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克唑替尼临床使用指南


XALKORI?(克唑替尼)幻灯片集
2011年10月更新

请注意:本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用(不适于商业使用) 商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准

目录
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 非小细胞肺癌的个体化治疗 ALK的生物学 致癌驱动基因ALK的发现 ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史 ALK检测:方法概述 克唑替尼的作用机制和临床前数据 I期药代动力学数据 II期疗效、安全性和生活质量(QOL)数据 克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性 克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点 克唑替尼研发/进行中的试验 病理学和诊断指南

1. 非小细胞肺癌的个体化治疗

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2011年肺癌发病率
● 全球年估计值1 – 160万新病例 (2008年数据)
● 美国年估计值2 – 221,130 新病例 ● 约85%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)3

● >50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 (淋巴结受侵或转移)4

1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90 2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:212-236 3. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2011 4. http://seer.cancer.gov. Accessed August 30, 2011

肺癌居于致死癌症首位
● 肺癌是最常见癌症的死因,每年有138万人死于肺癌 (占癌症总死亡人数的 18.2% )1 ● 美国2011年的估计值2 – 156,940人死于肺癌,多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。

肺癌 结直肠癌 乳腺癌 前列腺癌

1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90 2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:212-236

肺癌的死亡
● 统计数据表明,肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 ● IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 ● 根据2001-2007年间对美国患者的统计,诊断为非小细胞肺癌晚期阶段(已转移 的癌症)的患者相对5年存活率为3.6%。

http://seer.cancer.gov. Accessed August 30, 2011

全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)
新病例 全球 死亡人数

发达国家

Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90

肺癌的经济负担
● 肺癌是一种花费很高的疾病,不论是直接费用(比如治疗和资源使用)还是间 接费用(比如生产力的损失)。 ● 住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。 ● 早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。

肺癌每月平均总治疗费用分布(美国)

Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54

肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症
● 非小细胞肺癌晚期 会造成患者和护理者生产力的严重损失。 ● 在美国,肺癌是造成生命价值损失最高的癌症,而且肺癌是所有 癌症中经济负担增长最快的。

每年癌症造成的生命价值损失*

肺癌 乳腺癌 结直肠癌

* 生命价值损失最高的3种癌症

The Global Economic Cost of Cancer, American Cancer Society 2010 Yabroff et al., J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1755-1762

治疗历史回顾
● 标准化疗对一般(未作选择的)非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤 活性一般,对生活质量只有很小或无改善。1,2 – 对肺癌的生物学和病理学知识有限。 – 细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。 – 用细吸的少量样本进行活检。 ● 最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌 分型。 – 可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。 – 现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。

10

1. Burris, Oncogene 2009; 28:S4-S13 2. Spiro et c,Thorax 2004; 59:828-836

标准疗法和不作分子选择(1线)的治疗进展缓慢

组 CALGB 97301 P PCb PC ECOG 15942 GC DC PCb ECOG 45993* PCb 贝伐单抗/ PCb

ORR 客观缓解率 17% 30% 21% 22% 17% 17% 15% 35%

OS 总生存期 6.7 月 8.8月 7.8月 8.1月 7.4月 8.1月 10.3月 12.3月

*非鳞非小细胞肺癌
11
C = 顺铂; Cb = 卡铂 D = 多西他赛; G = 吉西他滨 P = 紫杉醇

1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-196 2. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-98 3. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550

标准疗法和不作分子选择(2/3线)的治疗取得 中度客观缓解率和总生存期的进展
组 最佳支持疗法 (BSC) TAX 3171 多西他赛 75 多西他赛 100 长春瑞滨或 异环磷酰胺 TAX 3202 多西他赛 75 他赛 100 JMEI3 BR.214 多西他赛 培美曲塞 安慰剂 厄洛替尼

ORR 客观缓解率
5.5% 6% 1% 7% 11% 9% 9% <1% 9%

OS 总生存期
4.6 月 7.5月 5.9月 5.6月 5.7月 5.5月 7.9月 8.3月 4.7月 6.7月

12

1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103 2. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-2362 3. Hanna et al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597 4. Shepherd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132

过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢

%

诊断年份
13
http://seer.cancer.gov, Accessed July 21, 2011

靶向药物的初步结果不理想
● 分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。 ● 靶向疗法以非靶向的方式应用。
对照组 OS 10.9 9.9 10.5 10.0 9.9 9.2 10.4 10.8 药物组 OS 9.9/9.9 9.8/8.7 10.6 10.3 8.7 8.5 10.0 11.5

N

研究设计

p

INTACT-1 INTACT-2 TRIBUTE TALENT SPIRIT-1 SPIRIT-2 Paz-Ares et al. AG-3340-017 BR.18 ESCAPE

1093 1037 1059 1172 623 612 670 362 774 926

CG ± gefitinib CP ± gefitinib CP ± erlotinib CG ± erlotinib VC ± bexarotene CP ± bexarotene CG ± aprinocarsen CG ± prinomastat CG ± BMS-275291 CbP ± sorafenib

NS NS NS NS NS NS NS NS NS

9.2

8.6

由于死亡率高,三期研究终止

C=顺铂; Cb=卡铂; G=吉西他滨; P=紫衫醇; V=长春瑞滨 Gefitinib吉非替尼;Erlotinib=厄洛替尼; bexarotene=贝沙罗汀; sorafenib=索拉非尼

14

Courtesy: E Vokes

非小细胞肺癌的个体化治疗: 一种新思路
● 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病 特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱,以此确定针对特异性靶点 的治疗方法 。 ● 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病,目前研究其为由一系列 驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。

传统观点
Adenocarcinoma 腺癌

鳞癌 Squamous 大细胞癌 Large-cell

15

Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:1601–1611 Figure adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175–80

非小细胞肺癌的致癌驱动因子
● 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。 ● 这种现象称为致癌基因依赖。1 ● 识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3
The Cancer Genome Atlas project (鳞癌)3
Frequency of amplification or mutation

Lung Cancer Mutation Consortium (腺癌)2

NO MUTATION DETECTED

KRAS

AKT1 NRAS MEK1 MET AMP HER2 PIK3CA BRAF
DOUBLE MUTANTS

EGFR
EML4-ALK

16

*Amplification only

1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175–80 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1

正在进行的肺癌突变鉴定的工作
目的

肺癌突变联盟 (LCMC)

? 检测1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、 PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET 变异 ? 免费进行10,000例 肺腺癌 EGFR 突变检测 ? 对接受过EGFR检测的患者进一步分析 KRAS、HER2、 PI3KCA、BRAF、EML4-ALK变异 ? 采集转移性非小细胞肺癌 和各期小细胞肺癌的生物样 本(肿瘤、血浆、DNA),将分子和其他化验结果与人 口统计数据和临床结果整合 ? 收集9,000例肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵 巢癌和黑素瘤肿瘤标本。 ? 在肺癌中检测EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1 和RRM1 基因

法国国家癌症研究所 (INCa)

晚期肺癌组织合作机构 (CASTLE)

英国癌症研究中心

17

非小细胞肺癌“个体化治疗”的发端: 组织学的影响
● 组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素 – 安全性: 鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1 – 疗效:肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益2

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

1.0

顺铂/培美曲塞 顺铂/吉西他滨
HR, 0.81 (95% CI, 0.70–0.94) p=0.005

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

顺铂/培美曲塞 顺铂/吉西他滨
HR, 1.23 (95% CI, 1.00–1.51) p=0.05

0

6

12

18

24

30

0

6

12

18

24

30

非鳞癌的总生存期 (月)

鳞癌的总生存期 (月)
1. Johnson et al., J Clin Oncol 2004; 22:2184-2191 2. Scagliotti et al., J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551

18

非小细胞肺癌的个体化治疗: 致EGFR 突变的证据
● EGFR TKIs在外显子19 缺失/外显子21 L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR 较高。 ● 在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。 ● IPASS试验证明 EGFR突变 (即分子因素)对患者疗效选择更优。

1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 吉非替尼 化疗
HR, 0.48 (95% CI, 0.36–0.64) p<0.001

