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抗菌药物合理应用新进展


抗菌药物合理应用新进展
临床药动学(CPK)与药效学(PD)的

临床应用

黄仲义
E-mail:Huangzhongyi0715@gmail.com

黄仲义简历
1936年生,1957年毕业于复旦大学药学院(原上海医科大学药学 院)。五十余年从事于医院药学与临床工作,现任上海市静安区中 心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任,上海市静安区中心医 院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教 授,天津医科大学药学院客座教授,世界华人药师临床药学专题研 讨会主席,上海药学会医院药学专业委员会顾问,上海药学会药物 治疗专业委员会副主任委员,《中国新药与临床杂志》副主编, 《中国药房》杂志主编,《中国药师》副主编,《长江流域医院用 药分析系统》主编,以及其它多家杂志编委。五十余年来,在医院 药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单 剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理 应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊 津贴,曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与 《临床药理学》教材的编著,并主编《中国非处方药选用指南》一 书。从80年初至今发表论文一百余篇,2001至今发表论文二十余篇。 《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。

临床药动学定义
应用药动学概念和原则于临床,为 病员设计最佳个体化(Optimize and individualized)给药方案,以求最佳 疗效和最低毒性,包括S、A、D、 M、E过程。

药效学定义
研究抗菌药物血药浓度和药理 效应之间关系,此效应包括

正负效应。

药效学双曲线指数关系
120 100

80

Effect

60

40

20

0
0 20 200 400 600 800 1000 1200

Concentration(mg/L)

抗菌药物按药效学特性分类
?

时间依赖性 浓度依赖性

?

时间依赖性抗生素
?
?

时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细 菌MIC时间长短有关
一段较长时间的药物暴露能够增加抗菌活性。增加抗生素 浓度作用不大,即使浓度增加至大于MIC 4倍左右时也不 能明显增强抗菌作用 药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度 大于MIC时间的百分比,简称T>MIC 时间依赖性抗生素包括利奈唑胺、β-内酰胺类(例如青霉 素、头孢菌素、单环类、和碳青霉烯类)以及糖肽类(例 如万古霉素)
1.Chung E, Amsden GW, Nafziger AN, et al.Formulary. 2003;38:294-319. 2. Quintiliani R. Infect Med.2004;21:219-233.

? ?

浓度依赖性抗生素
浓度依赖性抗生素主要依靠高浓度药物作用于细菌 ? 增加抗生素浓度可以提高药物杀菌能力以及病原菌 清除速度 ? 药效学指标包括药峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC),或 曲线下面积与MIC比值(AUC/MIC) ? 浓度依赖性抗生素有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大 环内酯类、酮内酯类以及脂肽类
?

1.Chung E, Amsden GW, Nafziger AN, et al.Formulary. 2003;38:294-319. 2. Quintiliani R. Infect Med.2004;21:219-233.

药动学与药效学关系
?

药动学是机体对药物作用

?

药效学是抗菌药物对病原体与抗体作用, 在此三者关系中,组织穿透性、蛋白结 合率、药物作用部位浓度与维持时间, 成为综合平衡重要指标

组织穿透性
抗菌药物对感染组织的穿透性是影响其 疗效的重要指标 ? 药代动力学特性和体外抗菌活性良好并 不意味着良好的临床疗效 ? 给药频率和感染部位的不同对某种抗生 素的PK/PD特性并没有很大影响
?

1.Johnson CC. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th ed. Baltimore, Md:Williams and Wilkins; 1996:813-834. 2. Craig W. 4th International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance; May 1-3, 2003; Seoul, Korea.

影响组织穿透性的因素
给药间期,能够保证抗生素在靶位组织中达到 足够药物浓度 ? 给药途径,能够保证足够浓度的抗菌药物到达 组织 ? 剂量,必须在绝大多数给药间期内使药物浓度 大于MIC,以保证药物能够在感染部位有效的 聚集以清除病原菌
?

Johnson CC. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th ed. Baltimore, Md: Williams and Wilkins; 1996:813-834.

抗生素蛋白结合率的意义
?

首先,抗生素只有非结合成分才能表现出抗菌 活性:抗生素与蛋白结合后不能再与细菌结合
1,2

?

其次,抗生素仅有游离成分能够分布到目标组 织中 3

1. Tawara S, Matsumoto S, Kamimura T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:17-24. 2. . Zeitlinger MA, Sauermann R, Traunmüller F, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;54:876-880. 3. Müller M, dela Pe?a A, Derendorf H. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:1441-1453.

药物作用部位浓度
?

许多感染位于细胞间隙体液(ISF)

?

