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药物毒理学


药物毒理学
吉林化工学院药学院 药物毒理学教研室

药 物 毒 理 学 第一章 总 论
第一节 概论 吉林化工学院药学院药 物毒理学教研室

一、毒理学
毒理学:toxicology、毒物研究 早期毒理学:研究不同毒物的使用, 着重毒物对机体的急性危害或致死作 用。 现代毒理学:研究在特定情况下,生命 有机体接触化学、生物或物理物质产生 有害作用(毒性)的科学。

毒理学 是研究毒性物质对机体的有
害作用及其发生、机制、结 果以及危害因素的科学。主 要用于对外源性物质的安全 性评价和危险性评估。

药物 是毒理学的一个相对年轻的 毒理学 分支,已广泛体现在新药临
床前安全性评价、临床试验 及临床合理用药。

二、药物毒理学及其有关定义 药物毒理学(drug toxicology):是研 究药物对生命有机体有害作用的科学。 研究人类在应用药物防病治病过程 中,药物不可避免地导致的机体局部或 全身病理学改变,甚至引起不可逆的损 伤或致死作用;同时也研究对机体有害 作用的发生、机制、结果及危险因素的 科学。 包括新药临床前安全性评价, 临床试验及临床合理用药等方面。

有关定义

有毒(toxic): 毒性(toxicity): 靶部位(target site): 靶组织(target tissue): 靶器官(target organ): 直接的毒性作用: 间接的毒性作用:

三、药物毒理学研究的领域和任务 1、描述性毒理学
考虑药物毒性的结果,为药物安全性评价和其他 常规需要提供信息。(急性或长期毒性、遗传毒 性、生殖毒性和致癌性;毒物的代谢和清除、毒 物的吸收分布蓄积;毒性作用的量效试验)。

2、机制毒理学
通过实验,阐明药物产生毒性的细胞或组织生理 生化改变,确定并阐明药物产生毒性的机制。

3、应用毒理学
法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学

药物毒理学的任务:
包括临床毒理学、新药临床试验、药物流 行病学研究的任务。

药物毒理学的基本目的:
? 认识并掌握药物的毒性作用,为临床安 全用药提供科学依据; ? 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作 用的发生。

药物是一把双刃剑
治病 药理学
Pharmacology

致病
药物毒理学
Pharmaceutical Toxicology

安全合理用药

四、毒物的分类 毒物(人工制造的)与毒素(天然产生的) 分类方法: 靶器官(肝,肾,造血系统) 用途(药物,化妆品,溶剂,食品添加剂) 来源(动物,植物) 毒性作用(致癌,致畸,致突变) 作用机制(巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂)

五、药物中毒的特征 ? 剂量:药物在常用剂量下,一般很 少出现毒性作用。只有在剂量过高、 用药时间过长、才会出现毒性效应。 ? 代谢:有时是代谢产物有毒性。 ? 用药者本身:过敏体质、遗传异常 者。

量反应

? 量效关系:药物的毒性效应与剂量在 一定范围内成比例,称为量效关系。
? 量反应:毒性效应的强弱呈连续增减 的量变,称为量反应。例:心率快慢等。 ? S型曲线: 对数浓度(横)和毒性效应(纵)作图; 中段斜率陡→毒性效应剧烈; 中段斜率平坦→毒性效应缓和;

质反应 ? 质反应:毒性效应以全或无、阴性或 阳性等表示,称为质反应。例:死亡 与生存、惊厥与不惊厥。 ? 毒性效应的强弱以阳性率表示; ? S型曲线:对数剂量或浓度(横)和累 加阳性率(纵)作图;可以看出半数效应 浓度或剂量 。

半数有效量(median effective dose, ED50):能引起50%的动物或实验标 本产生反应的浓度或剂量。 半数致死量(median effective dose, LD50 ) :能引起50%的动物死亡的浓 度或剂量。

治疗指数:TI= LD50/ ED50
ED50(median effective dose):

LD50 (median lethal dose ):
药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为 治疗指数(therapeutic index, TI),用 以表示药物的安全性。