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24

吉非替尼 化疗
HR, 2.85 (95% CI, 2.05–3.98) p<0.001

EGFR突变 PFS (月)

EGFR野生型 PFS (月)
Mok et al. New Engl J Med 2009; 361:947-957

19

加快以分子分型患者中的药物研发
靶点发现 (Bench) 疾病 药物 伊马替尼 达沙替尼 尼罗替尼 吉非替尼 厄洛替尼 赫赛汀 分子靶向治疗 (Bedside) Bench到 Bedside时间

BCR-ABL

1960

慢性髓性 白血病 非小细胞肺癌 转移性乳腺癌

2001

41 年

EGFR HER2

1978 1984

2004 1998

26 年 14 年

KIT
BRAF ALK

1998
2002 2007

胃肠间质瘤
黑色素瘤 非小细胞肺癌

伊马替尼
Vemurafenib 克唑替尼

2002
2010 2010

4年
8年 3年

20

Adapted from Gerber and Minna, Cancer Cell 2010; 18:548-551 Schechter et al., Nature 1984; 312:513-6

肺癌临床试验中特异性靶点药物
靶点 ALK HER2 Crizotinib Neratinib, afatinib, lapatinib, pertuzumab, trastuzumab 药物

PI3K
AKT BRAF MAPK2K1

BEZ2235, GDC-0941, XL147
MK2206 Sorafenib, GSK2118436, XL281 CI-1040, AZD6244, TAK-733, AS703026, GSK1120212, PD-325901, GDC-0973/XL518, RO4987655, RO5126766 Tivantinib, MetMAb, crizotinib, GSK1363089, XL184, AMG 102, SCH 900105

MET

21

Adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175–80

以EGFR TKIs进行个体化治疗: 研发历程
IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型, 表明EGFR突变(非临床特征)对EGFR TKIs具有敏感性

发现表皮生长因子受体 (EGFR)

1978

2003

2004

2005

2009

IDEAL-1/2 试验 (吉非替尼) 发表

欧洲药品管理局(EMA) 批准吉非替尼为EGFR突 变的非小细胞肺癌的一线 治疗用药 BR.21 (厄洛替尼) 发表

报告EGFR突变
22

以克唑替尼进行个体化治疗: 研发历程
在非小细胞肺癌中发 现EML4-ALK 融合

在ALCL 中发现 NPM-ALK 融合

克唑替尼获得美国FDA 批准 (2011年8月)

1994

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

发现克唑替尼

克唑替尼被FDA批准优 先审评(2011年5月)

PROFILE 1001: 首次用于患者
23

部分缓解: ALK+ 非小细胞肺癌, IMT

目前个体化治疗规程
提议的治疗规程

EGFR 突变阳性

分子

PS好

临床 (PS)

PS差

厄洛替尼

非鳞癌

组织学

鳞癌

单一药物化疗

贝伐单抗可用

临床

贝伐单抗不可用

一线

铂类/培美曲 塞或其他*) ± 贝伐单抗

铂类/培美曲塞(或其他*)

铂类/吉西他滨 (或其他*)

一线化疗结束

维 持
贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞 培美曲唑塞或厄洛替尼 厄洛替尼 根据原先治疗

进展
按规程化疗 根据原先治疗 根据原先治疗 根据原先治疗

二线

24

*其他 = 多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨

Gandara et al., Clin Lung Cancer 2009; 10:392-394

非小细胞肺癌的生物标记物
晚期非小细胞肺癌

EGFR 突变检测

EML4-ALK 检测
FISH IHC RT-PCR

候选化疗 生物标记物
贝伐单抗 VEGF-A? VEGFR2?

直接测序 ARMS 多重

西妥昔单抗 铂类
ERCC1? 其他?

吉西他滨
RRM1? 其他?

培美曲塞
TS? 其他? IHC? FISH? 其他?

25

Adapted from Gandara, “Role of Prognostic & Predictive Biomarkers in Development of New Cancer Therapies”. Presented July 4, 2011, Amsterdam.

非小细胞肺癌分子筛查指南
意见 ASCO1 NCCN2 建议对考虑EGFR TKI一线治疗的患者进行EGFR 突变检测 建议对腺癌、大细胞和非小细胞肺癌 NOS (1类)进行EGFR 突变检测 建议足够的肿瘤样本,以确定组织学分型和EGFR 突变 EGFR 突变筛查已于2007年被纳入保险; 应谨慎避免 EGFR TKIs引起的间质性肺炎 泛亚指南尚未制定,但是非小细胞肺癌 “NCCN亚洲共识 声明”建议EGFR TKIs 用于东亚从未吸烟和腺癌患者,除 非已知EGFR 突变阴性

ESMO3 日本4 泛亚5,6

26

1. Keedy et al., J Clin Oncol 2011; 29:2121-2127 2. NCCN Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2011 3. D’Addario et al., Ann Oncol 2010; 21(suppl 5):v116-v119 4. Japan Lung Cancer Society, 2009 5. Saijo et al., Jpn J Clin Oncol 2010; 40(suppl 1):i7–i12 6. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Asia Consensus Statement: NSCLC V.1.2009 GuidelinesTM,

NCCN非小细胞肺癌指南 2012第一版
复发或转移后治疗
EGFR突变、 或 ALK阴性、 或未知

一线治疗

参见 一线治疗 (NSCL-14)

一线化疗前发现 EGFR突变

厄洛替尼c,d,e

进展

参见二线治疗 (NSCL-16)

? 腺癌 ? 大细胞 ? 非小细胞肺癌 NOS

? EGFR突变检测a (1类) ? ALK检测a

EGFR 突 变阳性 一线化疗中发现 EGFR突变 切换维持: 厄洛替 尼 、或加入厄洛 替尼f,g 到当前化 疗 (2B类)

进展

参见二线治疗 (NSCL-16)

确定组织 分型a ALK阳性 不建议常规进行 EGFR突变检测b

克唑替尼

进展

参见二线治疗 (NSCL-16)

鳞癌

参见一线治疗 (NSCL-15)

EGFR = 表皮生长因子受体; NOS = 未确定组织学类型; PS = 体能状态评分 a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is < 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is available, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated. Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged. Adapted from: NCCN. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

个体化治疗中获得病理组织的挑战
● 个体化治疗需要进行大量的病理检测,因此获得足够的病理组织是 关键。

● 初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。 – 手术 – 细针穿刺(FNA) – 空芯针穿刺活检 – 支气管镜检查

28

获得分子检测所需组织标本过程中的多学科合作

对诊断的影响 肿瘤科医生 ?指示进行诊断测试 ?影响检测程序

病理科医生
肺科医生 外科医生 介入放射技师

?实施诊断检测 ?保管肿瘤样本
?实施肿瘤活检 ?取得诊断检测所需的足够样本

29

Adapted from Frankel NSCLC Quant Dx Research (Blueprint)

2. ALK的生物学

30

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ALK的生理学功能
● ALK在人体中的正常功能仍在研究中 ● 在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1 ● 在果蝇 中发现ALK 以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成,哺乳动物配体 尚未确定2 ● ALK mRNA在小肠中表达, 大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低; 肺部未检出3 ● 人类视网膜中检测到ALK 蛋白质4

ALK的人体组织 Northern blot分析

31

1. Iwahara et al., Oncogene 1997; 14:439-449 2. Englund et al., Nature 2003; 425:512-516 3. Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284 4. Matsumoto et al., AACR 2011; Abs #4385

ALK的特征

细 胞 外

LDLa

● 正常ALK的定位/表达: – 跨膜受体酪氨酸激酶 – 在造血细胞中不表达

细 胞 内

● 其他特征: – 位于染色体 2p23上 – 1620氨基酸 – 迁移在SDS-PAGE 的 220 Kda位置

32

Palmer et al., Biochem J 2009; 420:345-361 Drexler et al., Leukemia 2000; 14:1533-1559