对于大多数感染而言,抗感染治疗的效 果主要决定于ISF中的浓度,它比细胞或 其他组织中的浓度更为重要

1.Dehghanyar P, Burger C, Zeitlinger M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2367-2371. 2. Pascual A, Ballesta S, Garcia I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:4013-4015.

抗菌药物CPK/PD进展
?

抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC, MBC,PAE等为指导,然而上述参数虽然能在 一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但由于 其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度 中测得的,而体内抗菌药物浓度是一个连续变 化的状态,因此不能体现抗菌药物杀菌的动态 过程, 时间—浓度—效应

?

?

1979年sheiner 等提出CPK/PD结合模型

抗菌药物的CPK/PD图

剂量

血药浓度

感染部位浓度

生物学效应

药代动力学

药效学

?药物—人体—致病原

CPK/PD参数的确定
1. 体外杀菌曲线
?

妥布霉素和环丙沙星随抗生素浓度的增加,杀 菌活性增强,体现了浓度依赖性药物的特点; 反之替卡西林在浓度超过4倍MIC时,抗菌活 性不再随浓度增加而增加。

?

亚胺培南对不同数量的铜绿色假单胞菌的体外 杀菌曲线,浓度在2倍MIC和10倍MIC时的疗效 几乎一样。

CPK/PD参数的确定
2. 动物体内模型 庆大霉素和替卡西林治疗中性粒细胞 减少的铜绿假单胞菌感染大鼠股部模型, 庆大霉素组不同给药间隔的疗效无差别, 增大剂量疗效增强。替卡西林组给药间 隔缩短,疗效增强。

CPK/PD参数的确定
2. 动物体内模型
以头孢曲松治疗对头孢菌素耐药的肺炎球菌性脑膜炎感 染 , 对 给 药 后 24h 的 AUC0~24/MBC , Cmax/MBC , T > MBC三个参数与杀菌率的相关性作多元线性回归分析, 治疗的最初24h内脑脊液中的T>MBC与杀菌率线性相 关。在最初24h内,同样剂量bid给药与qd给药相比,前 者的T>MBC大于后者,杀菌率强于后者。24h内2种给 药方式对杀菌率的影响进一步证实了头孢曲松表现时间 依赖性杀菌活性,T>MBC是反映抗菌疗效的CPK/PD 参数。

CPK/PD参数的确定
2. 动物体内模型
Craig等对接受青霉素或头孢菌素治疗的肺 炎链球菌感染的动物模型的文献进行总结, 以死亡率为治疗终点,当T>MIC占给药 间隔的20%或更少时,死亡率为100%;相 反,当T>MIC占给药间隔40%~50%或更 高时,杀菌疗效达到90%~100%。

3. 人体内CPK/PD试验

上图表明,要达到85%~100%的细菌学治愈率,T>MIC要占给 药间隔的40%以上。

3. 人体内CPK/PD试验 哌拉西林/他唑巴坦4.5g,q6h给药方案对 MIC值≤16mg/ml的致病菌的T>MIC可达 44%;而哌拉西林/他唑巴坦3.375g,q4h 给药方案对MIC值≤32mg/ml的致病菌的T >MIC可达42%。
? 不同给药方案对T>MIC及细菌学治愈率

的关系

下表根据MIC预测疗效及例子 (癌症发热病人、重度粒细胞减少症病人)

抗菌药物CPK/PD特点
抗菌药物 β -内酰胺类 克林霉素 红霉素/克拉霉素 甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲 恶唑 氟喹诺酮 氨基糖苷类 甲硝唑 阿奇霉素 链阳霉素 四环素 万古霉素 杀菌模式 时间依赖 时间依赖 时间依赖 时间依赖 浓度依赖 浓度依赖 浓度依赖 时间依赖 时间依赖 时间依赖 时间依赖 持续效应 轻-中度 轻-中度 轻-中度 轻-中度 长 长 长 长 长 长 长 参数* T>MIC# T>MIC T>MIC T>MIC AUC24/MIC, max/MIC Cp AUC24/MIC, max/MIC Cp AUC24/MIC, max/MIC Cp AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC

AUC24:24 小时曲线下面积;Cpmax:峰值血药浓度;MIC:最小抑菌浓 度;T:时间 *:与清除相关最好的药效学参数 #:高于 MIC 时间

抗菌药物CPK/PD分类和CPK/PD参数
杀菌作用特性 CPK/PD参数
AUC0~24hr /MIC或 Cmax/MIC 注意不能使药物浓度超过 最低毒性剂量
T>MIC 血浓>4MIC时杀菌效果 达饱和程度

抗菌药物
氟喹诺酮类、氨基糖苷类、 酮内酯类、甲硝唑、制霉 菌素、两性霉素B β-内酰胺类、红霉素等老 一代大环内酯、林可类、 伊曲康唑 阿奇霉素等新一代大环内 酯、四环素、万古霉素、 氟康唑类

浓度依赖性杀菌和 强持续效应

时间依赖性杀菌和 弱~中等程度持续效 应 时间依赖性杀菌和 强持续效应 PAE较长

AUC/MIC

β-内酰胺类抗生素
?