安全范围 ? 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一 样时,以TI评价药物的安全性并不可 靠。 ? 安全范围(margin of safety): ED99~LD1(或ED95~LD5)之间的距 离。值越大越安全。

六、药物毒性作用类别 药物不良反应 (adverse reaction):凡 是不符合用药目的并为病人带来不适或 痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 包括:副反应、后遗效应、停药反应、 毒性反应、变态反应、特异质反应、致 癌性、致畸性、致突变性;

毒性作用: 是药物不良反应的一部分,往往 是药物固有的作用,在剂量过大或蓄 积过多是体现的危害性反应。 在一般情况下是可以预知的,但 不一定是可以避免的。 变态反应和特异质反应也归属于 药物毒性作用。

药源性疾病: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复, 成为药源性疾病。 如:庆达霉素引起的神经性耳聋, 肼屈嗪引起的红斑狼疮。

药物毒性作用类别
药物不良反应

副 后 停 毒 反 遗 药 性 应 效 反 反 应 应 应 药源性疾病

变 态 反 应

特 异 质 反 应

致 致 致 癌 畸 突 性 性 变 性

毒性作用

不良反应/副作用/毒性反应 /毒性作用 药物不良反应 (ADR) : (adverse drug reactions,简称 ADR);凡是不符合用药目的并为病人 带来不适或痛苦的有害反应统称为药 物不良反应 。

副作用 一种药物常有多种作用,在正常剂 量情况下出现与用药目的无关的反应称 为副作用(side effect)。一般说来, 副作用比较轻微,多为可逆性机能变化, 停药后通常很快消退。副作用随用药目 的不同而改变,如阿托品作为麻醉前给 药抑制腺体分泌,则术后肠胀气,尿潴 留为副作用,而当阿托品用于解除胆道 痉挛时,心悸、口干成为副作用。

毒性反应: 在治疗剂量下不出现, 仅在剂量过大、用药时间过长或体内 药物蓄积过多时才出现的反应。药物 引致的毒性反应所造成的持续性的功 能障碍或器质性病变,停药后恢复较 慢,甚至终身不愈。
毒性作用:包括毒性反应和其他几种 反应。

毒性作用
从药理毒理学的角度而言,药物的毒性作用 包括以下几种:

(一)毒性反应 (toxic reaction )

? 在治疗剂量下不出现,仅在剂量过大、 用药时间过长或体内药物蓄积过多时 才出现的反应。 ? 例:利福平 ? 一般是可以预知的,是应该避免的。

? 急性毒性损害:循环、呼吸及神经 ? 慢性毒性损害:肝、肾、骨髓、内分泌 新药临床前评价的作用: ? 急性毒性试验:治疗指数、 对机体的可能损害; ? 慢性毒性试验:慢性毒性的靶器官、 损害可逆性。

? 治疗指数小的几类药物: 洋地黄类,氨基糖苷类、降糖药 (胰岛素,磺酰脲类)、抗癌药、抗 凝药(肝素)、抗心律失常药、抗癫 痫药(苯妥英钠)、抗高血压药(b 受体阻断剂)

(二)变态反应(allergic reaction) ? 机体对药物的不正常免疫反应,非肽 类药物作为半抗原与机体蛋白结合后, 经过敏化过程而发生的反应。也称过敏 反应(hypersensitive reaction)。

? 特点:因药因人而异,与药物效应及 剂量无关,用药理拮抗药解救无效。

? 反应:皮疹、皮炎、支气管哮喘、 过敏性血小板减少、肝肾功能损害、 过敏性休克,严重的可致死。
? 过敏物质:药物本身或代谢物或杂 质。例:青霉素。与水解产物的青霉 噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。

? 皮肤过敏试验:有作用,但有局限。 询问过敏史。慎用易引起变态反应的 药物。

? 新药临床研究可以发现一些有变态 反应的药物,但由于种属差别,有局 限性。
? 常选豚鼠作实验动物。

(三)特异质反应 (idiosyncrasy) ? 用药者有先天性遗传异常,对某些药 物反应特别敏感,出现的反应性质可能 与常人不同。药理遗传异常所致。 ? 特点:与药物的固有药理作用基本一 致、严重程度与剂量成比例。 ? 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶缺乏者溶血性贫血,高铁血红蛋白血 症。

