre Y, Fage D,etJ Pharmaco l Exp Ther, 1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J, et al. B rain Rec, 1997, 768 ( 1-2) : 257 Trichard C,Paillere-M artinot M L.A ttar-L evy D , et a l. Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 505

氨磺必利的独特作用机制
药理作用特点:2.双重多巴胺能受体阻断
生理情况下: 多巴胺与两种多巴胺能受体结 合。

?
?

氨磺必利进入体内 低剂量时以阻断D3/D2突触前受 体为主; 高剂量时主要阻断突触后受体, 使多巴胺结合位点减少。

氨磺必利的独特作用机制
药理作用特点:3.对边缘系统有高度选择性
结合数值(mg/Kg)
[1]ED50对D2/D3受体

10

20

30

?

动物体内实验

40

50

纹状体

边缘系统

?

人体研究
[2]SPET扫描,对健康志

愿者和服用氨磺必利治疗 的精分患者在纹状体、丘 脑和颞叶皮层的D2/D3结合 123I标记多巴胺受体亲和 剂的浓度对比
[1]Schoemaker H. Claustre Y. Fage D, et al.. J Pharmacol ExpThen 1997,280(1):83 [2]Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Kjell Erlandsson, Ph.D., et,Am J Psychiatry 160:1413-1420, August 2003

氨磺必利临床应用
[适应症]: 精神分裂症。

[用法用量]: 急性期 阳性症状为主 400mg,qd/bid 阴性症状为主 100mg/d

剂量选择
德国剂量调整研究

(n=811)
Age(SD)=39.9(11.9) 男性:女性=1:1

低剂量组, <399mg,n=146, 17.9% 中剂量组,400-799mg,n=390,48.1% 高剂量组,>800mg,n=207,25.5%

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

低剂量组 中剂量组 高剂量组 平均

0

28天

56天

Linden M, Scheel T, Xaver Eich F .337: Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):111-9.

.

剂量调整
100
80 60 40 20

纹状体D2受体占有率(%)

200

400

600

800

1000

1200

氨磺必利 剂量(mg/d)

Nuss P,Hummer M,Tesster C. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):3-11.

急性期:
一项为期6周的氨磺必利(800mg/d,N=95)和氟哌啶醇 (20mg/d,N=96)治疗精神分裂症的对照研究
7
0

14

21

28

35

42 ( 天)

BPRS减分平均值

-5
氨磺必利800mg/天,N-95

-10

氟哌啶醇20mg/天,N=96

-15

P=NS

-20

-25 M?ller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401.

急性期
氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟 哌啶醇组(37%vs24%)

Total BPRS BPRS 有效因子 PANSS 阳性 PANSS 阴性
7.5*
5.1 8.1 7.3 10.4 9.4

20.9 17.3

氨磺必利n=94 800mg 氟哌啶醇n=94 20mg


P=0.038

P=NS

氨磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分
M?ller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401.

CGI评分有效率比较
100 75 62 50 25 0 44 p=0.014
氨璜必利,800(600)mg(n=94) 氟哌啶醇,20(15)mg(n=94)

M? ller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22.

CGI-2评分有效率(%)

急性期
30

不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药 物治疗精神分裂症的比较研究
n=63 A800* n=94 n=65 A1200 H16 n=61 A800 n=94 H20 n=66 A1000

BPRA总分变化平均值(基线到终点)

A400 25 20 15 10 5 0 n=62

*P<0.05 versus A100

n=58 A100

n=61
F25

n=115 n=113 A800 Ri8

4个双盲试验
H:氟哌啶醇(mg) F:氟派塞屯(mg) Ri: 利培酮(mg)

A:氨磺必利各剂量(mg)

Puech et al.
1998

M? ller et al. Wetzel et al. Peuskena et al.
1997 1998 1999

Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66

急性期
80 70 60
CGI评分改善有效率%
A400 A100 A800* A1000 F25 A1200 H16 A800** H20 A800 Ri8 *P=0.01 vs A100 **p<0.05 vs H 20

4个双盲试验
H:氟哌啶醇(mg) F:氟派塞屯(mg) Ri: 利培酮(mg)

50 40 30 20 10 0

A:氨磺必利各剂量(mg)

Puech et al.
1998
Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66

M? ller et al. Wetzel et al. Peuskena et al.
1997 1998 1999

急性期
氨璜必利在急性精分情感症状的效果
7 6 BPRS焦虑抑郁评分平均减分值 5 4 3 2 1 0 NS

p<0.05
p<0.05 p<0.05
氨璜必利 氟哌啶醇 氟派塞屯 利培酮

M? ller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22.