为时间依赖性抗菌药物。当药物浓度达 到较高水平后,再增加浓度,并不能增 加其杀菌作用。 对 G+PAE 约 1~2hr , 对 G— 无 PAE , T > MIC是预测体内β-内酰胺类疗效的主要 CPK/PD参数。

?

β-内酰胺类抗生素
在头孢唑啉治疗金葡菌感染中,当高于MIC的 时间占24h疗程的55%时达到最大细菌清除率。 对一些半衰期比较长的β-内酰胺类抗生素,增 加给药次数并不增加疗效,如头孢曲松半衰期 为8.5h,12~24h给药1次就能持续维持血浆药物 浓度而不降低疗效。 ? 对t1/2或PAE长的抗生素可减少给药次数。如头 孢曲松、头孢尼西。 ? 如不合理减少给药次数,则可影响T>MIC及 细菌学治愈率。
?

头孢尼西
?半衰期:

头孢呋新

–4.5小时
?用法:

–80分钟
–每日3~4次

–每日1~2次

β-内酰胺类抗生素
中性粒细胞减少症动物模型的数据分析显示: 当 无 PAE , T > MIC 需 获 得 给 药 间 隔 时 间 的 90%~100%;有PAE,T>MIC则需50%~60%。 通常T>MIC为40%就可获得85%~100%的细菌 学治愈率。 ? β内酰胺类的给药方案目的是暴露期间的合理 化,即使T>MIC最大化,因此宜采用持续静 脉滴注或多次给药方案。增大T>MIC对免疫 抑制病人或治疗耐药菌特别重要,且持续静脉 滴注也可减少所需药量。 ? 注意个体化与顺应性。
?

大环内酯类抗菌药物
大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌 药物,但由于各药物在体内情况及药效学特征 差异,难以用某一类参数描述。
– 老一代T>MIC应为给药间隔40~50% – 克拉霉素、罗红霉素:T>MIC期望值≥50% – 克拉霉素和罗红霉素血药浓度较高时,高于MIC的

时间与临床药效学评价相关;而当血药浓度较低时 还需考虑AUC情况,一般高于MIC的时间的期望值 应为给药间隔的50%。

大环内酯类抗菌药物
?

大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常 较同期血药浓度高,因此在PK/PD研究 中需要加以考虑。
– 如阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞

缓慢外排的特点,在白细胞浓度较高的感染 部位可发挥药物释放系统,故作用持久。

大环内酯类抗菌药物
?

阿齐霉素AUC/MIC是与疗效相关的主要参数, AUC24/MIC>25才获理想疗效。

?

阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并只从细菌缓慢外 排的特点,在白细胞浓度较高的感染部位可发 挥药物释放系统,可采取连续3d给药后停药 4~7天为一个方程的特殊给药方式。

碳青霉烯类
?

对繁殖期和静止期均有强大杀菌活性, 又有较长PAE。

?

临床应用该类药物时可适当延长药物给 药间隔时间采取每日1~2次的给药方案。

糖肽类抗菌药物—万古霉素
时间依赖性抗菌药物。 ? 具较长的t1/2(6hr)和PAE。 ? 最佳杀菌浓度为4~5倍MIC。 ? 对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC 无关,而与T>MIC有关。 ? 动物实验也表明万古霉素属于时间依赖 性抗菌药物。
?

氨基糖苷类抗生素
评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为 Cmax/MIC。 ? 氨 基 糖 苷 在 体 外 有 1~3hPAE , 体 内 更 长 PAE (10h)。 Cmax/MIC 8~12约有90%有效率。 ? 宜采用一天一次给药。
?
– 理由:①增大杀菌活性;②PAE有利给药间隔期的

长期抑制;③减少耐药;④减少毒性。 – 但也有例外,如减少赘生物中细菌,长期腹透、血 透,大面积烧伤,腹水等病人及孕妇。
?

氨基糖苷类对致病菌的PAE也具有浓度依赖性

抗生素后效应(PAE)
机理可能因药物清除后,药物在细菌靶位仍长 时间结合,而致细菌非致死性损伤、恢复再生 长时延迟所致。影响因素主要有细菌德种类和 接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接 触时间、联合用药等。 ? PAE较长的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基糖苷 类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、 多肽类等。而多数β-内酰胺类药物对G+球菌有 一定PAE,对G- 杆菌PAE很短。目前已将PAE 作为评价新德抗菌药物药效动力学和设计合理 给药方案的重要依据。
?