(四)致癌性(carcinogenesis) ? 属于长期用药产生的毒性:
遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 致癌
参见第21页 图1-4

? 可以是迟发效应:
己烯雌酚 胚胎
20-30年

阴道癌

? 已被列入致癌物或能致癌物的有: 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、

? 已有致癌报道: 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、 苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、 氯贝丁酯、煤焦油软膏。

(五)生殖毒性和发育毒性
(reproductive and developmental toxicity)

生殖毒性:针对育龄人群,用药后对生 殖系统及与生育相关的神经或内分泌系 统产生的毒性。 发育毒性:关注药物对胚胎的影响,特 别是药物的致畸毒性。

多代生殖毒性评价:涉及药物对子代生 殖系统的影响。

(六)致突变与遗传毒性
(mutagenesis and genetic toxicity )

? 药物损伤遗传物质而发生突变作用, 产生对人类本身(致癌毒性)及后代 的影响(致畸毒性) 。 ? 染色体畸变(数目及形态); 遗传物质损伤(碱基取代和移码突 变)

突变的后果
损害细胞 排除。 损害细胞 成活。

DNA 损害

血液系统疾病、 癌变(致癌毒性)
畸变 (致畸毒性)

速发性毒性作用:治疗过程中,给药 后不久出现的。 迟发性毒性作用:给药后很久才出现 的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应:停药或减量后可以 逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应:一旦出现,就不 可逆转。 局部毒性作用: 全身毒性作用:

·药物研制开发(临床前研究)时如何观察 药物的毒性作用 ·新药物临床前药理毒理研究的主要内容:
急 性 毒 性 作 用 长 期 毒 性 作 用 特 殊 毒 性 作 用 部 位 局 部 反 应 一 般 药 理 研 究

毒理学研究 毒性作用

安全性药理研究 副作用

药物是一把双刃剑
治病 药理学
Pharmacology

致病
药物毒理学
Pharmaceutical Toxicology

安全合理用药

药物毒性作用类别
药物不良反应

副 后 停 毒 反 遗 药 性 应 效 反 反 应 应 应 药源性疾病

变 态 反 应

特 异 质 反 应

致 致 致 癌 畸 突 性 性 变 性

毒性作用

第一章

总论

一、论述题

1.举例说明药物毒性作用的类别。
2. 试述新药临床前毒理学研究的目的、 意义及局限性和新药上市后仍应注意的 问题。 3. 试述修复不全导致药物毒性的机制。

二、解释下述概念:
1. 药物毒理学;2. 治疗指数 (therapeutic index);3. 安全范围 (marhin of safety); 4. 毒物(toxicant)和毒素(toxin);5. 靶部位 (target site);6. 量反应(graded response);7. 质反应(all-or-onen response);8. 变态反应(allergic reaction);9. 特异质反应(idiosyncrasy); 10.毒性反应(toxic reaction);11.迟发性毒 性作用(delayed toxicity);12.不可逆性毒性 效应(irreversible toxic effects);

药物毒理学
第二讲
郝丽英 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室

七、药物毒性评价程序 (一)新药临床前毒理学研究的意义
? 严重的药害事件使人们认识到新 药临床前毒理学研究的重要意义。 ? 新药临床前毒理学(非临床安全 性研究)涉及全身毒性和局部毒性 研究。是为新药临床用药的安全性 提供试验依据,并为临床毒副反应 监测提供重要信息。

药害事件

1、沙立度胺与海豹畸形 药物:沙立度胺,反应停; 治疗妊娠呕吐; 时间: 1957年上市; 国家: 德国及其他国家; 危害:海豹畸形; 意义:加强新药临床前药物毒理学评价。

