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生物利用度与生物等效性


生物利用度与生物等效性

生物利用度
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生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。

意义
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它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容 药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。 有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。

AUC Tmax Cmax
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药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。 达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关 的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果

绝对生物利用度

相对生物利用度

生物等效性.
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在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。

药剂等效性
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药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。

生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 ? 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的 情况 ? 生物利用度或生物等效性的研究,反映了 药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明

目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
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(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。 (2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产 品)。

以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要
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1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药 物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品

预防与治疗严重疾病的药物
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这类药物的质量对治疗效果影响较大,生 物利用度上的差别,有时会带来严重的后 果。

治疗指数窄的药物
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治疗指数是毒性浓度与有效浓度的 比值 治疗指数窄的药物制剂如苯妥英钠, 若生物利用度不一致,过高可能引起 中毒,过低可能达不到治疗浓度

水溶性低的药物
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例如水溶解度低于5mg/ml的,此类 药物溶解少,如果剂型设计不当或制 剂处方设计不好,均能影响生物利用 度。

溶解速度慢的药物
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溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。也 就是在整个吸收过程中,溶解速度是 限速步骤,药物剂型因素对这类药物 制剂生物利用度有显著的影响

有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。
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此类制剂若设计不好,常造成生物 利用度低 通常需包衣或制成特殊剂型

有特殊理化性质的药物
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如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物

赋形剂比例高的产品
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如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响

免做生物等效性试验的药物
有些国家市售非处方药物:其中包括
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维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验 的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物 转变为非处方药物

评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 ? 尿药浓度数据法
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梯形法

积分法

尿药浓度数据法(7个半衰期)

生物利用度(生物等效性)的实 验设计
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研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析

)研究对象
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一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物) 受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。 受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。

试验制剂与标准参比制剂
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试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。 绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。 相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品

分析方法的指标与要求
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测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。

单剂量给药计划
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如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计 两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周 给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因 对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验

具体方案
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受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。

采样安排:
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根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。 对个别药物,若采样次数较少,应说明理由

单剂量试验结果处理
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列出试验制剂与标准参比制剂每一个受 试的血药浓度与时间的原始数据,同时计 算平均值与标准差,列表并作图 计算每受试者生物利用度或生物等效性 有关参数,并求出平均值与标准差,列表

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AUCo-t用梯形法计算。 T1/2=0.693/K。 Cmax、Tmax通过实验数据直接求出, 或用抛物线法求得。

生物利用度的计算
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绝对生物利用度与相对生物利用度:用 药时曲线下面积的数据进行计算。

多次给药计划(多剂量给药计划
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缓释、控释制剂除进行单剂量试验外,还要求 进行多次给药试验 多次给药同样采用交叉试验设计,洗净期一周, 受试者选择、人数、制剂、分析方法等研究条 件与单剂量法相同, 缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次 或二次),若参比制剂为普通速释制剂,则按临床 常规方法给药(如每天二次或三次) ;

具体方案
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连服一定时间,不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。 达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度 -时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂 量间隔末(τ时间)的血药浓度,其他采样时间可 参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易 发生节律变化的药物。

多剂量试验的结果处理
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实验数据整理与单剂量试验相同。 然后计算每一个受试者生物利用度或生 物等效性有关参数,并求出平均值与标准 差,列表。

平均稳态血药浓度

体内外相关性研究
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一旦这种关系建立后, 就可能用体外试验代替体内试验,即用体 外溶出或释放试验结果作为制剂产品体 内生物利用度特性的指示。 同时,也可用于筛选处方,保证制剂产品体 内外性能的一致性

体内外相关性有三种情况
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整个体外溶出、释放时间过程和整个体 内时间过程之间存在相关关系 体外溶出时间过程和体内时间过程的参 数之间存在相关关系。 单点相关

整个体外溶出、释放时间过程和整个体内
时间过程之间存在相关关系
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具有这种相关关系· 其体外溶出曲线,和 体内整个吸收曲线存在相关关系,这是最 高水平的相关系。 体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法 或Loo-Reegelman法求得。

体外溶出时间过程和体内时间 过程的参数之间存在相关关系。
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这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理, 可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间 或体内平均溶出时间进行比较。 如:a:体外平均溶出时间对体内平均溶出时间 B:体外平均溶出时间对体内平均滞留时间 C:体外溶出速度常数对体内吸收速度常数

