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第九章-二氢吡啶类-钙通道阻滞药物的分析


L/O/G/O

二氢吡啶类 钙通道阻滞药物的分析

学习要求:
? 1. 掌握:二氢吡啶类药物的基本结构及主 要理化性质;结构、性质与分析方法间的 关系;铈量法的原理、方法及注意事项。 ? 2. 熟悉:二氢吡啶类药物的化学鉴别反应 及有关物质检查的方法; ? 3. 了解:二氢吡啶类药物其他的鉴别试验 及含量测定方法、及体内分析中样品的处 理方法。
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离子通道示意图

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钙离子通道模型及及蛋白结构
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第一节
二氢吡啶类药物
的基本骨架:

结构与性质
为活性必需, 变成吡啶环 或六氢吡啶 环活性消失 为活性必需, CH3 若为乙酰基 或氰基活性 降低,若为 COOR3 硝基则激活 钙通道 R4 邻、间位有吸电子 基团活性较佳,对 位取代活性下降

一、常见药物的结构

R1
影响作用部位,3,5 位取代酯基不同, 为手性中心。

H N
6 1 2 5 4 3

R2OOC

取代基与活性关系次序:H <甲基<环烷基<苯基或取 代苯基
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R5

CH3 CH3OOC

H N

CH3 COOCH3 NO 2

CH3 CH3CH2OOC

H N

CH3 COOCH3

NO2

硝苯地平
CH3 (CH3)2CHOOC

H N

尼群地平
CH3 COO(CH2)2OCH3

NO2

尼莫地平
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H2NCH2CH2OCH2 CH3CH2OOC

H N

CH3 SO3H COOCH3 Cl
CH3 H N CH3 COOCH3 Cl Cl

苯磺酸氨氯地平

CH3CH2OOC

非洛地平

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激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物

H N O F O F NO2 F O O

H N O O O F O O

H N NO2 N O N CGP28392

F F PN202791

BayK8644

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二、主要理化性质
1. 二氢吡啶环的还原性
氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法含量测定 2. 硝基的氧化性 重氮化-偶合反应鉴别

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3. 二氢吡啶环氨基质子解离性 4. 稳定性
R1 H N
6 1 2 5 4 3

CH3 COOR3 R4 R5

5. 旋光性
R2OOC

6. 吸收光谱特性

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第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
(一)与亚铁盐反应
二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性, 可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。

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ChP2010尼莫地平的鉴别: 取本品约20mg,加乙醇2ml溶解后,加新制

的5%硫酸亚铁铵溶液2ml,1.5mol/L硫酸溶液1
滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml,强烈振摇,1

分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。

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(二)与氢氧化钠试液反应

ChP2010硝苯地平的鉴别:
取本品约25mg,加丙酮1ml溶解,加20% 氢氧化钠溶液3~5滴,振摇,溶液显橙红色。

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(三)沉淀反应
ChP2010尼莫地平注射液的鉴别: 取本品适量(约相当于尼莫地平20mg), 臵分液漏斗中,加乙醚30ml振摇提取,静臵, 分取乙醚层,臵水浴上蒸干,放冷,残渣加乙 醇2ml,搅拌使溶解,移至试管中,加1%氯化 汞溶液3ml,即发生白色沉淀。
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(四)重氮化-偶合反应
BP2010硝苯地平的鉴别:
取本品25mg,加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液

(1.5∶3.5 ∶ 5),温热,加入锌粒0.5g,放
臵5分钟,滤过,滤液加亚硝酸钠溶液(10g/L)

5ml,放臵2分钟,再加入氨基磺酸铵溶液
(50g/L)2ml,摇匀,加入盐酸萘乙二胺溶液

(5g/L)2ml,即显红色(持续5分钟以上)。
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二、分光光度法
(一)紫外分光光度法

ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别: 避光操作。取本品的内容物约1g,臵100ml量 瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,取10ml, 臵100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,在 353nm与303nm的波长处分别测定吸光度,在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1~2.3。
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(二)红外分光光度法 ChP2010尼群地平片的鉴别: 避光操作。取本品(约相当于尼群地平 100mg),研细,加丙酮10ml,振摇使溶解, 滤过,滤液暗处挥干,残渣经减压干燥,依法 测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 (光谱集600)一致。
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五、色谱法
(一)高效液相色谱法
ChP2010尼莫地平片的鉴别:

在含量测定项下记录的色谱图中,供试品
溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的

保留时间一致。
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(二)薄层色谱法
BP2010硝苯地平的鉴别: 取本品加甲醇制成每1ml 中约含1mg的溶液,作为 供试品溶液;另取硝苯地平对照品适量,加甲醇制成

每1ml 约含1mg的溶液,作为对照品溶液。吸取上述
两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶F254薄层板上,以

乙酸乙酯-环己烷(40∶60)为展开剂,展开,晾干,
臵紫外光灯(254nm)下检视,供试品溶液所显主斑 点的位臵和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。
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第三节 有关物质的检查
二氢吡啶类药物遇光极不稳定,易发生光 化学歧化作用,引入杂质,因此各国药典标准 中均规定在避光条件下进行有关物质检查,大 多采用HPLC法。

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硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别