长期治疗

一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨 磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究

200-800mg/day
5-20my/day

Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66

长期治疗

BPRS总分随访变化

Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.

长期治疗

因无效和失访脱落率比较

Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.

长期治疗

PANSS阴性症状评分变化

Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.

阴性症状优势阶段
一项多中心、双盲、安慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和 100mg/d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效
SANS总分 SAPA总分 BPRS 总分
5.8

-13.4

-24.8

* *

-25.4 0.6 1.1
* *

-2.5



n=242

男:女=16:9

-4.8



Age=34.7


-7.4

安慰剂,n=83 氨磺必利50mg,n=84

0.4

MADRS总分

-4.1 *
* * * * * * -3.3 * * *

氨磺必利100mg,n=75
P=0.005 p<0.04 P<0.001

Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999

阴性症状优势阶段

14
0

28

56

84

( 天)

SANA总分平均减分值

5 * 10 * * * * * * * * * * 20 * * 25 * * * * 15

P<0.01 P<0.001 安慰剂,n=83 氨磺必利 50mg,n=84 氨磺必利 100mg,n=74

30

Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999

阴性症状优势阶段
70 60 50
p<0.0002 p<0.0002 p<0.0007 p<0.005 p<0.02

氨璜必利, 100mg(n=69) 安慰剂(n=71)

SANS评分平均变化(%)

40 30 20

10
0 失语 缺乏反应/ 情感淡漠

情感冷漠

兴趣缺失 注意力障碍

Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Br J Psychiatry. 1997 Jan;170:18-22.

阴性症状优势阶段

Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten BJ, van Strik R, Hoogendijk WJ, Broekmans AW.

阴性症状优势阶段

氨 低 磺 剂 必 量 利

对阴性症状的改善是独 立于阳性症状的改善

提供了对阳性症状加 重的保护

Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999

荟萃分析
采用BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药物治疗效果荟 萃分析

Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.

荟萃分析
氨磺必利及其他非典型抗精神病药物与典型抗精神 病药物对阴性症状作用的荟萃分析

Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.

荟萃分析
氨磺必利与典型抗精神病药物合用抗帕金森药物荟萃分析

Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.

不良事件

氨璜必利100-1200(平均670)mg/d

氟哌啶醇5-30(平均16mg/d)
利培酮8mg/d *p<0.01vs 氨璜必利

Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50.

不良事件
约87%的治疗量<300mg/d

Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50.

EPS
1 EPS 发生率 EPS发生率1

31% 15%*

n=579 氨磺必利600800mg
n=214 氟哌啶醇1525mg *p<0.01

EPS发生率2

28% 13%*

n=370 氨磺必利200800mg n=118氟哌啶醇520mg

*p<0.01

1 . Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18

EPS
长期治疗对锥体外系的影响
基线n=370
SAS评分±SD 氨磺必利 氟哌啶醇 BAS(%无静坐不能病人比例a) 氨磺必利,n
90 92 P<0.0001 0.35 ±0.50 0.42 ±0.56 0.24 ±0.41 0.65 ±0.71 0.11 ±0.43 -0.22 ±0.66 P=0.0001

终点n=118

变化

P值

氟哌啶醇,n
AIMS总分±SD 氨磺必利 氟哌啶醇
a无静坐不能或可疑静坐不能

84

79

-

2.4 ±4.7 2.8 ±5.0

1.8 ±4.0 3.0 ±4.8

0.6 ±3.9 -0.2 ±4.7

P<0.014

Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66

内分泌问题及性功能障碍

泌 乳
4%
** ** 1%

6%**

性 功 能 障 碍

1%

**

2%

**

5%*

?可能的解释是氨璜必利组的应用时间较 长,平均125天vs氟哌啶醇47天 N=579 氨磺必利600-800mg


闭 经
4%** 0% ** 4%**
** *

N=214 氟哌啶醇15-25mg N=113 利培酮8mg 和安慰剂对比 P=NS

和安慰剂对比P<0.05

Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18 Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50.