3. 致癌驱动基因ALK的发现

33

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在淋巴瘤中发现ALK
● ALK 最早是在间变性大细胞淋 巴瘤( ALCL)的一个亚型中被 发现的,因此定名为间变性淋 巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)。 ● ALK融合到核磷蛋白的N-末端 部分 (NPM-ALK)导致组成性激 活。

34

Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284 Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-1685

ALK激活的信号通道

细胞存活

细胞增殖

35

Adapted from Shaw and Solomon, Clin Cancer Res. 2011; 17:2081-2086

不同肿瘤中发生的ALK 融合
ALK 融合 NPM-ALK TPM3-ALK 发生率 60-80% 12-18% 肺癌 ALK 融合 EML4-ALK KIF5B-ALK TGF-ALK 乳腺癌 结直肠癌 DLBCL (弥漫大B细胞 淋巴瘤) 食管癌 肾癌 鼻咽癌
非典型骨髓(髓系)增 殖性白血病

发生率 3-5% 很少 很少 0-2.4% 0-2.4% 很少 很少 14/51 (27.5%)

TGF-ALK
ALCL (间变性大细 胞淋巴瘤) CLTC1-ALK ATIC-ALK TPM4-ALK

很少
很少 很少 很少

EML4-ALK EML4-ALK CTLC1-ALK NPM-ALK TPM4-ALK VCL-ALK TBD

MSN-ALK
ALO17-ALK MYH9-ALK TPM3-ALK TPM4-ALK CARS-ALK RANBP2-ALK CTLC1-ALK SEC 31L1-ALK

很少
很少 很少 50-60% 50-60% 很少 很少 很少 很少

IMT (炎性肌纤维 母细胞瘤)

RANBP2-ALK

-

36

Grande et al., Mol Cancer Ther 2011; 10:569-579 Barreca et al., J Molec Endocrinol 2011; 47:R11-R23 Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675 R?ttgers et al., Leukemia 2010; 24:1197-1200 Data on file, Pfizer

其他ALK 变异 (突变、基因扩增)

ALK 变异 甲状腺 突变 (L1198F, G1201E) 突变 (F1174L, R1275Q) 扩增 ALK蛋白表达 恶性胶质瘤

发生率 11% 6-8% 4%

神经母细胞瘤

生长因子PTN 蛋白、 mRNA表达

-

37

Murugan et al., Cancer Res 2011; 71:4403–4411 Grande et al., Mol Cancer Ther 2011; 10:569-579 Powers et al., J Biol Chem 2002; 277:14153-14158 Lu et al., J Biol Chem 2005; 280:26953-26964

非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK 融合
● 2007年首次报道了染色体2p的倒位,造成棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 的N-端与ALK的激酶区融合。

1 EML4
Basic

HELP

496
WD

981

1

496

1059

EML4–ALK变异体 1
1 ALK TM 1058
激酶

1620

38

Soda et al., Nature 2007; 448:561-567

非小细胞肺癌中的EML4-ALK 融合
● 在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK 融合变异体,并证明其具 有功能活性。 ● 转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。 ● 证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小 ,提示癌基因依赖,可以作为 潜在的靶点。

EML4-ALK
E13;A20 E6;A20 E20;A20 E14;A20 E18;A20 E15;A20 E2;A20 E17;A20 TFG-ALK KIF5B-ALK

EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4

ALK ALK ALK ALK ALK
E13;A20 突变型 1 33%

未知

ALK
ALK ALK TFG ALK ALK
酪氨酸激酶结构域
E6a/b;A20 突变型 3a/b 29%

EML4

KIF5B
卷曲螺旋结构域

39

Adapted from Sasaki et al., Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780

4. ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的自然 发展

40

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非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率
● ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展 ● 根据目前估计,EML4-ALK 融合出现在大约3-5% 的非小细胞肺 癌中,具体因研究的人群和使用的ALK 检测方法的不同而有所差 别1 ● 如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者/ 少量吸烟者,可能会高 估流行率,而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进 行过优化,则可能低估流行率 ● 目前,中国初步的ALK流行病学研究显示,张绪超等[11]运用 RACE-coupled PCR sequencing法对广东省人民医院、广东省 肺癌研究所2003~2006 年通过手术切除及穿刺活检等手段获得 的103 例NSCLC 冷冻组织标本进行EML4-ALK 融合基因检测发 现,EML4-ALK在103例肺癌中的发生率为11.6%,在腺癌的发生 率为16.13% (10/62),在非吸烟者为19.23% (10/52), 在不伴有 EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42.80%。
1. Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675 2. Zhang X, Zhang S, Yang X, et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer 2010; 9: 188.

41

ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征
● 在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高: 1-3 – 腺癌; – 从未/少量吸烟者; – 与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比,年龄较轻。

实例:肺癌突变联盟(Lung Cancer Mutation Consortium)腺癌分析3 N=643 平均年龄 吸烟史 现在 过去 从未 ALK阳性 52.3 岁 3% 33% 64% ALK阴性 59.9 岁 8% 61% 31% p < 0.0001

0.0001

42

1. Rodig et al., Clin Cancer Res. 2009; 15:5216-5223 2. Shaw et al., J Clin Oncol. 2009; 27:4247-4253 3. Varella Garcia et al., IASLC 2011; Abs #O05.01

ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征 (续)
● 通常情况下,EML4-ALK 融合与EGFR 突变或KRAS 突变相互排 斥,但也有报告发现EML4-ALK 融合与这些突变共存的病例1-3 ● 尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性,但是任何非小细胞 肺癌患者都有可能具有ALK阳性

– 在高龄具有吸烟史的患者中( 76岁)发现 了EML4-ALK 融 合1
– 仅凭临床特征可能无法发现所有患者,因此仍然需要进行分 子检测以确定ALK 状态

43

1. Rodig et al., Clin Cancer Res. 2009;15:5216-5223 2. Shaw et al., J Clin Oncol. 2009; 27:4247-4253 3. Zhang et al. Molecular Cancer 2010, 9:Article #188

ALK阳性非小细胞肺癌的结果
● 新近的数据表明,ALK阳性非小细胞肺癌患者比作为对照组的 ALK阴性非小细胞肺癌患者(在年龄、疾病阶段和吸烟史方面对 照)的预后差1 ● ALK阳性非小细胞肺癌对化疗的缓解效果与ALK阴性的类似 1
● 一项回顾性研究中发现, ALK阳性非小细胞肺癌患者使用培美曲 塞后的无进展生存期(PFS) 比ALK阴性患者长2 ● ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学研究不断进展,今后应专注于 对影响预后的临床和患者特征方面进行对照研究

44

1. Pfizer, data on file 2. Camidge et al., J Thorac Oncol 2011; 6:774-780

5. ALK检测:方法概述

45

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荧光原位杂交 (FISH)
● 这是检测非小细胞肺癌中EML4-ALK 融合的现行标准 ● 采用“分离”分析,基因倒位和ALK重排后,红色和绿色探针分 开

野生型

ALK重排

● ≥ 15%的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果。
46
Varella Garcia, IASLC 2011; Abs #MTE36.1

免疫组织化学法 (IHC)

IHC 评分

0

1+

2+

3+

IHC和FISH结果相关的最新数据汇总 IHC 0 1+ 2+ 3+ FISH 阴性 不明确– 需要FISH验证 不明确–需要FISH验证 阳性

● 采用改进的抗体和检测系统获取的数据表明IHC方法筛查 ALK 的 阳性率具有潜力 ● 需要标准化的内容:抗体、评分系统、截止点
47
Mitsudomi et al., ASCO 2011; Abs #7534 Park et al., IASLC 2011; Abs #O05.07

逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR)

● 多重 RT-PCR可检测所有EML4-ALK 变异体1 ● 研发RT-PCR 的技术,甚至利用FFPE 样本 2 ● RT-PCR 也可以用于同时筛查其他生物标记物3

48

1. Takeuchi et al., Clin Cancer Res 2008; 14:6618-6624 2. Dannenberg et al., ASCO 2010; Abs #10535 3. Li et al., ASCO 2011; Abs #10520

