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凝血功能检测及与心血管疾病的临床意义


海军总医院心脏中心
Department of Cardiology, PLA Navy General Hospital

凝血功能检测及临床意义

海军总医院 心脏中心

? 一、血栓与心血管疾病
? 二、常见凝血功能的检测与临床意义 ? 三、TEG血栓弹力图

凝血概述
?正常生理情况下,血液在循环系统血管中 流动,一方面必须保持流体状态下不发生 凝固;另一方面,一旦发生创伤,即可通 过正常止血机制达到止血目的。
?正常的止血机制包括血管收缩与血小板反 应、凝血与抗凝系统、纤溶系统三个部分。 凝血和抗凝系统在正常情况下保持动态平 衡状态,一旦这种平衡失调,就会导致异 常的出血或血栓形成。

许多心血管疾病与血栓密切相关

?1.ACS ?2.房颤—心房血栓 ?3.VTE:下肢静脉血栓、肺栓塞 ?4.扩张型心肌病---心室血栓 ?5.其它

1.动脉粥样硬化进展过程
起始阶段 进展 LDL 进入动脉壁 ? 持续的LDL进入、氧化和 LDL氧化 内皮功能损伤 单核细胞参与,引发炎症 ? 泡沫细胞形成 内皮功能降低 ? 平滑肌细胞增殖和产生纤 维 ? 血管炎症并形成脂质核心 并发症 炎症加剧,脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔,引起急性血栓

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正常动脉

内皮功能不全

内膜增厚

动脉粥样化 的形成

不稳定斑块

破裂斑块

急性冠脉综合征斑块破裂、血栓形成是根本原因

2.房颤
? 血栓栓塞是房颤最严重的并发症(卒中占
80%,外周血栓栓塞占20%)
? ▼ 5倍于正常人,占缺血性脑卒中的19%
? ▼ 阵发性和慢性同样危险

房颤易发血栓的机制
? 房颤本身导致一种血栓前状态(Prothromboticstate,

PTS),是独立于其病因、同时存在的器质性心脏病、 左房大小与左室功能以外的一种状态。
(1)高凝血低抗凝 (2)低纤溶 (3)血小板活化 (4)血管内皮损伤 D-Dimer↑ 纤维蛋白原↑ vwF因子↑ P- selectin ↑ ICAM ↑

AF

房颤易发血栓的机制

?血流动力学异常: 心房整体收缩丧失,心房内血液淤滞。

3.静脉血栓栓塞病(venous thromboembolism, VTE)
? 肺栓塞( pulmonary embolism , PE)是内源性/ 外源性栓子堵塞肺动脉而引起的肺循环障碍所致 的临床和病理生理综合征。 ? 肺动脉的栓子约70%~80%来自下肢深静脉.有 下肢深静脉血栓(DVT)形成的患者,约半数(50 %~70%)发生肺栓塞。 DVT与PE合并占50%, 故DVT是肺栓塞的标志。 ? 一般讲,DVT是源,PTE是果。DVT与PTE应视为同 一疾病过程的两种表现,故将他们共同称为静脉 血栓栓塞病(VTE)。。

? 由于静脉血流淤滞或管壁损伤,血液呈高凝状态, 导致V静脉流缓慢或停滞而形成血栓和栓塞。
? 多见于创伤、下肢静脉炎、肿瘤、慢性心肺疾病、 长期卧床、肥胖、手术后、骨折、糖尿病、妊娠 等患者。

4.扩张型心肌病
? 左心室血栓形成、动脉栓塞是该病的重要并发症 之一。

心室腔扩大、血流淤滞,血流高凝状态 等是血栓形成的重要原因。 多数研究和观察发现扩张型心肌病形成 血栓的主要部位是左心室心尖部和两心耳、 血栓的脱落形成栓子,造成栓塞。栓塞以 肺、脑、脾和肾栓塞多见。

心血管疾病常用的抗栓药物
? 抗血小板 ? 阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班等 ? 抗凝药物 ? 低分子肝素(依诺肝素、达肝素、低分子肝素 钙)、普通肝素、璜达肝癸钠、比伐卢定等
? 维生素K拮抗剂 ? 华法林

心血管疾病与抗栓治疗
? ACS:阿司匹林、波立维、低分子肝素/肝素、替 罗非班、比伐卢定等 ? 房颤、VTE、心室血栓:抗凝(低分子肝素、维 生素K拮抗剂)