心脏安全性
M e a n Q T c m s
500

450

400

350

未治疗

治疗后
300

氨磺必利

奥氮平

氯氮平

使用氨磺必利(400mg/d),奥氮平(20mg/d),氯氮平(100mg/d)治疗达到 稳定状态时的前后平均QTc间期(±SD)。
Agelink MW, Majewski T, Wurthmann C, Lukas K, Ullrich H, Linka T, Klieser E. J Clin Psychopharmacol. 2001 Feb;21(1):8-13.

达到稳定状态时QTc间期的平均变化

毫秒

4035302520151050-

35. 8 20.6 14.5

10.0
6.4
硫利达嗪 齐哌西酮 奎硫平 利培酮 奥氮平

4.7
氟哌啶醇

Adapted from: Pfizer Inc. Study Report of Ziprasidone Clinical Pharmacolgy Protocol. Rockville, Maryland: FDA Center for Drug Evaluation and Research Division of Cardiorenal Drug Products Consultation; June 14, 2000. Moss AJ, American Journal of Cardiology 1993; 72 (6) : 23 B-25 B. Winston W. Shen, M.D./12-2001

体重及糖脂代谢
p=0.026* 体重从基线的平均变化(kg) 1.5 1.4

1.0

0.5

0.4

0
氨璜必利800mg(n=114) 利培酮 8mg(n=110)

Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.

体重及糖脂代谢
6 5 4

超过6个月的治疗,体重变 化的平均值显现出非常显著 的不同P=0.0004

氨磺必利组,n=198,200-800mg/d 奥氮平组,n=188,5-50mg/d

体重增加(kg)

3 2 1 0

8

14

28

42

56

90

120

150

180 天

Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.

体重及糖脂代谢
基线,2个月,6个月的平均空腹血糖值 奥氮平(mg/d) 氨璜必利(mg/d) 基线 2个月 6个月 98±22 104±23 103±32 99±27 96±29 96±25

Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.

体重及糖脂代谢
在6个月的研究中,不同BMI,空腹血糖值的变化 奥氮平 BMI(kg/m2) n 平均 FBG±SD(mg/dl) 0.56±23.3 n 氨璜必利 平均 FBG±SD(mg/dl) -2.72±21.8

<25

81

83

25-30
>30

49
24

9.16±35.9
7.69±34.8

57
20

-5.23±28.6
7.52±29.1

Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.

体重及糖脂代谢
一个综合研究:使用治疗剂量治疗 10周时,相对基线体重增长变化1
95%CI for weight change(Kg)

一个德国随机对照试验2
结论:1.体重变化与剂量无关 2.低体重变化
n=1392 n=874
4 3 2 1 0

n=548

10周

1年

1.Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, lnfante MC, Weiden PJ (1999) . Am J Psychiatry 156:1686-1696 2.Leucht S, Wagenpfeil S, Hamann J, Kissling W. Psychopharmacology (Berl). 2004 Apr;173(1-2):112-5.

体重及糖脂代谢
齐拉西酮 氟奋乃静 氨磺必利 0.04 0.34 0.8 1.08 2.1 2.58 2.92

氟哌啶醇
利培酮 氯丙嗪 舍吲哚 硫利哒嗪 奥氮平 氯氮平 0 1

3.19
4.15 4.45 2 3 4 5

体重增加(kg)
Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.

体重及糖脂代谢

氯氮平 奥氮平 奎硫平 利培酮 氨磺必利 阿立哌唑 齐拉西酮
非典型抗精神病药的代谢相关问题:07年比利时代谢会议共识

De Nayer A, De Hert M, Scheen A, Van Gaal L, Peuskens J. Encephale. 2007 Mar-Apr;33(2):197-202.

体重增加及糖脂代谢风险

社会功能和生活质量

社会功能和生活质量

A(n=370)200-800mg/d H(n=118)5-20mg/d

Saleem P, Olié JP, Loo H. Int Clin Psychopharmacol. 2002 Jan;17(1):1-8

和奥氮平对比
为期6个月的随机,双盲, 多中心对比实验。

Mortimer A, Martin S, L? o H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.

和奥氮平对比
200-800mg/d,n=189 5-20mg/d,n=188

在体重上显示了非 常显著的统计学差 异*P<0.0001

Mortimer A, Martin S, L? o H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.