2、乙烯雌酚与少女阴道癌 ? 药物:乙烯雌酚; ? 治疗:患者母亲,保胎; ? 美国,1966-69年; ? 危害:少女阴道癌(8-25岁);

? 迟发性毒性作用。

3、磺胺酏剂与肾脏损害

? 药物:二甘醇的磺胺酏剂;
? 治疗:感染性疾病;

? 美国,马森吉尔药厂,未经批准, 采用二甘醇代替酒精; ? 危害;肾功能衰竭;

4、拜斯停与横纹肌溶解症 ? 药品名:西立伐他汀钠片 ? 治疗:高脂/胆固醇血症; ? 德国拜尔公司,1997年上市;我国 2000年4月进口; ? 危害:横纹肌溶解症,肾损害; ? FDA于2001年8月8日,我国于2001 年8月9日,禁止使用拜斯停。

5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中

? 药物:盐酸苯丙醇胺,PPA; ? 鼻塞; ? 含于多种感冒药中(当时的 康泰克、 康得、感冒灵胶囊); ? 危害:出血性脑卒中; ? FDA于2000年11月6日,我国于2000年 11月14日撤销一切含PPA的制剂。

6、氨基糖苷类抗生素与耳聋

? 药物:庆大霉素,卡那霉素;
? 治疗:感染性疾病;

? 危害:我国聋哑儿童180万,药物 致聋哑占60%,约100万。 严重的药害事件使人们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。

? 严重的药害事件使人们认识到新 药临床前毒理学研究的重要意义。 ? 新药临床前毒理学(非临床安全 性研究)涉及全身毒性和局部毒性 研究。是为新药临床用药的安全性 提供试验依据,并为临床毒副反应 监测测提供重要信息。

新药临床前毒理学研究的目的:
(1)发现中毒剂量;

(2)发现毒性反应;
(3)确定安全范围; (4)寻找毒性靶器官; (5)判断毒性的可逆性;

新药临床前毒理学研究的目的和意义 (1)通过动物实验以确立:出现毒 性反应的症状、程度、剂量、时间、 靶器官以及损伤的可逆性;安全剂量 及安全范围。 (2)通过上述资料的获得,达到预 测人类临床用药的可能毒性,并制定 防治措施;同时推算临床研究的安全 参考剂量和安全范围的目的。

新药临床前评价的局限性 1、种属差异:假阳性或假阴性 2、实验动物数量有限: 3、健康状态不同: 4、研究方法的局限:

新药上市后仍应注意的问题 了解药物毒理学研究的局限性, 能更好地认识新药在临床试验时, 甚至上市后,动物实验未观察到的 毒性仍有可能出现。
应密切关注药物作用的双重性, 尽可能降低药物在发挥治疗作用时, 对人类造成的毒性反应。

药源性疾病的发生呈上升趋势: ? 药源性疾病:

? 药物流行病学:
? 发病率前四位的疾病: 心血管疾病、 癌症、 感染性疾病、 药源性疾病。 ? 必须加强新药审批,加强不良反应的 监测。

(二)新药临床前药理毒理研究 的主要内容 11项:主要药效学试验,一般药理试 验,急性毒性试验,长期毒性试验, 过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全 性研究,复方制剂中多成分的相互影 响试验、致突变试验,生殖毒性试验, 致癌试验,依赖性试验,动物药代动 力学试验。

1、药物注册分类
(1)未在国内外上市销售的药品; (2)改变给药途径尚未在国内外上市销售 的药品; (3)已在国外市场上销售但未在国内上市 销售的药品; (4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱 基,但不改变药理作用的的原料药或制剂。 (5)改变国内已上市销售药品的剂型,但 不改变给药途径的制剂; (6)已有国家药品标准的原料药或制剂。

一、综述资料
1、药品名称; 2、证明性文件; 3、立题目的与依据; 4、对主要研究结果的总结及评价; 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献; 6、包装、标签设计样稿;

二、药学研究资料
7、药学研究资料综述; 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料;制剂处方及工艺的研究资 料及文献资料; 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料; 10、质量研究工作的试验资料及文献资料; 11、药品标准草案及起草说明,并提供标准品或者对照品; 12、样品的检验报告书; 13、辅料的来源及质量标准; 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料; 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准;