心脏手术/操作与抗凝
? 体外循环、ECMO、 IABP辅助:肝素
? 房间隔介入封堵术后:抗凝、阿司匹林 ? 下腔静脉滤器植入术后:华法林

? 其它

? 一、血栓与心血管疾病
? 二、常见凝血功能的检测与临床意义 ? 三、TEG血栓弹力图

内凝系统 K
胶原 Ⅻ HK

外凝系统
PK

Ⅻa
Ⅹa

Ⅻa
Ⅺ Ca2+
选择通路

TF


Ⅶa Ⅺa Ca2+

凝 血 机 制



Ⅸa
Ⅷa PL+ Ca2+


传统通路



Ⅹa Ⅴa PL+ Ca2+



ⅩⅢ

ⅩⅢa

凝血酶原

凝血酶
纤维蛋白 单体

Ca2+

纤维蛋白原

稳定的 纤维蛋白

出凝血监测
临床监测 :为实验室监测提供线索 实验室监测:为疾病诊断提供依据

一、临床监测
? 主要包括详细了解出血史、出血倾向、诱因、过 敏史、职业史、家族史以及完善的体格检查。 ? 详见下表:

出血病人的临床监测
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 项目 出血情况 出血部位 出血状况 出血诱因 过敏史 职业史 用药史 家族史 既往史 体检 具体内容 出血点、瘀斑、咳血、呕血、便血、血尿 皮肤、粘膜(口腔、鼻腔)、肌肉、消化道、泌尿道、关 节 出血的时间、频度、严重性,自发或外伤出血,拨牙后或手 术后出血 出血与食物、接触物、药物等关系 发生紫癜、出血的同时,是否伴荨麻疹及低血压状态等 是否从事与重金属、有毒化学物品、有毒气体接触的职业 解热镇痛药、抗癌药、抗凝药、抗血小板药、血浆代用品、 止血药 家族中有无类似出血情况 尿毒症、肝病、感染、恶性病史 生命体征,皮肤粘膜出血点、瘀斑,淋巴结肿大、肝脾肿 大,腹部、胸部体征等

二、常见实验室检测项目
?1.凝血三项 ?2.ACT ?3.血小板检测 ?4.纤维蛋白降解产物 ?5.D-Dimer

1.凝血三项
? 凝血酶原时间(PT)
? 国际标准化比值(INR) ? 活化部分凝血活酶时间(APTT) ? 凝血酶时间(TT) ? 纤维蛋白原定量(FBG)

1)血浆凝血酶原时间(prothrombin time,PT)
正常参考值:11-13秒。

临床应用:凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一 种筛查试验,是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、 凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的 存在,同时用于监测口服抗凝剂的用量,是监测口服 抗凝剂的首选指标。还可作为肝脏合成蛋白质功能的 检测。据报道,在口服抗凝剂的过程中,维持PT在 正常对照的1-2倍最为适宜。

? 延长:>3秒 ? ①广泛而严重的肝脏实质性损伤,如急性重症肝 炎及肝硬化 ②先天性外源凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ减少及纤 维蛋白原的缺乏。 ③获得性凝血因子缺乏,如:急性DIC消耗性低 凝期、原发性纤溶亢进、阻塞性黄疸、维生素K 缺乏。 ④血循环中有抗凝物质存在:如服用口服抗凝剂、 肝素、FDP和香豆素等抗凝剂。

?缩短: ?①DIC早期呈高凝状态 ②血栓栓塞性疾病和其它血栓前状态(凝血因 子和血小板活性增高及血管损伤等) ③口服避孕药 ④先天性凝血因子V增多

2)国际标准化比值(international normalized ratio,INR)
? 正常参考值:0.9-1.1。 临床应用:INR是病人凝血酶原时间与正常对照 凝血酶原时间之比的ISI 次方(ISI:国际敏感度 指数,试剂出厂时由厂家表定的)。同一份在不 同的实验室,用不同的ISI试剂检测,PT值结果差 异很大,但测的INR值相同,这样,使测得结果 具有可比性。

? 目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂(如华 法林)的用量,是一种较好的表达方式。
? 一般指南规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围: 2.0-3.0/2.0-2.5等 ? 当INR>4.5时,如纤维蛋白水平和血小板数仍正 常,则提示抗凝过度,应减少或停止用药。

3) 活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplatin time, APTT)
? 正常参考值:24-40秒。 ? 临床应用:活化部分凝血活酶时间(APTT)是检 查内源性凝血因子的一 种过筛试验,是用来证实 先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是 否存在它们相应的抑制物,同时,APTT也可用来 凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放 酶原是否缺乏,由于APTT的高度敏感性和肝素的 作用途径主要是内源性凝血途径,所以APTT常用 于监测普通肝素用量的指标,前后之比1.5-2.5为 佳。