为单点相关关系
某一溶出时间点,如T50%、T90%,和某一药 动学参数如AUC、Cmax或tmax存在相关关 系。可有以下三种情况 (1)某一特定时间点体外溶出量和体内药动学 参数之间相关性。 ? (2)体外溶出某一百分数所需时间与体内药动 学参数之间有相关性。 ? (3〉体外溶出参数与体内药动学参数之间有相 关性
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某一特定时间点体外溶出量和 体内药动学参数之间相关性
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如a:时间t时的溶出量对AUC B:时间t时的溶出量对Cmax C:时间t时的溶出量对平均滞留时间MRT

体外溶出某一百分数所需时间与 体内药动学参数之间有相关性。
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a :Tx%对AUC b :Tx%又才Cmax c : Tx%对MRT

体外溶出参数与体内药动学参数 之间有相关性
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a:溶出速度常数kd或K。对Cmax或AUC B: MDT体外对Cmax或AUC

影响生物利用度的因素
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剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝脏首过作用 受试者本身变易的影响

剂型的影响
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同种药物不同剂型,生物利用度往往不同。 同种剂型,由于处工艺不同,有时生物利用 度也不同 产生这种现象的原因,主要剂型的性质与 处方组成影响药物的吸收。 这个问题是当前某些产品质量存在的主 要问题,应通过改进剂型设计和制剂处方 加以解决。

药物在胃肠道内的代谢分解
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某些药物在胃肠道内停留时间较长,易受 胃肠内微生物或酶的作用而发生代谢分 解,使生物利用度降低。

肝脏首过作用
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心得安、利多卡因等药物均有一定程度 的肝脏首过作用 首过作用的程度,可以用药物口服或静注 后得到的曲线下的面积来预测。

受试者本身变异的影响
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测求生物利用度,应进行交叉试验,以消除受试 者之间药物清除率(KV)的变异。 但是有时这些研究仍受到受试者本身变异的影 响,也就是同一受试者对同次数所给药物消除 作用不完全相同,药物消除变异越大,F或Fr估算 的标准差也越大。 为了减少个体自身差异性的影响,一般假设分 布容积不变,而校正消除速度常数或半期的差 别。这就是半衰期校正法,

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研究目的及内容
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临床前进行药物动力学研究,目的在于了 解新药在动物体内动态变化的规律及特 点,给临床合理用药提供参考; 其内容包括药物的吸收、分布、排泄、 蛋白结合等。根据数学模型,求算重要的 药物动力学参数

药物在生物样品中的分离与测 定
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建立一个专属性强、准确、重现性好、 灵敏的测定方法 (一)专属性 (二)重现性. (三)灵敏度. (四)标准曲线及回收率 (五)分离及测定

专属性
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必须证明所测药物为原形药或其 代谢产物。

重现性
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用RSD%表示 药物加入生物样品中反复测定的相对标 准偏差,在实际所用标准曲线(至少四个 浓度)范围内,日内变异系数争取达到5% 以 内 , 但 不 能 越 过 10% 或 20%(ng 水 平)。.

灵敏度
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一般以ng(或ug/ml)生物样品表示。 要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度 或者能检测出Cmax的1/10浓度。

)标准曲线及回收率
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1.要指明药物的化学纯度。 2.要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组 织匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在 应用浓度范围内,最少包含四个药物浓度; 并指出其相关系数。 3、要注意不同组织的空白干扰及回收率 可能不同,绝对回收率低于70%。

分离及测定
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1.根据实验室条件,首选先进的HPLC、GC等 分离方法,以及紫外、荧光等测定方法 2.用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检 查,放化纯度要〉95%。定位标记要指明标记 位置。尽量不用以曝射制备的非定位3H标记 物。 3.放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵 敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常 有交叉反应,需提供证据,说明其特异性。 4.生物检定法常能反映药效学本质,一般特异性 较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,

动物选择与注意事项
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必须采用成年、健康动物。常用动物为 大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学 研究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5d再开始实验。 给药途径要选择拟在临床上用的途径(如 有特殊情况,要加以说明

药物动力学参数测定
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血药浓度-时间曲线(药-时曲线) 药-时曲线与数据处理 实验报告材料