三、药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述; 17、主要药效学试验资料及文献资料; 18、一般药理研究的试验资料及文献资料; 19、急性毒性试验资料及文献资料; 20、长期毒性试验资料及文献资料; 21、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、 粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料; 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 资料及文献资料; 23、致突变试验资料及文献资料; 24、生殖毒性试验资料及文献资料; 25、致癌试验资料及文献资料; 26、依赖性试验资料及文献资料; 27、动物药代动力学试验资料及文献资料;

四、临床研究资料
28、国内外相关的临床研究资料综述; 29、临床研究计划及研究方案; 30、临床研究者手册; 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件; 32、临床研究报告 ;

2、药理毒理研究申报资料项目

共12项

药理毒理研究资料综述 1项 药理毒理研究资料 11项

11项:主要药效学试验,一般药理试验, 急性毒性试验,长期毒性试验,过敏性、 溶血性、刺激性等特殊安全性研究,复方 制剂中多成分的相互影响试验、致突变试 验,生殖毒性试验,致癌试验,依赖性试 验,动物药代动力学试验。

(三)药物毒性临床前评价程序

第一水平,急性毒性试验: (1)致死的量效曲线和可能的器 官损伤; (2)眼睛和皮肤刺激性试验; (3)致突变活性初筛。

第二水平,长期毒性试验 (第一阶段) (1)两种品系、35天染毒、毒性量效曲 线,推荐临床使用途径; (2)器官毒性试验、死亡情况、体重变 化、血液学、临床生化学、组织学检查; (3)致突变活性第二阶段筛选; (4)生殖毒性试验; (5)受试动物的药代动力学研究; (6)行为试验; (7)协同、增效、拮抗作用。

第三水平,长期毒性试验 (第二阶段)

(1)动物长期毒性试验(半年以上); (2)哺乳类动物致突变试验; (3)啮齿类动物2年至癌试验; (4)人类药代动力学试验; (5)人类临床试验; (6)短期和长期用药的流行病学资料。

(四)药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务 第一期临床研究 第二期临床研究
第三期临床研究 不良反应监测
探索安全的人用剂量
安全性 { 疗效(有效性) 不良反应(安全性) 大范围的社会考察 提高疗效, 降低不良反应

第一章

总论

一、论述题

1.举例说明药物毒性作用的类别。
2. 试述新药临床前毒理学研究的 目的、意义及局限性和新药上市后 仍应注意的问题。

3. 试述修复不全导致药物毒性的 机制。

GLPS
? 非临床实验研究工作质量管理规范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要点有三: 1、参加研究的人员必须训练有素; 2、从始至终必须有严格的管理和监督; 3、实验的各环节都必须制定出标准操作 的归程。

药物不良反应的发生率 据国外有关文献报道,药物不良 反应的发生率如下: (1)住院病人:10%~20%; (2)住院病人因药物不良反应死亡者 :0.24%~2.9%; (3)因药物不良反应而住院的病人: 0.3%~5.0%。 药物毒理学研究意义重大,任务艰巨

中草药的药物不良反应 普遍认为中草药及其制剂比较安 全,无不良反应。但近年来,随着 中医药事业的发展,中草药及其制 剂的应用更加广泛,有关其不良反 应的报道也逐年增多,中草药及其 制剂的安全性,特别是中草药针剂 的安全性,已引起医药界的关注。

中草药及其制剂引致不良反应 的机理比较复杂,临床表现多样, 可发生在人体各个系统,反应程度 轻重不一,其中以过敏反应和毒性 反应为多见。 WHO要求医务工作者关注、记录 和报告草药的不良反应,以利于保 障公众用药安全。

ADR监测的主要方法

鉴于药物不良反应的危害性,WHO 在60年代即制订了国际药物监测合作 计划,针对药物不良反应进行监测。 目前,国际上已有多种监测ADR的方法, 这些方法各有其优缺点,但其目的均 在于及时、准确地发现不良反应。