? APTT较正常对照延长10s以上有诊断意义 ? 延长:>10秒
①凝血因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ缺乏症 ②血友病甲、血友病乙(Ⅸ)部分血管性假血友病患者 ③严重的凝血酶原(因子Ⅱ)及凝血因子V 、X 减少和纤维蛋 白原缺乏:肝脏疾病、阻塞性黄疽、新生儿出血症。肠道灭菌 综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂及低(无)纤维蛋白血 症等; ④血循环中有抗凝药物存在:如抗凝因子Ⅷ或因子Ⅸ抗体等; ⑤系统性红斑狼疮及一些免疫性疾病。

? 缩短: ? ①凝血因子Ⅷ、Ⅹ活性增高 ②血小板增多症 ③高凝状态:如促凝物质进人血液及凝血因子的活性增高 等情况;DIC高凝期、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖 尿病血管病变、脑梗塞、 ④妊趁高血压综合症和肾炎综合症,静脉穿刺不顺利混入 组织液。 ⑤血栓前状态和血栓性疾病:如心肌梗死、不稳定型心绞 痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血 栓形成; 监控:肝素抗凝治疗中APTT的预算期为正常值的1.5-2.5 倍。

4) 凝血酶时间(TT)
? 正常参考值:11-18秒。 ? 临床应用:TT是反映血浆内纤维蛋白原水平及血浆中肝素 样物质的多少。前者增多和后者减少时TT缩短,否则延长。 可用于肝素用量的检测。

? 延长:>3秒 ①纤维增多或肝素、类肝素抗凝物质存在(SLE、 肝素、肾病)以及AT-Ⅲ显著提高 ②纤维蛋白原降解物(FDP)的增加(如DIC纤 溶期) ③纤维蛋白原减少 ④纤维蛋白原机能障碍 ⑤纤维蛋白原分子异常 ⑥尿毒症
? 缩短: ? ①高FIB血症 ②钙离子存在时或标本有微小凝结块及PH呈酸性 监控:可用于粗略检测肝素抗凝治疗

5) 纤维蛋白原(Fibrinogen FIB)
? 正常参考值:2—4g/L ? 临床应用:纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ,是凝血过程中 的主要蛋白质,FIB 增高除了生理情况下的应激反应 和妊娠晚期外,主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥 样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨 髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等,FIB 减少主要见于DIC、原发性先溶亢进、重症肝炎、肝 硬化和溶栓治疗时。

? 增加: ? ①机体感染;毒血症、肝炎、轻度肝炎、胆囊炎 及长期局部炎症 ②无菌性炎症:糖尿病、肾病综合症、尿毒症、 风湿热、恶性肿瘤、风湿关节炎 ③糖尿病酸中毒 ④心血管疾病:动脉硬化症、脑血栓、血栓静脉 炎、心肌梗塞、放射治疗 ⑤妇女经期、妊趁晚期、妊高症及剧烈运动后。 ⑥放疗后,灼伤,休克,外科大手术后,恶性肿 瘤等。

? 减少: ? ①肝脏疾病:慢性肝炎、肝硬化、急性肝萎缩、。 ②砷、氯仿、四氯化碳中毒均可使纤维蛋白原减 少。 ③DIC:因纤维蛋白原消耗及继发性纤溶活性亢 进纤维蛋白原呈进行性下降 ④原发性纤维蛋白原缺乏症 ⑤原发性纤溶活性亢进 ⑥恶性贫血及肺、甲状腺、子宫、前列腺手术。 ⑦天门冬酰胺酶治疗白血病。 ? 监控:溶栓治疗的监控范围:1.2g/L-1.5g/L, 1.2g/L时引起病人出血。

2.ACT(activated coagulation time, 活化凝血时间)
?指离体静脉血发生凝固所需用的时间,主要 反映内源性凝血系统功能 ?方法:单管法 ? 原理:离体静脉血与普通玻璃试管接触后, 因子Ⅻ被激活,启动了内源凝血系统,加入 陶土最后生成纤维蛋白而使血液凝固。 ? 正常值:80~130秒 ? 激活剂:硅藻土或白陶土

?ACT延长见于因子VIII、IX、XI缺乏症、血 管性血友病(VWD)、严重的因子II、V、X和 纤维蛋白原缺乏症、纤溶活性亢进、血循 环中有抗凝物质。凝血时间缩短见于高凝 状态。

ACT应用
? ACT检测用于 ? IABP植入术后肝素抗凝 ? 心外科体外循环手术 ? 同时使用替罗非班和肝素抗凝 ? ECMO辅助 ? 临床意义:检测肝素,内科常用为控制在正常值的 1.5—2.5倍(200-300’)