生成两种降解氧化产物:
CH3 CH3OOC N CH3 COOCH3 NO2 [O] 或光 CH3 CH3OOC H N CH3 COOCH3 NO2 光 CH3 CH3OOC N CH3 COOCH3 NO

杂质I:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 杂质II:2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
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ChP2010硝苯地平有关物质的检查: 避光操作。取本品,精密称定,加甲醇溶解并定 量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,作为供试品溶液; 另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 (杂质Ⅰ)对照品与2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡 啶二甲酸二甲酯(杂质Ⅱ)对照品,精密称定,加甲醇 溶解并定量稀释制成每1ml中各约含10μg的混合溶液, 作为对照品贮备液;分别精密量取供试品溶液与对照 品贮备液各适量,用流动相定量稀释制成每1ml中分 别含硝苯地平2μg、杂质Ⅰ1μg与杂质Ⅱ1μg的混合溶 液,作为对照溶液。
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对照高效液相色谱法试验。用十八烷基硅烷键合硅胶 为填充剂;以甲醇-水(60:40)为流动相;检测波长为 235nm。取硝苯地平对照品、杂质Ⅰ对照品与杂质Ⅱ

对照品各适量,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含
1mg、10μg与10μg的混合溶液,取20μl,注入液相色

谱仪,杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰与硝苯地平峰之间的分离
度均应符合要求。取对照溶液20μl,注入液相色谱仪, 调节检测灵敏度,使硝苯地平色谱峰的峰高约为满量 程的50%;
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再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别

注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时
间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ 峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰,按外标法 以峰面积计算,均不得过0.1%;其他单个杂质峰 面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积 (0.2%);杂质总量不得过0.5%。
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第四节 含量测定
一、铈量法
NO2 CO 2CH3 CH 3 H3 CO O NH CH 3

硝苯地平与硫酸铈反
2Ce(SO4) 2 6HClO4

应的摩尔比为1∶2。
NO2 CO2 CH3 CH3

H 3CO O
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N CH 3

2Ce(ClO4)3

4H2SO4

ChP2010硝苯地平的含量测定: 取本品约0.4g,精密称定,加无水乙醇50ml,微热 使溶解,加高氯酸溶液(取70%高氯酸8.5ml,加水至 100ml)50ml、邻二氮菲指示液3滴,立即用硫酸铈滴 定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,在水浴中加热 至50℃左右,继续缓缓滴定至橙红色消失,并将滴定 的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液 (0.1mol/L)相当于17.32mg的C17H18N2O6。
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二、紫外-可见分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的含量测定: 避光操作,取本品10粒臵小烧杯中,用剪刀剪破嚢壳,加无 水乙醇少量,振摇使溶解后,将内容物与嚢壳全部转移至具塞 锥形瓶中,用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯,洗液并入锥形 瓶中,将锥形瓶密塞,臵40℃水浴中加热15分钟,并时时振摇, 将内容物移入100ml量瓶中,用无水乙醇反复冲洗嚢壳和锥形瓶, 洗液并入量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml, 臵100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,在353nm的波 长处测定吸光度;另取尼群地平对照品适量,精密称定,用无 水乙醇溶解并定量稀释制成1ml中约含20μg的溶液,同法测定, 计算,即得。
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三、高效液相色谱法 ChP2010尼莫地平分散片的含量测定: 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-水

(35∶38∶27)为流动相;检测波长为235nm。
理论板数按尼莫地平峰计算不低于8000,尼莫

地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
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测定法

避光操作。取本品20片,精密称定,研细,

精密称取适量(约相当于尼莫地平10mg),臵50ml量瓶 中,加流动相适量,超声处理15分钟使尼莫地平溶解, 放冷,用流动相稀释至刻度,摇匀,离心10分钟(每分

钟3000转),精密量取上清液5ml,臵50ml量瓶中,用
流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl注入液相色

谱仪,记录色谱图;另取尼莫地平对照品,精密称定,
同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
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用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20ug的溶液,

第五节 体内二氢吡啶类药物的分析
氨氯地平分子结构中含有一个手性碳原子,
故具有一对光学异构体R-(+)-氨氯地平与S-(-)-

氨氯地平,仅S-(-)-氨氯地平具有血管扩张作用,
其中左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的2倍,

因此需进行血浆中氨氯地平对映体的手性分离
与立体选择性药动学研究。
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人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LCMS/MS法测定:

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样品处理:血浆样品1.0ml,与1.0ml用流动相制备的内
标溶液(10 ng/ml)混合后,取1.8ml上载至C18固相萃取

柱(萃取柱预先用含2.5%氨的甲醇1.0ml洗涤2次,再用
5mmol/L醋酸铵溶液1.0ml冲洗平衡),分别用5mmol/L

醋酸铵溶液1.0ml和水-甲醇(65:35)1.0ml洗涤,再用含
2.5%氨的甲醇1.0ml洗脱,洗脱液在60℃下于旋转蒸发

器上蒸发至干,残渣物加250? l流动相溶解,吸取100? l
注入液相色谱-质谱联用系统进行分析。
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色谱与质谱条件 色谱柱为Chiral-AGP柱
(150mm×4.0mm,5? m),流动相为10 mmol/L醋酸铵缓

冲液(pH4.5)-正丙醇(99:1),流速0.9 ml/min,柱温30℃。
APCI离子源,温度350℃,辅助气(N2)流速2 L/min,气 帘气(N2)压力410kPa流速1.2 L/min,电晕放电电流2?A, 正离子选择反应监测(SRM)[M+H]+离子,N2碰撞能量 15eV,用于定量分析的离子反应分别为m/z409→238(氨 氯地平)和m/z260→116(S-(-)-普萘洛尔)。
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SRM氨氯地平的LC-MS/MS离子流图 A. 空白血浆 B. 空白血浆添加0.5ng/ml的氨氯地平消旋体
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