FISH、IHC和RT-PCR作为 ALK 融合筛查的比较
FISH ALK 检测的现行标准 灵敏度 检测到未知的变异体 工作强度大 要求非常专业的培训 是 分离信号细微 是 是 是 IHC 否 使用检测增强装置 后灵敏度高 是 否 否 RT-PCR 否 高 否 否 否

同时细胞形态可视化
在专业机构外广泛使用










49

Adapted from Mitsudomi, IASLC 2011; Abs #MTE22.1 Hirsch, IASLC 2011; Abs #O05.08

个体化治疗中病理组织采集的重要性

● 采集足够的活检标本无论是对ALK还是大量其他肿瘤生物标记物 的检测都是很关键的 ● 应用新的活检技术,如支气管内超声引导经支气管针吸活检术 (EBUS-TBNA)进行淋巴结样本采集; 已有成功检测到EML4ALK 报道1 ● 初步数据表明, 铂类药物化疗前或后取得的活检标本可以用于评 估EML4-ALK2

50

1. Sakairi et al., Clin Cancer Res 2010; 16:4938-4945 2. Huang et al., ASCO 2011; Abs #10518

支气管内超声引导经支气管针吸取 (EBUS-TBNA)

软支气管镜,带远端弯曲线形探针和 延长针

淋巴结采样的可视化

操作实例 ?使用带内部管心针的22号针 ?初步穿刺后,用管心针清洁支气管组织内腔 ?用针筒形成负压,针在LN中前后移动 ?撤出针,用管心针推出组织芯
51
Herth et al., Eur Respir J 2006; 28:910-914 Sakairi et al., Clin Cancer Res 2010; 16:4938-4945 Nakajima and Yasufuku, J Thorac Oncol 2011; 6:203-206

评估生物标记物的研究技术
评价 显色原位杂交术 (CISH) 分子成像 脱落肿瘤DNA 465个样本中, 用 FISH (k=0.92)和 IHC (k=0.92)检测非 小细胞肺癌中ALK 重排显示出高度一致性1 正在研究非介入分子成像技术,用以检测肿瘤血管生成2 血浆DNA中检出非小细胞肺癌的EGFR突变
3

循环肿瘤细胞 (CTCs)
痰液

在肺癌的CTCs 上进行EGFR突变分析4
RT-PCR法在非小细胞肺癌 中检出EML4-ALK mRNA5

52

1. Kim et al., IASLC 2011 Abs #O05.02 2. Zhang et al., Int J Clin Exp Med 2011; 4:32-42 3. Mack et al., J Thorac Oncol 2009; 4:1466-1472 4. Maheswaran et al., New Engl J Med 2008; 359:366-377 5. Choi et al., New Engl J Med 2010; 363:1734-1739

6. 克唑替尼的作用机制和临床前数据

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克唑替尼: 概述
● ● ● ● ● ● ● 名称: PF-02341066 通用名: 克唑替尼 商品名: XALKORITM 化学式: C21H22Cl2FN5O 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌
克唑替尼在ALK ATP结合部位

54

Pfizer, data on file

克唑替尼的作用机制
正常ALK 信号 细胞外
ALK受体 配体 Pleiotrophin? Midkine?

病理性 ALK信号 细胞外
由于与EML4融合,ALK激酶区 异常激活

克唑替尼 作用模式 细胞外

细胞内
配体与ALK结合后, 扩增和存活

永久扩增和凋亡抑制

克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白

55

IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK
激酶
C-Met ALK ROS RON Axl Tie-2 Trk A Trk B

IC50 (nM) 均值
8 20 60

选择比
– 2X 7X

298
189 294 322 448 580 399

34X
22X 34X 37X 52X 67X 46X

Abl
IRK Lck Sky VEGFR2 PDGFRβ

1,159
2,887 2,741 >10,000 >10,000 >10,000

166X
334X 283X >1,000X >1,000X >1,000X
Pfizer, data on file

56

克唑替尼: 对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据

克唑替尼: 对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导
125 100 % control 75 50 25 0 –25 0.0001 0.01 –50 0.1 1 10 细胞 死亡
50 nM 克唑替尼 未治疗

IC50 = 96 nM

克唑替尼浓度 (mM)

500 nM 克唑替尼

Caspase-3 激活

57

Pfizer, data on file

NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中 使用克唑替尼后肿瘤缩小
600 对照 500 PF-02341066 15 mg/kg/day PF-02341066 50 mg/kg/day 400

300

200

100

0

0

10

20

30

40

50

60

研究天数(肿瘤在第0天植入)

58

Zou et al., Cancer Res 2007; 67:4408-4417

克唑替尼临床前药代动力学小结
大鼠 CLblood, mL/min/kg 提取率(ER) Vss, L/kg Foral, % fu, blood 35 0.50 24 63 0.031 狗 7.9 0.20 12 66 0.034 猴 18 0.41 13 44 0.036

人体 体外 CL肝细胞, mL/min/kg CL微粒体, mL/min/kg fu, blood 5.0 (ER 0.25) 9.4 (ER 0.47) 0.081

59

CL = 清除; Vss = 稳态分布容积 Foral = 口服生物利用度; fu = 血浆游离分数 Pfizer, data on file

克唑替尼造成视觉异常的临床前机制:暗适应延迟
400 350 300 *P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001

250
200 150

100
50 ALK IHC视网膜染色 0

对照,4周 n=8 克唑替尼 4周 n=7 对照,2wk n=8 克唑替尼 2wk n=8

0

4

8

12 16 20 24

28 32

120

在黑暗中时间 (min)
与对照相比,克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降,2小时后恢复正常

PR =光感受器层; ONL = 外核层 OPL = 外网织层; INL = 内核层 60 IPL = 内网织层; GL =神经节细胞层

Matsumoto et al., AACR 2011; Abs #4385

7. 克唑替尼: I期药代动力学数据

61

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克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001)

Cohort 1 (n=3) 50 mg QD

Cohort 2 (n=4) 100 mg QD

Cohort 3 (n=8) 200 mg QD
1 DLT: G3 ALT

Cohort 4 (n=7) 200 mg BID

Cohort 5 (n=6) 300 mg BID
2 DLTs: G3 疲劳

第1部分: 剂量递增 (n=37)

Cohort 6 (n=9) 250 mg BID

第2部分: 分子富集研究 (n=250)

MTD/RP2D 250 mg BID PO

62

BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量

I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究
药代动力学 Cmax T1/2 食物效应 生物利用度 代谢 排泄
4-6 小时 42 小时 小(可与或不与 食物同食) 43% CYP3A4/5 53% 粪便 2.3% 尿液

药物相互作用
克唑替尼是一种中等 CYP3A4抑制剂。 (在咪达唑仑 AUC中 升高3.7倍) 可能需要对CYP3A 底物 的药物进行剂量调整; 避免使用治疗指数窄的 药物

与CYP3A底物同服

与酮康唑同服: 在AUC中升高3.2倍, 避免与强效CYP3A抑制 与CYP3A抑制剂同服 在克唑替尼单剂量应 剂同服 用Cmax升高1.4倍 与利福平同服: AUC降低82%, 在克 避免与强效CYP3A诱导 与CYP3A诱导剂同服 剂同服 唑替尼单剂量应用 Cmax降低69%

63

XALKORI? 包装说明书 Tan 等,编写稿

克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度

Crizotinib predose concentration (ng/mL)

1.000

Median Target Ceff (ALK) Target Ceff (c-MET)

800

600

400

200

0 0 20 40 60 80 100 120

时间 (天)
Ceff = 有效浓度

64

Tan et al., ASCO 2011; Abs #e13065

亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度

1000

日本人中位数 (n=15) 韩国人中位数 (n=14) 非亚洲人中位数 (n=63) I个人数据

克唑替尼浓度(ng/mL)

800 600 400 200 0 0 28 56 天 84 112

65

Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC), Seoul, Korea, 2010

8. 克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据

PROFILE 1001 PROFILE 1005

66

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克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001)

Cohort 1 (n=3) 50 mg QD

Cohort 2 (n=4) 100 mg QD

Cohort 3 (n=8) 200 mg QD
1 DLT: G3 ALT

Cohort 4 (n=7) 200 mg BID

Cohort 5 (n=6) 300 mg BID
2 DLTs: G3 疲劳

第1部分: 剂量递增 (n=37)