3.血小板功能监测

血小板的功能
? 初期止血功能 血管收缩后血流减慢, 血小板黏附(血小板膜糖蛋白和vWF), 血小板聚集(血小板表面膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa), 血小板释放反应(血小板第4因子及? 血小板球 白,引起血小板的二相聚集)。 ? 二期止血功能 血小板表面吸附多种凝血因子在血小板活化时 释放,参与凝血反应。

血小板计数

血小板计数指单位体积血液中所含的血小板数目(血小板计 数是临床反映患者止血与血栓疾病的一种常用指标)。

? 方法原理:血小板计数仪一般需使用PRP(富血小板血浆)血
浆进行,即使用特殊的离心速度将红细胞和白细胞进行沉淀, 使上层血浆中尽量保存最为丰富的血小板,然后应用这种PRP 血浆进行血小板计数。

? 正常值:100~300X109/L ? 临床意义:

10~30万/立方毫米

血小板计数有助于临床上止血和血栓性疾病的诊断和鉴别诊 断。

血小板计数
? 血小板数量: ? 血小板〈50*109/L,有出血倾向; ? 血小板〈20*109/L,可有明显出血; ? 血小板〈10*109/L,可致严重的致命出血。 ? 血小板〉400*109/L,可出现血栓。 ? 意义:肝素诱导的血小板减少 ? 替罗非班介导的血小板减少

血小板聚集

? 比浊法

? 流式细胞术
? 全血电阻抗法

血小板聚集

? 血小板聚集的检测对于评价血小板功能,以及对出 血性疾病的诊断和鉴别诊断具有重要的意义。 ? 临床意义:血小板聚集功能低下见于血小板无力症、 尿毒症、巨球蛋白血症、严重肝脏病等。

4.纤维蛋白(原)降解产物的测定

原理

用抗FDP的单克隆抗体包被的胶乳颗粒可与被检血标本 中的FDP形成可见的凝集。

正常值

定性:阴性 定量:1~5mg/L
纤维蛋白(原)降解产物测定主要反映是否存在纤溶亢进的临 床现象或疾病。增高见于:原发纤溶症、DIC、恶性肿瘤、 肝脏疾病、溶栓治疗等。

临床 意义

5.D-D二聚体

人体纤溶系统及D-二聚体生成

纤溶酶原

纤溶酶 抑制物

纤维蛋白 溶解系统

纤溶酶原 激活剂

纤溶酶

当纤维蛋白凝结块形成时, 在t-PA(纤溶酶原激活剂 ) 的存在下,纤溶酶原激活转 化为纤溶酶,纤维蛋白溶解 过程开始,纤溶酶降解纤维 蛋白凝结块形成各种可溶片 段,形成纤维蛋白产物(FDP), FDP由下列物质:X-寡聚体、 D-二聚体(D-Dimer)、中间片 段、片段E组成。其中,X-寡 聚体和D-二聚体均含D-二聚 体单位。

D-二聚体的测定方法
乳胶凝集法 ?被检血浆中D-二 聚体与包被在乳 胶颗粒上的单抗 相作用,产生絮 状沉淀反应。 ?优点:快速 酶联免疫吸附法 (ELISA)
?采用2个针对D-二聚 体的单抗建立的抗原 为中心,两种抗体夹 心法,并加入辣根过 氧化酶的底物以作显 色反应。
?

NycoCard D-二聚体测定
采用同种抗体夹心, 即以包被的抗体捕获 血浆中抗原(D-二聚 体),加入偶联有胶体 金的同种抗体显色。 因此也是以抗原为中 心,抗体为三明治两 侧,但为同种抗体。

原理

优缺点

?缺点:抗体与纤维蛋白 ?优点:快速(2min) ;定 (原)的D片断有部分反应; 量检测,灵敏度高;无挂 ?缺点:定性实 操作步骤复杂、费时,抗 钩,不高温溶。 验 半定量测定 原抗体反应受温度时间影 ?缺点:特异性不强;受脂 须多次倍比稀释 响;每次实验需带标准曲 质颗粒干扰;肉眼比色不 线,因此需留一批标本同 测定费试剂, 可信影响,但阅读仪结果 时测定,不适用于临床病 且结果重复性差。 与ELISA结果可比美。 人及时诊断及治疗的需要。

D-二聚体测定的临床意义

临床意义

?测定纤溶系统主要 因子,对于诊断与治 疗纤溶系统疾病(如 DIC, 各种血栓)及 与纤溶系统有关疾病 (如肿瘤, 妊娠综合 症), 以及溶栓治疗 监测, 有着重要的 意义。

?纤维蛋白降解产物 D的水平升高,表明 体内存在着频繁的纤 维蛋白降解过程。因 此,纤维D-二聚体是 深静脉血栓(DVT), 肺栓塞(PE),弥漫性 血管内凝血(DIC)的 关键指标。


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