ADR监测的主要方法有以下几种: ·自发报告系统(spontaneous reporting system); ·处方事件监测(prescription event monitoring); ·医院集中监测(intensive hospital monitoring); ·病例对照研究(case-control studies); ·队列研究(cohort studies); ·医学记录链(record linkage)等。

ADR监测方法中哪种最常用? ·在多种ADR监测方法中,以自发报告 系统最为常用。
·自发报告系统又称自愿报告系统 (voluntary reporting system),在英国由 于该报告系统所用的报告卡为黄色,故称其 为黄卡系统(yellow card scheme)。自发报 告系统是一种自愿而有组织的报告系统,医 务工作人员发现药物不良反应后填表报告监 测机构,后者将报表加工整理后反馈,以提 高临床安全、合理用药水平。

优点:1.监测范围广,能监测所有的患者 (包括住院和门诊患者,以及所有上市药品, 不受时间限制,可作长期观察);2.最为经 济,不需要昂贵设备,耗资少,便于推广; 3.可发现罕见的、新的不良反应,以及特殊 人群和药物合用发生的ADR;4.可以及早发 现潜在的ADR问题的信号,从而形成假说, 提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是 漏报和不报。迄今为止,自发报告系统仍然 是上市药品安全性监测的最主要方法,是 WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采 用的基本方法。

药物毒理学
第三讲
郝丽英 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室

第二节 药物毒性作用及其机制
中国医科大学药学院药 物毒理学教研室 郝丽英

步骤

毒物 1

途径

到达


毒 性 作 用

与靶分子相互作用
细胞功能 紊乱,损伤 修复紊乱

2 3
4

B C

药物毒性作用发展的潜在阶段

一、从给药部位到靶组织 终毒物:
? 与内源性靶分子起作 用,并导致结构或功 能改变的毒性作用化 学物质; ? 原型药物,药物代谢 产物或药物在生物转 化中产生的活性氧。

二、终毒物与靶分子的反应

反应类型 ·非共价键结合·去氢反映 ·共价键结合 ·电子转移 ·酶反应

终毒物

靶 靶 分 分 子 子
靶分子属性 ·反应性 ·易感性 ·关键功能

结果 ·功能紊乱 ·结构破坏 ·新抗原生成

终毒物与靶分子的反应

(一)毒性反应类型 1、非共价键结合:
·氢键和离子键形成;
·终毒物和膜受体、细胞内受体、离子 通道和某些酶相互作用; ·士的宁与甘氨酸(抑制性)受体结合 (阻断),佛波酯与蛋白激酶C结合; ·因为键能相对低,通常是可逆的;

2、共价键结合: ·从根本上改变生物大分子; ·具有不可逆性; 3、氢的吸引: R-SH R-S-S-R 4、电子转移: 血红蛋白Fe2+ 血红蛋白Fe3+ 5、酶反应: 蛇毒:含有损毁生物分子的水解酶

(二)靶分子属性
·靶分子通常是 大分子:核酸和蛋白质 也可以是 小分子:膜脂质 一般不是 高能化合物:ATP和辅酶A ·靶分子是: 酶:甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体:吗啡与阿片受体。 离子通道:河豚毒素与钠离子通道。 DNA: 黄曲霉素与DNA。

(三)靶分子的毒物效应 1、靶分子功能障碍 吗啡:阿片受体 激活; 佛波酯:蛋白激酶C 激活; 阿托品:胆碱能M受体 阻断; 筒剑毒:胆碱能N受体 阻断; 士的宁:甘氨酸受体 阻断; 河豚毒素:钠离子通道 阻断; 长春碱:微管蛋白 防碍聚合; 松胞菌素:肌动蛋白 解聚;

2、靶分子结构破坏: ? 与DNA分子形成加成物 黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷 酸错配。 阿霉素与DNA:嵌入DNA双螺旋结 构。 ? 通过交叉联结等使靶分子结构破坏: 氮芥

3、新抗原形成

? 氟烷:肝炎样综合征;
? 药物蛋白加成物:药源性狼疮、药 源性粒细胞缺乏;