抗生素后促白细胞效应 (PLAE)
?

PLAE是指细菌与抗菌药物短暂接触后,产生 非致死性损伤,由于细菌形态改变,可增加吞 噬细胞的识别、趋化和吞噬作用,从而产生抗 菌药物与吞噬细胞的协同效应,使细菌恢复再 生长时间更延长。PLAE是抗生素体内PAE时 间较长的主要机制。

首剂效应(The first-exposure effect)和亚MIC效应
?

如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时有强大的 杀菌活性,但当再次接触或连续接触时,并不 显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应。需 间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨 基糖苷药物日剂量单次给药方案。

?

当细菌暴露于低MIC水平时,细菌生长受到暂 时抑制的现象称为亚MIC效应。

防耐药突变浓度
(mutant prevention concentration, MPC)
? ? ?

是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。 细菌耐药突变的自然发生频率为10-7~10-8。

以MPC为上界,MIC为下界的这一浓度范围称 为突变选择窗。抗菌药物治疗时,当治疗药物 浓度高于MPC不仅可以治疗成功,而且不会出 现耐药突变;药物浓度如果在突变选择窗内, 即使临床治疗成功,也将可能出现耐药突变。
MPC/MIC值越小,药物抑制菌株产生耐药变异 的能力就越强。

?

氨基糖苷类抗生素
?

日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳肾毒性 的发生率。
– 耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基糖苷类的过

程为饱和过程,在低浓度时如细胞摄取氨基糖苷类 已饱和,则增加药物浓度摄取不会再增加。
– 一日多次或持续静滴时,尽管血浆药物峰浓度相对

较低,但是维持时间长,因而有较高比例的药物被 肾皮质所摄取,易造成蓄积中毒。
– 而相同日剂量一次给药Cmax 相对较高,但肾皮质对

药物的摄取并无明显增加。

氨基糖苷类抗生素
?

氨基糖苷类qd给药
– 获得较高Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌 – –




疗效; 使PAE延长, 降低适应性耐药的发生率, 防止耐药菌株的产生, 耳肾毒性发生率与传统给药方案相比相似或 略低。

氟喹诺酮类抗菌药
?

氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性药物和 1.5~2.5hr PAE。

?

其对致病菌的杀菌作用取决于AUC0~24h/MIC和
Cmax/MIC,而与作用时间关系不密切。

?

给药间隔时间可参考t1/2、PAE、AUC0~24h/MIC
和Cmax/MIC,多数为日剂量1~2次给药。

氟喹诺酮类抗菌药
?

AUC24/MIC为125(24hr期间平均AUC相当于5 倍MIC,5×24=120),是细菌学和临床疗效 的重要判断点:
– 环丙对院内获得性G—菌肺炎时,当AUC0~24/MIC<

125,临床有效率和细菌清除率仅为42%和26%,而 当AUC0~24/MIC>125时,临床有效率和细菌清除率 分别为80%和82%。
– 但并非所有细菌都要大于125,如肺炎链球菌25~35

就能有效抗菌。

氟喹诺酮类抗菌药
?

除了AUC/MIC外,Cmax/MIC 也可很好预测疗 效,对左氧氟沙星的临床研究表明,

Cmax/MIC≥12 对 左 氧 是 很 好 预 测 指 标 , 即 使
8~10时,在体内外均能防止耐药菌产生。
?

如果氟喹诺酮类峰浓度较大,Cmax/MIC>10, 那么Cmax/MIC为最有效预测参数;但Cmax/MIC 较低时,AUC/MIC更重要。

氟喹诺酮类抗菌药
?

对耐药影响,增大AUC/MIC值,还可减 少细菌耐药的产生,Thomas等在对107例 治疗期间急性病人与产生细菌耐药有关 因素的评价中发现,治疗5天后,当 AUC/MIC<100时,只有50%的细菌对药 物敏感,最后83%的细菌产生耐药;然 而,如果最初的AUC/MIC>100,仅有 9%的病人产生耐药。

抗真菌药物
?

咪唑类和氟胞嘧啶:时间依赖性,T>MIC最 能反映疗效。
– 氟康唑治疗真菌感染时,也可采用AUC/MIC,比值

需大于20,可能原因是其有较长的PAE。
?

制霉菌素、两性霉素B:浓度依赖性,且有较 长PAE。
– 两性霉素B,Cmax/MIC与对数杀菌相关性为佳。


? ?