Cohort 6 (n=9) 250 mg BID

第2部分: 分子富集研究 (n=250)

MTD/RP2D 250 mg BID PO

67

BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量

PROFILE 1005: 研究设计
关键入组标准: ?中心实验室确认ALK+ 非小 细胞肺癌 ?ECOG PS: 0–3 ?之前接受过至少一个化疗方 案 ?稳定/可控制的脑转移 ?不符合III期研究(PROFILE 1007)要求

治疗 克唑替尼 250 mg 口服,一日两次 连续服用
N=400 (已计划)

主要终点: ORR、安全性、耐受性 次要终点: OS, TTR, DR, DCR, PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13)
68
Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

临床和人口学特征
PROFILE 10011 N=119 年龄,岁 性别,% 种族,% 吸烟状态,% 中位数 范围 男/女 白种人 / 亚洲人/ 其他 从未吸烟者 以前/现在吸烟者 51 (21–79) 50 / 50 62 / 29 / 9 72 27 / 1 PROFILE 10052 N=136 52 (29–82) 47 / 53 63 / 32 / 5 68 29 / 4

组织学,%
ECOG PS,%

腺癌 其他
0 1 ≥2 0 1 2 3 ≥4

97 3
34 53 13 13 30 20 14 22

96 4
27 54 18 0 7 29 31 34

先前接受的系统治疗,% (晚期/转移疾病)

69

1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

疗效强且具有持续性
PROFILE 10011 N=116
最佳总疗效 完全缓解 部分缓解 疾病稳定 疾病进展 其他? 2 69 31 6 8

PROFILE 10052 N=133
1 67 45 10 10

客观缓解 (CR+PR) 率
缓解持续时间3 治疗持续时间(中位数) 中位PFS

61% (95% CI: 52%, 70%)
48.1周(中位数) 32周 10.0周 (95% CI: 8.2, 14.7)

51% (95% CI: 42%, 60%)
41.9周(中位数) 22周 未成熟

PROFILE 1001 –独立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估, ORR (n=105) 52% (95% CI: 42%, 62%)。 PROFILE 1005 –独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估,ORR (n=105) 41.9% (95% CI: 32.3%, 51.9%) 。 ?包括 “不确定的”和 “提前死亡的”。

70

1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05 3. XALKORI? Package Insert

肿瘤缓解情况
PROFILE 10011 PROFILE 10052

Median time to response: 8 wk

%相比基线的增减

%相比基线的增减

71

1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

EML4–ALK 断点的分子分析: PROFILE 1001 (N=31)
编号 缓解率 (%) 治疗持续(周) 吸烟 (吸烟年数) ALK FISH EML4–ALK 断点 ALK表达 4 19 21 26 13 0 + 18 2+ 23 28 40 0 + U 2+ 25 31 27 33 28 33 34 40 36 43 37 43 38 44 42 49 43 50 44 50 45 50 50 57 51 57 55 64 56 65 57 58 67 70 59 71 61 73 62 74 63 74 64 75 66 76 68 78 72 75 76 +12 22 7 0 + 6 2+ 15 0 + U 2+ 87 100 100 20 53+ 51+ 40+ 15+ 27 40+ 40+ 21 12+ 49+ 27+ 16+ 16+ 5 + U 1+ 0 + 13 – 0 + 13 1+ 1 + 13 1+ 0 + U – 9 + 6 2+ 5 + U 2+ 0 + 13 3+ 5 + U 1+ 3 + U – 0 + 13 2+ 6 + 6 3+ 9 + 20 3+ 0 + 13 1+ 22 40+ 53+ 84+ 79+ 31+ 48+ 36+ 39 59+ 17+ 79+ 57+ 0 + U – 35 + U – 3 + 13 2+ 0 + 13 2+ 0 + 6b 2+ 0 + 6 3+ 0 + 13 1+ 0 + 13 2+ 5 + – 2+ 10 + 6 2+ 0 + 13 – 0 + 13 2+ 0 + – 2+

40 20

● ●

在20/29可分析样本中以RT-PCR 法确认EML4为融合部分。 在25/25可分析样本中以IHC方法 检测出ALK蛋白。

相比基线的变化 (%)

0 -20 -40 -60 -80 -100 PD SD PR CR

72

Kwak et al. New Engl J Med. 2010;363:1693?03

患者特征
客观缓解率 患者分组
PROFILE 10011 N=116 % (n/N) 60 (60/100) 69 (11/16) 61 (36/59) 61 (35/57) 54 (21/39) 63 (39/62) 79 (11/15) 80 (12/15) 57 (16/28) 62 (13/21) 59 (13/22) 57 (17/30) 82 (28/34) 52 (43/82) PROFILE 10052 N=133 % (n/N) 50 (58/115) 56 (10/18) 44 (28/64) 58 (40/69) 56 (20/36) 53 (38/72) 40 (10/25) NA 44 (7/16) 58 (23/40) 55 (21/38) 44 (17/39) 62 (26/42) 46 (42/91)

年龄 性别 ECOG PS

<65 岁 ≥65 岁 男性 女性 0 1 2 0 1 2 3 ≥4 亚洲人 非亚洲人

之前接受过的系统治疗数 (转移性疾病)

种族

73

1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

PROFILE 1001中无进展生存期 PFS (N=119)
1.0
Median PFS = 10.0 months (95% CI: 8.2, 14.7) 50 events (42%; 40 PD events) 69 patients (58%) censored, 59/69 (86%) in follow-up for PFS

0.8 存活分布函数

0.6

Censored 95% HallWellner Band

0.4

0.2

0 0
n 风险 119

5
73

10
29

15
8

20
1


74
Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501

肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果
基线 2个疗程后

患者以前接受过左下肺叶切除 75
Kwak et al. New Engl J Med. 2010; 363:1693?03

迅速缓解的可能性
● 病例:一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解

Source: Dr SI Ou

76

Camidge et al., ESMO 2010; Abs #366PD

克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌 发展的影响
● 由于临床试验交叉的原因,从目前进行的随机III期研究中很难确 定克唑替尼 对总生存的影响 ● 由于缺乏随机数据,确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳 性患者作为对照 ● Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替 尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活 ● 同时也与ALK阴性,EGFR wt非小细胞肺癌患者进行了比较

77

Adapted from Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507

克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性 非小细胞肺癌患者的存活比较
ALK 克唑替尼
ALK阳性 克唑替尼治疗 N=82

ALK 对照
ALK阳性 不用克唑替尼

WT/WT对照
ALK阴性 EGFR野生型

美国/澳大利亚 N=56

美国/澳大利亚 N=36

US (MGH) N=253

2/3线 N=30

二线 N=23

二线 N=125

从未/少量 吸烟者 腺癌 N=28

从未/少量 吸烟者 腺癌 N=21

从未/少量 吸烟者 腺癌 N=48
Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507

78

克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性 非小细胞肺癌患者的存活比较
100%
存活中位数, 月

ALK 克唑替尼 ALK 对照 WT/WT 对照 (n=125) (n=30) (n=23) NR 70 55 6 44 12 11 47 32

80%

1年存活率, % 2年存活率, %

60%

二线/三线克唑替尼 HR = 0.49, p=0.02

40%

20%

0%
0
79

1

2

3

4

总生存期(年)
Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507

最常见的治疗相关不良事件
PROFILE 1001 (N=119)1 不良事件 视觉异常 恶心 腹泻 呕吐 水肿 便秘 食欲下降 疲劳 所有级别, n (%) 74 (62) 58 (49) 51 (43) 42 (35) 33 (28) 32 (27) 20 (17) 17 (14) PROFILE 1005 (N=136)2 所有级别, n (%) 80 (59) 78 (57) 58 (43) 59 (43) 39 (29) 37 (27) 30 (22) 37 (27)