血药浓度-时间曲线
1.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点 分布,先做预试,摸索各自范围, 静脉注射:分布相、平衡相和消除相。血管外给 药,吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不 小于3个半衰期 2.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给 药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 3.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只动 物合并样品。 4、剂量的选择:在有效安全范围内,要选择三 种剂量

药时曲线及数据处理
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1.要提出描述血-药时程的数学表达式,并确定 其参数,对线性房室模型,一般要提供:
静脉注射:T1/2(α)、T1/2(B)、k12、k21、K10、 V、Cl、AUC... 血 管 外 给 药 :Ka 、 Tl/2 、 Cl 、 AUC 、 V 、 Cmax 、 Tmax… 非线性过程:常以Michaelis-Menten式表达,要提供 Vm及km值。

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2.在做了静脉及口服给药后,可计算原料药的绝 对生物利用度。 3.如用电子计算机处理数据,应指出所用程序名 称。

实验报告材料
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1.每只动物、每个时间点的原始数据、 均数及标准误或标准差。 2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合 程度。

药物的分布
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选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择一个剂量(一般以治疗剂量为宜)后,、至少 测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生 殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特别 注意药物在靶器官(包括药效学与毒理学)的分 布。 以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表 分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物分 布消除相的组织分布必须包括在内)。每个时 间点的组织,必须有至少5只动物的数据。

药物的排泄
1.尿和粪的药物排泄试验
2.胆汁排泄:

1、尿和粪的药物排泄试验
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要将动物放入代谢笼内,给药后不同时间 间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体积, 混匀,取一部分样品,测定药物浓度。尿、 粪应每隔一定时间收集1次,以测定药物 经此途径排泄的速度

2.胆汁排泄
一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流;待动 物清醒后,以各种途径给药,并以合适的时 间间隔分段收集胆汁,进行药物测定。

药物与血浆蛋白的结合
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研究药物与血浆蛋白结合的方法很多,如 平衡透析法、超过滤法、分配平衡法、 凝胶过滤法、光谱法等 其中以平衡透析法最简单、经济,但较费 时,一般约需24h方达平衡,最好置冷室进 行,以免药物或蛋白质破坏。 其它方法各有优缺点,根据所研究药物的 理化性质及实验室条件,均可供选择使用。

血浆蛋白结合的百分数计算。
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如按各种透析法进行实验,应按下式计算 药物与血浆蛋白结合的百分数。 结合百分数={1-(滤出液(自由形)浓度 /总浓度)}×100%

注意事项:
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(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素 影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。 血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药 浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 (2)必须证明药物与半透膜本身有无结合, 应做对照予以校正。 (3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑 制剂,以终止其转化。

总结
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通过全面实验观察,要对该药在动物体内 的药代动力学特点做综合性论述。 包括吸收、分布、消除的特点,自尿、粪、 胆汁的排泄情况,有无蛋白结合,结合百分 数,有无积蓄,在什么器官或组织积蓄,积 蓄程度等。 如首次发现的新药,应对药物的主要去向 做探讨,以免积蓄中毒。

治疗药物监测在药物动力学中 的应用
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治疗药物监测(IDM)是近年来临床药学 发展较快的一个新领域也是药物动力学 应用的一个方面。 它是以药物动力学与药效学基础理论为 指导,借助先进分析技术与电子计算机手 段检测血药浓度,探讨药物在体内的过程, 使给药方案个体化,

主要工作
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协助医师选择药物 设计给药方案 评价患者对药物治疗的反应 确定是否需要进行血药浓度测定 测定血液或其它体液中的药物浓度 对血药浓度数据进行药物动力学评价 必要时重新调整给药方案 继续血药浓度监测 当患者由于其它因素导致治疗效果较差时,能 够推荐特殊处理方法

下列情况需进行治疗药物监测
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1、给予同一剂量后个体差异大的药物 2、具非线性动力学特征的药物 3、治疗指数小、毒性反应强的药物 4、毒性反应不易识别,用量不当或用量 不足的临床反应难以识别的药物 5、患者胃肠道、肝、肾疾病,影响药物 吸收、代谢、排泄