CPK/PD的由来 CPK/PD参数的确定
– 体外杀菌曲线
– 动物模型

– 人体试验

?

抗菌药物的CPK/PD参数

CPK/PD临床应用步骤
? ? ? ?

?

分离与掌握感染菌株MIC值 掌握所应用药物经时曲线过程,包括剂量、给 药途径、给药速度、血药浓度等数值 掌握所应用药物CPK/PD分型 按所应用抗菌药物类型结合病员病生状态、感 染情况及相应血浓要求选择剂量给药途径、给 药速率与频度 监测血药浓度,计算各项参数修正方案

外科抗菌药物预防性应用(一)
外科手术预防用药基本原则
?

根据手术野有否污染或污染可能,决定是否 预防用抗菌药。
(1)清洁手术:手术野为人体无菌部位,局部无炎症、 无损伤,也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道 等人体与外界相通的器官。手术野无污染,通常 不需预防用抗菌药,仅在下列情况时可考虑预防 用药 ①手术范围大、时间长、污染机会增加; ② 手术涉及重要脏器,一旦发生感染将造成严重 后果者;③ 异物植入手术;④高龄、或免疫缺陷 者等高危人群。
《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

外科抗菌药物预防性应用(二)
外科手术预防用药基本原则
?

根据手术野有否污染或污染可能,决定是否预防用 抗菌药。
(2)清洁-污染手术:上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生 殖道手术,或经以上器官的手术,由于手术部位存在大量 人体寄殖菌群,手术时可能污染手术野引致感染,故此类 手术需预防用抗菌药。 (3)污染手术:由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放 性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手 术需预防用抗菌药。 术前已存在细菌性感染的手术,属抗菌药治疗性应用,不属 预防应用范畴。

《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

外科抗菌药物预防性应用(三)
外科手术预防用药基本原则
外科手术分类及预防用药
手术种类 清洁手术 手术特点 无损伤,无炎症,手术无破环性, 不涉及呼吸、消化、泌尿生殖道等 与外界相通器官 清洁-污染 经胃肠道或呼吸道、但无明显溢 出,阑尾切除、经口咽、阴道、尿 路、胆道等,该处无感染,或微小 操作失误 污染 自胃肠道较大量溢出 ,新鲜创伤, 感染入侵途径为尿路或胆道,或有 重大操作失误 严重污染-感 染 急性细菌性炎症、创伤有坏死组织 残留,异物、粪便污染
《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

预防用药 一般不用,仅用于高危病人

一般需要,尤其有危险因素者

需要

抗感染治疗

外科抗菌药物预防性应用(四)
预防性使用抗生素利弊分析
1. 2. 3. 4.

发生手术部位感染(SSI)的风险

发生SSI后引起机体损害的严重性
抗生素预防感染的有效性

使用抗生素后出现副反应,如肝肾毒性、 菌群失调的危险性。

外科抗菌药物预防性应用(五)
手术部位感染 (Surgical Site Infections, SSI) ? SSI是指围手术期( 个别情况在围手术期以后) 发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染(如切 口感染、脑脓肿、腹膜炎)。 ? SSI约占全部医院感染的15%,占外科患者医院感 染的35%~45 %。 ? SSI 的概念比创口感染要宽,因为它包含了手术 曾经涉及到的器官和腔隙的感染;又比“ 手术后 感染”的概念要窄而且具体,因为它不包括那些

与手术没有直接关系的感染,如肺炎、尿路感染 等。 中华外科学杂志2003,41(7):552

外科抗菌药物预防性应用(六)
1.不用抗生素预防时的SSI发生率
?

手术切口的分类与术后感染率 1.干净切口 感染率1.5% 2. 轻度污染的切口 5%~10% 3. 污染切口 15%~20% 4. 脏切口 40%

2.发生SSI后引起机体损害的严重性

外科抗菌药物预防性应用(七)
3.抗生素预防感染的有效性
?

比值比(Odds ratio, OR ) 抗生素使用组SSI发生率除以未用抗生素组SSI发生率。 OR值小于1,则抗生素预防感染有效,OR值越小,预

防效果越好。
?