在研究的一组中有≥20%的患者出现不良事件 1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

80

治疗相关的不良事件 PROFILE 1001/1005 (N=255)1
不良事件 眼部疾病 视觉异常2 肠胃道疾病 恶心 腹泻 呕吐 便秘 食管疾病3 腹痛4 口炎5 全身疾病 水肿6 疲劳 胸痛/不适7 发烧 所有级别 ?级

159 (62%)
136 (53%) 109 (43%) 101 (40%) 69 (27%) 29 (11%) 20 (8%) 15 (6%) 72 (28%) 51 (20%) 3 (1%) 2 (<1%)

0
0 0 0 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0 4 (2%) 0 0

1. 研究1005采用 CTCAE v4.0,研究1001采用 CTCAE v3.0 2. 包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低 3. 包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎 4. 包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛 5. 包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎 6. 包括水肿、局限性水肿和外周水肿 7. 包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛

81

XALKORI? Package Insert

治疗相关的不良事件 PROFILE 1001/1005 (N=255) (续)
不良事件 感染 上呼吸道感染8 实验室检查 丙氨酸氨基转移酶升高 天门冬氨酸氨基转移酶升高 代谢和营养 食欲下降 肌肉骨骼 关节痛 背痛 神经系统疾病 眩晕9 神经病10 头痛 味觉障碍 所有级别 4 (2%) 34 (13%) 24 (9%) 49 (19%)

?级
0 14 (5%) 5 (2%) 0

4 (2%) 2 (<1%)
42 (16%) 34 (13%) 10 (4%) 30 (12%)

0 0
0 1 (<1%) 0 0

82

8. 包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染 9. 包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆 10. 包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、 外周运动神经病和外周感官神经病

XALKORI? Package Insert

治疗相关的不良事件 PROFILE 1001/1005 (N=255) (续)
不良事件 精神疾病 失眠 所有级别 8 (3%) 5 (2%) 9 (4%) 25 (10%) ?级 0 3 (1%) 0 0

呼吸疾病 呼吸困难 咳嗽
皮肤疾病 皮疹

83

XALKORI? Package Insert

克唑替尼的视觉异常
● 在较暗光线下,边缘视野可见光的“拖尾”

● 在较暗光线下,视野边缘出现
– 影象暂留 – 与客观存在光源无关的闪光 – 强对比图像 翻动对准
84

Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501

PROFILE 1005 视觉症状评估问卷 (VSAQ) 结果
● 结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者

● 57患者中约50-56% 报告在第2、3 或4疗程出现视觉异常
– 通常是在早上 (直到中午) 和/或傍晚(4点后) – 持续时间≤ 30 秒或30秒到1分钟

● 大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变 化(暗或亮光)的情况
● 大约50-60% 的患者报告日常生活 (ADLs)未受影响

85

Pfizer, data on file

复杂性肾囊肿

● 截至2011年6月,共报告5例复杂性囊肿
– 最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的 – 均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤

86

其他相关不良事件

不良事件 肺炎

发生率
1.6%

评价 与其他TKIs一致

QTc 延长

? 在308名患者中1.3%观察到 QTcF 增至≥ 500 ms 可能需要对某些患者进行监测、剂量调 ? 在289名患者中3.5%观察到 整或停药 QTcF 从基线增加≥60 msec 4-7% G3/4 ALT 升高一般无症状, 并可在剂量中断时逆转

肝酶升高

87

XALKORI? Package Insert

剂量方案
CTCAEb 等级 血液毒性a 级别3 级别4 暂停,直到恢复到级别≤2,然后重新恢复到相同剂量 暂停,直到恢复到级别≤2,然后重新恢复200mg ,BIDC 非血液毒性 级别3或4 ALT 或 AST 升高,总胆红素级别 ≤1 暂停,直到恢复到级别≤1或基线,然后重新恢复200mg ,BIDd XALKORI剂量

级别2、3或4 ALT,或AST升 高,总胆红素级别2、3或4升 高 (无胆汁郁积或溶血)
任何级别的肺炎e 级别3 QTc 延长

永久停药 永久停药 暂停,直到恢复到级别≤1,然后重新恢复200mg ,BIDd

级别4 QTc 延长

永久停药

除淋巴细胞减少(除非与临床事件相关,如机会性感染) NCI不良事件通用术语标准 C 如果复发,暂停,直到恢复到级别≤2,然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别4复发时永久停药
a b d e

如果复发,暂停,直到恢复到级别≤1,然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别3或4复发时永久停药 与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关

88

XALKORI? 包装说明书

PROFILE 1005中生活质量评估
● 在每21天一个疗程的第1天和终点 时,收集患者报告结果 (PROs) ,包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况 : – EORTC QLQ C30和QLQ-LC13 – EQ-5D – 视觉症状评估问卷 (VSAQ) ● 生活质量评分:分数高 = 更好的生活质量 ● 症状评分:分数高 = 更坏的症状

89

Blackhall et al., IASLC 2011; Abs #O31.07

相对基线的平均变化: PROFILE 1005中总体生活质量和主要症状
尽管部分症状加重,但总体生活质量在治疗中有所改善
15
相对于基线的平均变化

10 5 0 –5 –10

*

*

*

*

*

*

*

总体生活质量 便秘

恶心/呕吐 腹泻

–15
15
相对于基线的平均变化

10 5 0 –5 –10 –15 2 134

* * *

* *

*

* *

疗程 N?

3 123

4 120

5 121

6 112

7 104

8 77

临床上有意义的差异 (≥10分的平均变化);*显著≤0.05 (置信区间)没有对相重性进行调整;?N=患者在每个疗程至少完成1个问题;完成率因具体区域/症 状而有所不同;↑ 评分 = 生活质量改善或更多症状

90

Blackhall et al., IASLC 2011; Abs #O31.07

9. 非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性

91

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克唑替尼的耐药性概述
● 治疗最终会产生耐药性 ● 耐药机制可能是多样的
– 继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力 – 旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失 (如EGFR、 IGF-1R、 MET)

● 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 ● 耐药性可能存在于局部克隆而非整体, 克唑替尼在疾病进展后可 能仍然有临床效果

92

ALK 突变产生对克唑替尼的耐药性

突变 C1156Y1 L1196M1 L1152R2

来源/肿瘤
患者痰液/ 非小细胞肺癌 患者痰液/ 非小细胞肺癌
胸腔积液/ 非小细胞肺癌

可能的耐药机制

与其他ALK抑制剂的交 叉耐药 是 是 是

未知,潜在对TKI结合的 变构抑制
看家基因突变 未知

F1174L3

肿瘤活检/ IMT

未知

对其他ALK抑制剂敏感

93

1. Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 2. Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060 3. Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043

非小细胞肺癌的ALK突变 病例研究
● ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼 耐药 ● 对EML4-ALK cDNAs进行测序后,在EML4-ALK中发现2个新的突变 – G?A ,位置在4734 (C1156Y) – C?A ,位置在 4493 (L1196M) ● 另外一个ALK抑制剂也出现耐药性,表明在对克唑替尼的耐药后,出 现对多个ALK抑制剂的交叉耐药

94

Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739

出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK 特性
克唑替尼 PDD

原发性 100
75
活细胞(%)

100
75
活细胞(%)

C1156Y L1196M

50
25 0
Log10 ALK抑制剂浓度(nM)

50
25 0
Log10 ALK抑制剂浓度(nM)

? 在对5×105 细胞进行48小时培养后进行BA/F3 活细胞计数 ? 数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示

95

Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739

IMT中的ALK突变: 病例研究
● 炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解,8个月后 复发 ● F1174L突变导致: – ALK磷酸化增强 – 对克唑替尼耐受性提高 – 克唑替尼抑制ALK ,但需要较高浓度
100 对照的百分比 75 50 0 ?M 0.01 ?M 0.03 ?M 0.1 ?M 0.3 ?M 1 ?M

25
0 RANBP2–ALK RANBP2–ALK F1174L
Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043

96

EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用
* * P<0.05 400 300 400 200 200 100 0 EGF 0 Amphiregulin 克唑替尼 PF-0299804 0 + - + H3122 + + + - + + + 50 P<0.05 600 H3122 H3122TR3* 100 * *P<0.001 *