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6、常规剂量下没有看到疗效,测血药浓 度有助于分析原因 7、常规剂量下出现毒性反应 8、怀疑由于合并用药而出现的异常反应 9、诊断和外理药物过量或中毒 10、为确定新药的群体给药方案,进行 临床药动学研究

建立灵敏的血药浓度或其他体 液浓度的测定方法
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这是治疗药物监测的前提,若方法不准,则可导 致错误的结果,常用的方法有高效液相.色谱法, 荧光偏振免疫法、酶免疫法等,其中以高效液 相色谱法与荧光偏振免疫法为常用。 在测定一个药物的血药浓度时,首先对方法进 行确证,测定三个浓度的回收率及相对标准偏 差RSD%,同时要求出方法的灵敏度即最低检 测浓度与检测限。

IDM与临床诊断
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在治疗过程中,有时病人症状增多,是病情 加重还是药物中毒需诊断清楚,否则带来 严重的效果。 某癫痫病人,连续服用苯妥英钠,发作仍不 能控制, 经采血分析监测,患者苯妥英钠 血 药 浓 度 40mg/L, 正 常 治 疗 范 围 应 为 10-2Omg/mL,故患者确系苯妥英钠中 毒,于是停服苯妥英钠,后症状缓解

IDM与给药方案
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IDM的核心是个体化给药,药物的疗效不是完全由剂量 决定,而是由血药浓度决定的, 由剂量到血药浓度受到许多因素的影响,尤其是病人的 生理、病理因素的影响,因此要根据病人情况用药即个 体化给药。而个体化给药关键是获得个体参数,多次采 血可以求出病人药动力学参数,但临床不易接受,近年来 关于群体药动学的发展,为这问题的解决提出办法 在临床取1-2个点,然后将此数据与文献上得到的该药 物的群体参数混合运算,即可得到个体的药动学参数,可 依此计算给药剂量、间隔时间、制订个体给药方案。

IDM与有效安全用药
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合理用药要保证安全有效,治疗药物监测 是保证某些药物安全有效的重要手段, 患者庆大霉素血药浓度监测结果, 庆大霉 素有效血药浓度为11~8mg/L,血药浓度 过高将会带来严重毒副反应, 两次给药间 隔时间太短,会使血药浓度升高,故应进 行调整,避免了严重不良后果

IDM与中毒急救
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TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测, 有针对性地采取救治措施,提高救治的成功率。 某医院有一患者吞服大量安眠药,但具体药名 不详, 采血用多种安眠药为外标进行定量分析, 速可眠呈阳性反应,血药浓度高达34mg/l,进 行血透析,再次采取血进行.监测,速可眠血浓下 降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢复,次日神志 恢复

给药方案设计
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给药方案就是为治疗提供药物剂量和给 药间隔的一种计划表,以达到合理用药的 目的

根据半衰期确定给药方案
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1.确定给药间隔时间: 2.负荷剂量加倍

确定给药间隔时间
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一般选用τ=T1/2,这种办法对多数药物是适用 的,此方案不会在体内造成积累,故用药较安全 但一些杀菌性抗菌药如利福平、青霉素等,因 抗菌效力及其后续杀菌作用与药物血浆峰浓度 有关,故可将每次用量加大而给药次数减少, 一些半衰期较短的药物,一般应参照半衰期长 短在一天内多次给药,不能简化为一次给药,否 则剂量将大大增加,而使毒性增加。 有些半衰期特别长的药物按半衰期给药,血药 浓度波动太大,所以,将总剂量分次服用, 比较安 全。

负荷剂量加倍
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关于负荷剂量为维持量的2倍,其原理已 讨论过。 当采用T=T1/2给药,用首次剂量加倍法 可收到迅速控制病情之效,如抗菌药(磺 胺、土霉素)用于控制感染,苯妥英钠用 于控制心律失常等,都可用首次剂量加倍 法。

根据平均稳态血药浓度制订给 药方案
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对某一药物制剂,其k、V或cl、F基本上 恒定,只能通过调节Xo或τ,以达到治疗所 需平均稳态血药浓度的目的。 如果药物治疗血药浓度范围很窄,且半衰 期很短,为了不使血药浓度波动太大,给药 次数可频繁一些,可超过每天4次,但这类 药物最好采用缓释剂型。