需要治疗数(Numbers needed to treat, NNT ) 每预防1例SSI所需要预防性使用抗生素的例次。 NNT越小,预防价值越高。

外科抗菌药物预防性应用(八)
外科手术围术期抗生素预防性应用的建议
手术 安置起搏器 开胸心脏手术, 包括冠脉搭桥和 人工瓣膜
预防用药 OR NNT 观察项目 证据等级

A推荐 B推荐

0.26 0.20

37 14

各种感染

Ia II b

切口感染

肺叶切除术

A推荐

0.26

5

SSI

Ib

摘自Antibiotic Prophylaxis in Surgery, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Publication Number 45, July 2000

外科抗菌药物预防性应用(九)
临床常见手术围手术期抗生素预防性应用的建议
手术 结肠手术 阑尾切除术 开放性胆道手术 普 外 科 手 术 乳腺手术 污染伤口 内镜下胃手术 胃十二指肠手术 食道手术 小肠手术 疝修补术(加网) 疝修补术(无网) 腹腔镜胆囊切除术 预防用药 A 高度推荐 A 推荐 A 推荐 C 推荐 C 推荐 A 推荐 A 推荐 C 推荐 C 推荐 C 推荐 A 不推荐 C 不推荐 0.37 0.38 0.63 OR NNT 5 17 13 感染 死亡 切口感染 观察项目 证据 等级 Ⅰa Ⅰa Ⅰb Ⅰa Ⅳ Ⅳ Ⅰb Ⅰb Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅰb Ⅱb 1 6 65 26 论文 26 17 3 42 对照组 感染率 39 10 26 4

切口感染 0.30 10 一个 RCT 显示无明显作用,统计缺陷 引于其他清洁污染伤口显示抗生素有效 胃周或其他感染 0.13 2 切口感染 0.04 4 引于其他清洁污染伤口显示抗生素有效 引于其他清洁污染伤口显示抗生素有效 引于其他假体植入术显示有效 两个 RCT 显示是否用抗生素无差异 RCT 无有效证据

外科抗菌药物预防性应用(十)
根据循证医学的有关理论与原则,将证据来源分成以下几类,级别越高, 证据越充分可信。 Ⅰa 证据来源于随机对照试验(RCT)进行的Meta分析 Ⅰb 证据来源于至少一个随机对照试验 Ⅱa 证据来源于至少一个设计良好但非随机的试验 Ⅱb 证据来源于至少一个设计良好的准实验研究 Ⅲ 证据来源于来设计良好的描述性研究如比较研究、相关性研究或病例研 究 Ⅳ 证据来源于专家委员会报告或观点,和/或权威人士临床经验 同时,根据级别高低,提出相应“建议”条款的等级: A级 基于至少一个RCT的结果(Ⅰa、Ⅱb) B级 基于良好但非随机的临床研究(Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ) C级 基于专家委员会报告或观点,和/或权威人士临床经验。缺乏质量良好 的直接的临床研究结果(Ⅳ)

4.使用抗生素后出现副反应和继发感染

外科抗菌药物预防性应用(十一)
手术感染的致病菌与其来源
?

外源性感染:外源性感染最重要的致病菌是金黄

色葡萄球菌 ,其他菌种多属散见。金黄色葡萄球
菌(耐干燥、在灰尘中可存活数月、易被携带),
G- 杆菌经常来自医院环境中的洗涤槽、水管、雾

化器以及其他潮湿的医疗用品,包括不按时更换
的洗手消毒液等。 外源性感染不同于内源性感染

的另一特点是,致病菌比较单一。

外科抗菌药物预防性应用(十二)
手术感染的致病菌与其来源
?

内源性感染:这些致病菌主要来自病人自身的常
驻菌,如胃肠道、呼吸道等。外科医生对不同部 位的常驻菌种(包括厌氧菌)应有所认识,以便 在防治感染时,更有预见性与针对性。

外科抗菌药物预防性应用(十三)
预防用抗生素的选择
?

为预防术后切口感染,应针对金黄色葡萄球菌(以

下简称金葡菌)选用药物。
?

预防器官-腔隙感染,则需依据手术野污染或可能 的污染菌种类选用,并参考本医院细菌耐药状况选

用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌
和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。
?

选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便 及价格相对较低的品种。
《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

外科抗菌药物预防性应用(十四)
预防用抗生素的选择
因心血管、头颈、胸腹壁、四肢软组织和矫型手术 主要致病菌是葡萄球菌,一般首选第一代头孢菌素 如头孢唑啉、头孢拉啶。 ? 进入腹、盆腔脏器的手术,主要的致病菌是革兰阴 性肠道杆菌,则多使用二、三代头孢菌素如头孢呋 新、头孢曲松、头孢噻肟。 ? 下消化道手术,某些妇产科及经口腔部粘膜的头颈 手术易有厌氧菌感染,需要同时覆盖肠道杆菌。一 般是在第二、三代头孢菌素基础上加用专门针对厌 氧菌的甲硝唑; ? 肝胆系统手术,可用能在肝、胆组织和胆汁中形成 较高浓度的头孢曲松或头孢哌酮。
?