H3122TR3

对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞 比亲本H3122 细胞分泌更多的EGFR配体

H3122TR3细胞未被克唑替尼抑 制,但对EGFR TKI PF-0299804 (dacomitinib)敏感

97

*H3122 细胞克唑替尼耐药

Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060

对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑
● 对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于 RECIST 的标准,尚需进一步完善 ● 耐药性可能存在于局部克隆而非整体, 克唑替尼在疾病进 展后仍可能具有临床获益 ● 根据耐药性的作用机制,可采用以下合理的方案: – 与其他ALK抑制剂进行临床试验 – 采用药物假期和再次给药方式 – 继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用 (如培 美曲塞、EGFR抑制剂或 Hsp90)
98

疾病进展后继续使用克唑替尼治疗
● 至数据采集截止日,参加PROFILE 1001 的40名患者获得RECIST定 义的疾病进展 ● 截至数据报告时,其中16 名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替 尼治疗 – 疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22 天到447天以上 – 16名患者中的8名继续使用克唑替尼时间≥167天

99

Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501

克唑替尼耐药: 来自非小细胞肺癌对EGFR TKI 耐药的经验
● 由于疾病进展而停用 EGFR TKI后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄取放 射性药物( SUVmax )值升高 ● EGFR TKI重新给药后患者出现症状改善以及SUVmax降低 ● 表明患者持续使用TKI(即使是在疾病进展后)仍可临床获益

停药3周后

重新用药3 周后

100

Riely et al., Clin Cancer Res 2007; 13:5150-5155

克唑替尼耐药: 对比非小细胞肺癌中EGFR TKI 的耐药

EGFR

ALK

耐药性突变

T790M 看家基因突变

L1196M看家基因突变

信号通路激活

MET 基因扩增/ERBB3 EGFR信号激活,IGF-1R, 信号 Met 信号的上调

疾病进展后的治疗

停用EGFR TKI后肿瘤 初步证据显示克唑替尼在 恶化表明疾病进展后 RECIST定义的疾病进展后 EGFR TKI仍可能产生 仍可能产生临床获益 临床获益

101

10. 克唑替尼用于其他肿瘤和靶点

102

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克唑替尼用于淋巴瘤和IMT

103

克唑替尼用于ALK阳性淋巴瘤
● 淋巴瘤中出现的ALK融合使其可能对克唑替尼敏感1 ● 4名ALK阳性淋巴瘤患者 (3名ALCL、1名大细胞淋巴瘤) 对≥3线的药物 耐药,ECOG PS 为 3-4 ● 以克唑替尼 250 mg ,BID进行治疗2

结果 (N=4) 全身症状消失时间 缓解 不良反应 5天 (中位数) 3 CR, 1 PR ?级腹泻、皮疹、眼跳

104

1. Chiarle et al., Nat Rev Cancer 2008; 8:11-23 2. Pogliani et al., ASCO 2011; Abs #e18507

克唑替尼用于ALK阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤 (IMT)
ALK 融合 结果 ? 克唑替尼用药(200 mg ,BID )3个月后,CT结 果显示 PR ? CT扫描后6个月时进行减积手术,恢复克唑替尼 用药250 mg ,BID ? 自克唑替尼初始治疗后CR持续27个月 ? 克唑替尼治疗 250 mg ,BID ? 疾病恶化,一个月后停药

患者 1

RANBP2-ALK

患者 2



105

Butrynski et al., New Engl J Med 2010; 363:1727-1733

克唑替尼对IMT的缓解效果: 患者 1
基线 13周

106

Butrynski et al., New Engl J Med 2010; 363:1727-1733

克唑替尼用作Met抑制剂

107

靶向Met的原理
● Met信号参与肿瘤转移、浸润、 扩增以及血管生成1,2 ● MET 扩增与非小细胞肺癌预后不 良以及对 EGFR TKIs耐药相关 (见于11%-22%病例)3,4 ● 57% 病例报告HGF (Met配体) 上 调5

Sema

细胞外
PSI 和 IPT

TM

细胞内

PTK

Met的结构

108

1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8:404-410 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-848 3. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 5. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596

Met信号失调
突变 基因扩增 (FISH; 红色信号) T1010I

蛋白表达上调 (Met Dx)

HGF水平上调

109

1. Tengs, Cancer Lett 2006; 239:227-233. 2. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 3. Spigel et al., ASCO 2011; Abs #7505 4. Ma et al., Genes Chromosomes Cancer 2008; 47:1025-1037

克唑替尼在MET扩增的非小细胞肺癌中具有活性 的初步证据
● IV期非小细胞肺癌,一线方案后进展 ● ALK 阴性,MET 高扩增 ● 开始使用克唑替尼 250 mg b.i.d
第7天 第25天

CT

PET

110

Ou et al., J Thorac Oncol 2011; 6:942-946

克唑替尼作为Met抑制剂的临床试验

● 研究1002 –I/II期厄洛替尼 (NCT00965731) – I期剂量递增试验以确定克唑替尼的MTD (n=25) – II期 厄洛替尼 vs. 厄洛替尼/克唑替尼 (n=150) ● 研究1006 –I期克唑替尼联合PF-0299804 (dacomitinib), 针对厄洛替尼或吉非替尼耐药的非小细胞肺癌 (NCT01121575)

111

ROS受体酪氨酸激酶的靶向治疗原理

FN-III like repeats

● ROS在脑、肺、胃、乳腺和肝肿瘤/细胞系中 的过表达 ● 在结肠癌和肾癌细胞系中ROS 突变 ● 肿瘤中发现的ROS 融合 – FIG-ROS:恶性胶质瘤细胞系 – SCL34A2-ROS: 非小细胞肺癌细胞系 – CD74-ROS: 非小细胞肺癌患者 ● 克唑替尼可抑制ROS 融合基因细胞系的 生长

TK domain

Structure of ROS

112

El-Deeb et al., Med Res Rev. 2010 epub

11. 克唑替尼研发方案/进展中的试验

113

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进展中的试验概述
● ALK 抑制, 非小细胞肺癌 – PROFILE 1007 – III期2线 (NCT00932893) – PROFILE 1014 – III期1线 (NCT01154140) – PROFILE 1005 – II期2线/2线以上 (NCT00932451) – PROFILE 1001 – II期扩大队列研究(NCT00585195) ● ALK 抑制, 其他肿瘤类型 – PROFILE 1013 – I期非NSCLC (NCT01121588) ● Met 抑制 – 研究 1002 – I/II期联合厄洛替尼 (NCT00965731) – 研究 1006 – I 期联合 PF-0299804 (dacomitinib), 非小细胞肺癌 (NCT01121575)

114

克唑替尼 vs 化疗在之前接受治疗的非小细胞肺癌 患者的III期研究: PROFILE 1007
入组标准: ?ALK阳性晚期或转 移IIIB/IV期非小细胞 肺癌 ?ECOG 0-2 ?之前接受过1个含 铂化疗方案 克唑替尼 250 mg p.o. BID 持续服药 N=159

随 机 分 组

培美曲塞 500 mg/m2 或 多西他赛 75 mg/m2 Day 1, q21d N=159

主要终点: PFS* 次要终点: OS; ORR, DCR, DR, safety, QoL, PK
*根据RECIST 1.1版并经独立放射学评价委员会确认 ClinicalTrials.gov ID: NCT00932893

115

克唑替尼 vs. 含铂化疗在ALK阳性非小细胞肺癌患者 的III期一线研究: PROFILE 1014

入组标准: ?ALK阳性局部晚期/ 转移的非鳞状非小 细胞肺癌 ?以前未接受过治疗

随 机 分 组

克唑替尼 250 mg p.o. BID 持续服药 N=167
疾病进展后 转入

培美曲塞/顺铂 或 培美曲塞/卡铂 Day 1, q21d N=167

主要终点: PFS* 次要终点: OS, ORR*, DR, safety, QoL, 肺癌特异性症状
116
*根据RECIST 1.1版并经独立放射学评价委员会确认