根据最低稳态血药浓度制定给 药方案



与肾衰病人的剂量调整
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肾是机体调整体液和电解质平衡,排除代谢废 物和药物的重要器官 肾功能减退不仅影响体内体液和电解质平衡, 而且会引起机体生理和代谢功能的变化,改变 药物的分布和蛋白结合以及药物消除,进而改 变药物动力学性质和药效学 对于治疗指数较小的药物,如不进行剂量调整, 有可能发生药物中毒等不良反应。

方法
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1、根据患者的药物清除率和消除速度常 数调整剂量 2、Wagner法 3、Ritschel一点法 4、重复一点法

缓释与控释制剂的药物动力学
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研究缓释与控释制剂的意义

缓释、控释制剂的定义
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《中国药典》对缓释、控释制剂的定义已有明 确规定: 缓释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓 慢地非恒速释放,且每日用药次数与相应普通 制剂比较至少减少1次或用药间隔时间有所延 长的制剂。 控释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓 慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与 相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时 间有所延长的制剂。

缓释、控释制剂的特点
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.1.对半衰期短的或需要频繁给药的药物. 可以减少服药次数,如普通制剂每天3次, 制成缓释或控释制剂改为每天1次。这样 可以大大提高病人服药的顺应性,使用方 便。特别适用于需要长期服药的慢性疾 病的患者 2、使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利 于降低药物的毒副作用。

缓释、控释制剂的类型
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1.骨架片:有亲水凝胶骨架片(含胃内滞留漂浮 片)、蜡质骨架片、不溶性骨架片) 2.缓释或控释颗粒(或微囊)压制片 3.缓释或控释胶囊(内含小丸或颗粒或小片) 4.渗透泵控释片5.透皮给药系统 6.避孕给药系统、植入剂、眼用控释膜剂. 7.脉冲式给药系统与自调式给药系统

缓释、控释制剂的设计
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药物的选择 设计要求 缓、控制剂的剂量计算 缓控制剂药物动力学模拟设计 缓、控制剂的处方与工艺设计

药物的选择
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缓释、控释制剂一般适用于半衰期较短的药物, 如T1/2=2-8h半衰期小于1h或大于24h的,一 般不宜制成缓释、控释制剂。 其他如剂量很大的、药效甚剧的以及溶解吸收 很差的药物,剂量需要精密调节的药物,一般也 不宜制成缓释或控释制剂。 抗菌素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度, 故一般不宜制成缓释、控释制剂。

设计要求,.
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1、生物利用度(bioavailability):缓释控释 制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%-120%的范围内 2、若该药物吸收部位主要在胃与小肠, 宜设计每12h服1次,若药物在大肠也有一 定吸收,则可考虑设计24小时服1次。 3.峰浓度与谷浓度之比应等于或小于普 通制剂, 制剂血药浓度平稳。

缓释、控释制剂的剂量计算
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关于缓释、控释制剂的剂量,一般根据普 通制剂的用法和剂量 可采用药物动力学方法进行计算,但涉及 因素很多,如人种因素,计算结果,仅供参 考

缓释、控释制剂体外、体内评价
体外释放度试验 (一)溶出度试验方法 1.转篮法(第一法) 2.桨法(第二法) 3.小杯法 (二)释放度试验方法 ? 1、可用溶出度测定第一法与第二法的装置. ? 2、转瓶法 ? 3、流室法
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释放试验的介质
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溶 出 介 质 及 pH 常 用 人 工 胃 液 、 人 工 肠 液 ,0.1mol/L 盐 酸 ,pH6.8 的 磷 酸 缓 冲 液 或 pH4~8的缓冲液。个别难溶性药物可加少量 十二烷基硫酸钠(0.5%以下)、异丙醇、乙醇 (浓度10%以下,不得超过30%),最好不用氢 醇类的溶出介质,如要使用应提供体内外相关 依据。 溶出介质的量要能使药物溶出保持较好的漏槽 状态,一般要求不少于形成药物饱和溶液的量 的3倍,并脱气。

试验安排与释放度标准
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至少测定三个时间点 1、1-2小时,释放量控制在15%-40% 主要考察是否有突释 2、4-6小时,释放量控制在50%-70% 3、7-10小时,释放量控制在70%以上, 此点说明释药基本完全

药物释入机制
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扩散作用 溶解作用 渗透压作用 离子交换作用

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