外科抗菌药物预防性应用(十五)
抗菌药在手术时的预防应用*
预防对象、手术 心血管手术 心脏手术 假体或异物置入术 腹主动脉重建术 缺血性下肢截肢术 经腹股沟切口的下肢手 术 安装永久性心脏起搏器 头和颈部手术 手术经口、 咽部粘膜者 预防方案 备注 头孢唑啉术前 1g iv,继 1g q8h×1~2d,或头孢 呋辛 1.5g 单剂,或 1.5g,q12h iv×4 次,在甲氧 西林耐药金葡菌 (MRSA) 检出率高的医院也可用万 古霉素 1g 单剂静滴, 但手术切口如涉及腹股沟者, 需加用头孢唑啉 头和颈部手术不经口咽部粘膜,无 污染者不需预防用药

胃、十二指肠手术包括经 皮内镜胃造瘘术(限高危 患者,见备注)胆道手术 包 括 经腹 腔镜 胆 囊切 除 (限高危患者,见备注) 结肠、直肠、阑尾手术

头孢唑啉术前 2g iv 单剂或克林霉素 600mg~ 900mg 单剂,静滴 +庆大霉素 1.5mg/kg 单剂,静 滴 术前头孢唑啉 1g 静滴或头孢呋辛 1.5g 或头孢噻肟 1g 静滴

术前成人头孢唑啉 1g iv+甲硝唑 0.5~1g iv;? β 内酰胺类类过敏者克林素霉 600mg~900mg iv+ 庆大霉素 1.5mg/kg 静滴 择期手术者 成人新霉素 1g(或庆大霉素 80mg~ 120mg)+甲硝唑 0.5g~1g 术前 19h、18h、9h 口服 或新霉素 1~2g (或庆大霉素 80mg~120mg) +甲硝 唑 2g 术前 13h、9h 口服

胃、 十二指肠手术高危患者: 肥胖、 梗阻、胃酸减少、胃肠动力减缓 胆道手术高危患者:>70 岁、急性 胆囊炎、胆囊无功能、梗阻性黄疸 或胆总管结石 也可选择第二代或第三代头孢菌 素加甲硝唑

《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

续前表

外科抗菌药物预防性应用(十六)
术前 30min 头孢唑啉 1~2g 或头孢呋辛 1.5g 或头孢西丁 1~2g 静滴,手术时间长 者手术过程中 q4~8h 重复给药 夹住婴儿脐带后立即给予头孢唑啉 1~2g 静滴 妊娠初 3 个月仅高危患者青霉素 G200 万 U iv 或多西环素 300mg po, 妊娠 4-6 月头孢 唑啉 1g,iv

妇产科手术 经阴道或经腹腔子宫 切除术 羊膜早破或产程活跃 的剖宫产术 人工流产

高危人群包括: 有盆腔炎病史、 淋 病或有多个性伴侣者

骨关节手术 髋或膝关节成形术

术前头孢唑啉 1~2g 静滴或头孢呋辛 1.5g 静滴,对β 内酰胺类抗生素过敏者 术前万古霉素 1.0g 或去甲万古 0.8g 静滴或术前克林霉素 600mg~900mg 静滴, 术后不再用药,或重复以上剂量,在术后 24h 内停止预防用药,闭合性骨折内固 定开放复位 头孢曲松 2.0g 静脉给药或肌注(单剂)

* 表中所列抗菌药均为成人剂量

神经外科手术 清洁手术无植入物,如 术前头孢唑啉 1.0g 静滴 开颅手术 清洁-污染手术(经窦、 鼻、 MRSA 发生率高的场所术前万古霉素 1.0g 口咽部手术) 或去甲万古霉素 0.8g 静滴 成人术前克林霉素 900mg 静滴或成人术前 头孢呋辛 1.5g+甲硝唑 0.5g 静滴 泌尿外科手术 术前有菌尿症者 头孢唑啉 1g iv,q8h×3 次,围手术期继 抗菌药选用可参照细菌药敏结果 以呋喃妥因口服,直至拔除导尿管,或× 加以更改 10d 经直肠前列腺活检 术前 12h 环丙沙星 500mg 口服,第一剂量后 12h 重复一次,在低危患者术前 o.5~1h 也可给予左氧氟沙星 500mg 《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

外科抗菌药物预防性应用(十七)

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外科手术时抗菌药的预防应用
– 外科手术预防用药目的:预防手术部位感染,

包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染,

但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的 全身性感染。
《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

– 外科手术预防用药目的:预防手术后切口感染,

以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术 后可能发生的全身性感染。
《抗菌药物临床应用指导原则》

外科抗菌药物预防性应用(十八)

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手术预防用药方案参考“抗菌药在手术时的 预防应用”表,其中药物选用品种可依据各 医院具体情况适当调整。
预防用抗生素的选择 – 根据本院细菌流行病学资料,例:万古霉素; – 根据患者过敏史调整; – 特殊病人。