ClinicalTrials.gov ID: NCT01154140

以ALK为靶点的非小细胞肺癌II期试验

● PROFILE 1001 – (NCT00585195) ● PROFILE 1005 – (NCT00932451)

117

ALK阳性非NSCLC患者的Ib期单臂研究 : PROFILE 1013

治疗 关键入组标准: ?ALK-阳性非NSCLC恶性肿瘤 ?ALK 扩增和ALK点突变 克唑替尼 250 mg p.o. BID 持续服药
N=40

主要终点: Safety, ORR 次要终点: PFS, OS, DR, PK
118
ClinicalTrials.gov ID: NCT01121588

局部晚期/转移的非小细胞肺癌患者I/II期 厄洛替尼±克唑替尼 (Met 抑制)研究: 1002

Ib期; N=25

II 期; N=150

入组标准: ? 局部晚期/转移的腺癌 ? 1-2个化疗后疾病进展 ? 之前未经过EGFR或 c-MET/HGF抑制剂治疗

厄洛替尼递增剂量 (100和150mg/天)+ 克唑替尼
(200 和250 mg b.i.d)

以确定 MTD

随 机 分 组

厄洛替尼+克唑替尼 MTD

厄洛替尼 150 mg QD 持续服药

I 期研究终点:MTD, PK, Safety II 期研究终点:PFS, OS, DR, ORR, DCR
119
ClinicalTrials.gov ID: NCT00965731

克唑替尼 (Met 抑制) 联合PF-00299804 (Dacomitinib)在厄洛替尼或吉非替尼耐药的 非小细胞肺癌患者的Ib期研究: 研究1006
组1: 递增阶段

入组标准: ? 任何晚期非小细胞肺癌 ? 对厄洛替尼或吉非替尼耐药 ? 标本活检;≥5 x MET 扩增 N=70

克唑替尼 递增剂量自200 mg b.i.d 开始至MTD + Dacomitinib 递增剂量自30mg/天 至MTD

组 1: 扩展阶段

克唑替尼 + Dacomitinib MTD 至疾病 进展

组2

Dacomitinib : 45 mg/天
主要研究终点: Safety, DLT 120 次要研究终点: PK, OR, DR, PFS; biomarkers

疾病进展

克唑替尼 BID + Dacomitinib QD MTD至疾病进展

ClinicalTrials.gov ID: NCT01121575

12. 病理学和诊断指南

121

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FISH –ALK 检测的现行标准
● 阳性结果

标准:分开的红/绿信号

非典型:分开 + 单个红点

非典型:单个红点

● ALK 阳性的定义: ≥15% 的细胞呈阳性

122

Varella-Garcia et al., ASCO 2010; Abs #10533

FISH –ALK检测的现行标准

● 阴性结果1

标准:融合信号

非典型:单个绿点

123

1. Varella-Garcia et al., ASCO 2010; Abs #10533

FISH检测样本的制备及染色概述
FFPE样本的制备 ?从组织块上切下≥ 2段,厚度5±1μm ?置于表面带正电荷的载玻片上
准备好玻片自以下步骤开始

肿瘤区域的确定 ? 对一玻片进行H&E染色 ? 标出肿瘤区域(不包括坏死区域、原位癌和小细胞癌) ? 用标记好的H&E染色玻片作为模板,在未染色玻片上标注肿瘤区域* (后续步骤参见未 染色玻片)

去石蜡?预处理?蛋白酶处理 与探针杂交

清洗 (杂交当日)
*FISH法中应使用来自H&E染色的连续10片内的切片 124

DAPI复染
Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit Package Insert

ALK FISH信号解读指南
阴性信号:邻近或融合的橙色和绿色 典型的信号形式

阳性信号:分开或绿色丢失

125

Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit Package Insert

EML4-ALK的FISH检测中需注意的问题
● 至少计数50个肿瘤细胞以确保结果的精确性 1 ● 如果红色和绿色探针分离 > 2个信号直径 ,则认为FISH信 号为阳性1 ● ALK 重排可能遍及整个肿瘤而非局部2 ● 约5%-11%的细胞会出现假阳性分离1,2 ● ALK重排细胞比例的增加与克唑替尼治疗的肿瘤缓解程度 并无关联3

126

1. Varella Garcia et al., IASLC 2011; Abs #MTE36.1 2. Camidge et al., Clin Cancer Res 2010; 16:5581-5590 3. Camidge, IASLC 2011; Abs #MO04.04

FISH病理报告实例:显示 EML4-ALK 融合

127

Courtesy I. Wistuba

FISH病理报告实例:显示无EML4-ALK 融合

● 病理报告要使用准确的语言,如 “EML4-ALK 重排 >15%” ● “ALK 异常” 还包括其他变异,如ALK基因拷贝数增加,此变异未被 确认为对ALK抑制剂应答的预测性标记物1

128

Courtesy I. Wistuba 1. Raftopoulos et al., IASLC 2011, Abs #O05.06

免疫组织化学(IHC) 检测ALK表达
● 使用高敏感度检测系统后,越来越多的数据支持IHC可用作初步筛查 的方法 – 敏感度和特异度可达100%,尽管在不同研究中存在差异 – 与FISH相比,IHC是一种更常规的技术,成本低、工作量相对小

ALK IHC
患者 1: IHC显示ALK表达量高, FISH显示重排

FISH

患者2: IHC显示无ALK表达, FISH显示无重排

129

Mino-Kenudson Clin Cancer Res 2010; 16:1561-1571.

IHC需要标准化
● 从临床试验过渡到大规模使用IHC 前,还需要对以下方面进行规范: – 最好的抗体和检测系统是什么 – 应采用哪种评分系统 – 有哪些生物学相关的截止点 – 采用适当的质量控制

抗体 ALK1 5A4 D5F3

研究数量 8 6 1

供货商 Dako Abcam, Novocastra Cell Signaling

敏感度范围 9%-100% 18%-100% 100%

特异度范围 97%-100% 96%-100% 99%

130

Adapted from Yi et al., J Thorac Oncol 2011; 6:459-465 and Mitsudomi et al., ASCO 2011, Abs #7534

研究中的检测ALK重排的其他检测方法
● 多重 RT-PCR用于筛查所有ALK 融合变异体1,2 ● 显色原位杂交技术(CISH) 3
– 使用标准明视野显微镜, 数据可存档 – 465例样本结果显示与FISH (k=0.92) 和IHC (k=0.82)高度一致

Takeuchi 等报道的新发现的EML4ALK变异体4的RT-PCR结果

分离型CISH 探针显示ALK 重排

131

1. Takeuchi et al., Clin Cancer Res 2008; 14:6618-6624 2. Li et al., ASCO 2011; Abs #10520 3. Kim et al., IASLC 2011; Abs #O05.02

RT-PCR检测到的多个EML4-ALK变异体
V1
EML4-ALK.V1 EML4-ALK.V2 EML4ALK.V3A EML4ALK.V3B EML4ALK.V3AB EML4ALK.V5A EML4ALK.V5B EML4-ALK.V6 EML4ALK.V5A/6 EML4-ALK.V4 EML4-ALK.V7 EML4ALK.V4/7 +++ -

V2
+++ -

EML4-ALK融合变异体 V3A V3B V4 V5A V5B
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ -

V6
+++ +++ -

V7
+++ +++

132

Danenberg et al., ASCO 2010, Abs #10535

非小细胞肺癌分子检测规程提议
● 现行指南中建议进行EGFR 突变检测 ● 提议在规程中增加ALK 筛查;随着诊断时间的缩短以及更好利用标本, 方法将不断被优化
顺序 同时

Horn and Pao, 临床肿瘤学杂志 2009; 27:4232-4235

Mitsudomi et al. ASCO 2011; Abs #7534

133

Koh et al., J Thorac Oncol 2011; 6:905–912

优化ALK 检测的主要因素
评价 时间范围 顺序/平行检测

最好预先测试 建议同时检测多个生物标记物

适用患者

? 任何可能出现ALK异位的患者。 ? 腺癌患者 ? 不应根据患者年龄、种族、性别或 吸烟史进行选择

134


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