和利培酮对比
400-1000mg/d,n=152 4-10mg/d,n=157
为期6个月的随机,双盲, 多中心对比实验

氨磺必利临床应用

剧烈&复发

初始剂量=足量:800mg/d (对住院病人可加至1200mg/d)

急 性 期

治疗过的病人

中度病情 门诊病人

初始剂量:400mg/d, 200mg/d滴定,至足量800mg/d

首发病人 未经治疗的病人

初始剂量:600mg/d 足量:800mg/d

Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T, Dalery J, Garreau G, Lempé riè re T, Lisoprawski A, Petitjean F, Vanelle JM Neuropsychobiology. 2001;44(1):41-6.

氨磺必利临床应用
根据症状变化
短期治疗后 的调整用量 (3个月) 恢复正常剂量 同治疗 增加剂量

200mg/d滴定

剂量

200mg/d滴定

根据症状调整 阳性症状消失或病情稳定

维持期

剂量每2-3个月减少100-200mg/d,维持剂量:400mg/d 如阳性症状出现 如存在阴性症状

回复原剂量

剂量调整至100-300mg/d
常用剂量100mg/d

Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T, Dalery J, Garreau G, Lempé riè re T, Lisoprawski A, Petitjean F, Vanelle JM Neuropsychobiology. 2001;44(1):41-6.

对急性及慢性精分的使用剂量调整
急 性 期
400-800mg/d,bid,

800

阳性症状 为主

特殊病例可增 加至1200mg/d

400
100mg/d,qd,

维持期
阴性症状为主

300
100
mg/d

晨起服用

根据主要症状调整剂量 无需滴定

Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T, Dalery J, Garreau G, Lempé riè re T, Lisoprawski A, Petitjean F, Vanelle JM Neuropsychobiology. 2001;44(1):41-6.

换用氨磺必利
换用氨磺必利:
原治疗药物效果不理想
或难以耐受其副作用

复发

住院

或自发中断治疗

换用氨磺必利时逐渐减 少原治疗用药,直至氨 磺必利至治疗剂量时停 药

根据主要症状选择恰 当剂量使用氨磺必利 治疗 以 以

Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T, Dalery J, Garreau G, Lempé riè re T, Lisoprawski A, Petitjean F, Vanelle JM Neuropsychobiology. 2001;44(1):41-6.

总结
?
?

氨磺必利能迅速控制急性期症状
氨磺必利对阴性症状疗效显著

?
?

心脏安全性高
对体重影响及糖脂代谢低


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临床实际使用过程中发现,氨磺 必利 EPS 发生率较低,这也是其最类似于一种非典型抗精神病药物的地方(Leucht et al. 2002) 。但与利培酮及典型抗精神病药物...
夏茂丁;奥氮平和氨磺必利治疗精神分裂症的对照研究现状(1)
奥氮平和氨磺必利治疗精神分裂症的对照研究现状【摘要】 精神分裂症是一种常见的重性精神疾病, 临床上常选择药物治疗的方式来治愈精神 分裂症,随着医疗技术水平的...
氨磺必利Amisulpride
氨磺必利Amisulpride_医药卫生_专业资料。氨磺必利 Amisulpride 杂质列表序号 英文名称 中文名称 CAS 结构式 1 Amisulpride 氨磺必利 No. 71675-85-9 2 Amisulpri...
2012研究生《临床药理》复习提纲(1)
临床药理学》复习参考题 一、名词解释: 临床药理...缺陷者应用何药可引起溶血反应: (E ) A.伯喹...氯丙脲 C、格列吡嗪 D、苯丁脲 77.先天性...
药理简答题答案详解_图文
味芬 3) 去甲肾上腺素能神经末梢阻断药 利血平...如螺内酯、苯蝶啶、阿米洛利等以 及作用于近曲...Ⅹa 临床应用 1、主要用于防治血栓栓 塞性疾病 2...
临床药理学复习题
临床药理学复习题 1.新药临床试验的主要内容。 Ⅰ...或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除 (利多卡因、...甲苯丁脲、西咪替丁、甲硝 唑等合用时, 可增强...
临床搭配用药
临床搭配用药_药学_医药卫生_专业资料。胃食管反流...[黄金搭配方案] 1.西沙必利+雷尼替丁+胃蛋白酶 2...引达帕胺片+苯磺酸氨氯地平 3.倍他乐克+马来酸...
药理学简答题
螺内酯、苯喋啶 16、抗心绞痛药物可分哪几类,每类各写出一个代表药物。 ...19、简述利多卡因抗心律失常的机制及其临床应用。 答:(1)作用机制:直接抑制钠...
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