外科抗菌药物预防性应用(十九)

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给药方法:接受清洁手术者,在术前0.5-1小时内 给药,或麻醉开始时给药(静脉给药可在术前0.5小 时,肌注在术前0.5-1小时),……接受清洁-污染 手术者的手术时预防用药时间亦为24小时,必要 时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量 延长。对手术前已存在感染者,抗菌药使用时间 应按治疗性应用而定。
——《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则(试行)》

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接受清洁-污染手术者,也应在在术前0.5-1小时 内给药,或麻醉开始时给药(静脉给药可在术前0.5 小时,肌注在术前0.5-1小时)。

外科抗菌药物预防性应用(二十)
预防性抗生素的应用时间
?只有当细菌污染时组织中含有抗生素,外科手术预

防性使用抗生素才有效。2小时后细菌进入稳定生 长期,再在短时间(<2小时)暴露于各种抗生素不 受影响。
?最佳给药时机是在麻醉诱导期或作切口前30分钟静

脉给药。
抗生素预防用药目的在手术期间即最可能发生 感染的时间,使血药浓度和组织药物浓度达较高水 平。

外科抗菌药物预防性应用(二十一)
手术伤口感染的细菌潜伏期*
附着(通过细菌非特异的粘附介导或通过宿主组织上的受体 介导细菌特异的粘附) 穿透(可能通过微生物的某种酶破坏连接酶介导) 逃逸宿主防御 逃避或灭活吞噬细胞 逃避体液免疫(抗体、补体) 逃避细胞介导免疫 组织定位及繁殖 毒性产物

* 移生菌落与建立感染的间期

外科抗菌药物预防性应用(二十二)
抗生素给药时间 与SSI发生率的关系
给药时间 早期 术前 术中 术后 定义与描述 手术前 2-24 小时 手术前 2 小时内 手术开始后 0-3 小时内 手术开始 3 小时后到 24 小时 SSI 发生率 3.8% 0.6% 1.4% 3.3%

外科抗菌药物预防性应用(二十三)
预防性抗生素的给药方案
如果手术时间超过3小时(使用长半衰期抗菌药者除外) , 或失血量大(>1500 ml),可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效 覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时,总的预防 用药时间不超过24小时,个别情况可延长至48小时。手术时间 较短(<2小时)的清洁手术,术前用药一次即可。
? ?接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时,必

要时延长至48小时。
?污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者,

抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。

外科抗菌药物预防性应用(二十四)
注意事项

延长术后预防性用药时间(超 过4天),感染性病原菌中就 会有更多的耐药菌。

外科抗菌药物预防性应用(二十五)
全身性炎症反应综合症(SIRS) 与菌毒血症(Sepsis)
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全身性炎症反应综合症(SIRS):符合其中两条 – 体温>38℃,或<36 ℃; – 心率>90次/分; – 呼吸率>20次/分,或PaCO2 <32mmHg; – 白细胞计数>12000个/m3或<4000个/m3,或未成熟的(杆状核) 白细胞>10%。 菌毒血症(Sepsis):感染导致的表现与上述SIRS相同的全身性反 应。 切口感染 器官腔隙感染 脓性气道分泌物 胸片浸润性阴影 血管相关性感染 尿路感染 吸入性肺炎

外科抗菌药物预防性应用(二十六)
影响术后感染的因素
1、全身情况与术后感染的关系
? ? ? ?

糖尿病

长期使用激素的病人
营养不良 身体远位存在感染病灶者

?
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休克(包括术前、术后或术中发生)
年龄因素 特殊肥胖病人

外科抗菌药物预防性应用(二十七)
2、手术操作与术后感染的关系
留有不健康或坏死的组织 ? 异物 ? 血肿与死腔 ? 局部血流障碍 长时间的、持续的牵开 器压迫切口,局部不恰当地使用肾上腺素等 血管收缩药物从而加重局部感染 ? 手术时间与术后感染的关系
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抗生素预防不能解决严重污染、组织损 伤、清创不彻底或外科手术技术不良等问题。 预防方案只是降低病原体总数从而帮助 患者抵抗并防止感染。

外科抗菌药物预防性应用(二十八)
3、其他影响因素
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卫生消毒措施 – 血管内装置相关感染(导管种类、插管部位和插 入方式、导管更换、无菌隔离技术) – 机械通气(口气管插管、鼻气管插管、气管切开、 鼻面罩) – 导尿管 – 引流管

“持续预防用药直至拔除引流管的方法未被证实 有益,因此是不合理的”
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手术室条件






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