三、细胞功能失调导致的毒性

基因表达 失调 细胞 调节 细胞活动 失调 靶分 子 的作 用 细胞 维持 外部维持 失调

不适当的: ? 细胞分裂→肿瘤形成,致癌 ? 凋亡→组织退化,致畸

如,不适当的神经肌肉活动: ? 震颤、惊厥、痉挛、心律失常

内部维持 失调

损伤: ? ATP合成、钙调节、 蛋白合成、微观功能、膜功能
集成系统功能损伤 如:止血→出血

毒性发展第三步:细胞的调节或维持功能改变

(一)毒物源性细胞调节紊乱

1、基因表达失调: (1)转录失调: 转录: DNA→mRNA
转录因子
配基活化
外源药物/毒物

在极量或发育的关 键时期引起配基活 化转录因子介导的 毒性。

P15 表1-1

(2)信号转导失调: 干扰细胞内信号传导系统 例:药物毒性作用引起的凋亡:

烷化剂引起胸腺细胞凋亡
肝毒物引起肝细胞凋亡

(3)信号产生失调:
下丘脑:促甲状腺激素释放激素 TRH
刺激 负反馈 负 反 馈

垂体:促甲状腺激素 TSH
刺激 负反馈

甲状腺:甲状腺激素
刺激

负反馈

降低

甲状腺肿、 甲状腺肿瘤

氨基连三唑、 乙烯硫脲、 苯巴比妥

2、细胞活动失调: 药物在中毒剂量时,能通过干扰 信号传导的任何步骤影响细胞活动。

(1)电兴奋细胞活动失调:
神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌

①神经递质水平改变
? 酰肼:降低GABA合成→引起惊厥;

? 利血平:去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递质耗竭; ? 有机磷:乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱 堆积→激活胆碱受体;

? 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性

抑制去甲肾上腺素摄取 血管a受体过度兴奋 严重的粘膜溃疡和心肌梗死

? 苯丙胺的毒性反应: 抑制去甲肾上腺素摄取、 增强去甲肾上腺素释放

血管a受体过度兴奋 心肌梗死

?三环类抗抑郁药的药物合用
合用:单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物

血管a受体过度兴奋

高压危象

②药物-神经递质受体相互作用 巴比妥类
激动

GABA受体 镇静、麻醉、中枢抑制

③药物-信号传导相互作用 利多卡因/普鲁卡因 抑制 电压门控Na通道 局部麻醉 心动过缓

④药物-信号终端相互作用
洋地黄 钠-钾ATP酶

细胞内钠离子
钠-钙共转运体介导

细胞内钙离子

(2)非电兴奋细胞活动失调: 腺体细胞

外分泌细胞: ? 有机磷农药中毒→M受体→流泪、 多汗、支气管分泌增加。 ? 阿托品:阻断上述症状,出现相 反作用,如高温。

内分泌细胞:b胰岛细胞
磺酰脲类
由磺胺 类药物 的低血 糖副作 用研发

抑制

激活

二氮嗪
? 药物的 副作用; ? 胰岛素 瘤的治 疗

b胰岛细胞膜钾离子通道 细胞膜去极化/超极化 钙离子通道激活/激活受阻

+
胰岛素分泌/低血糖



胰岛素分泌减少

(二)细胞维持的毒性表现 1、细胞内维持改变毒性细胞死亡机制 (1)ATP合成改变
氟乙酸盐: 氰化物:

(2)细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础, 如心肌细胞钙超载是调亡的前提。

2、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织 和整个器官支持的细胞。 例如:肝毒性药对肝脏本身和机 体的损害作用。

四、修复或错误修复

? 分子层面: 蛋白、脂质、DNA ? 细胞组织层面: 调亡和增生 毒性发展的第四步:不适当的修复

(一)、分子修复 ? 蛋白修复:蛋白二硫键化合物可以 被还原逆转; ? 脂质修复:磷脂酶A2水解过氧化脂 肪酸为脂正常酸肪
? DNA修复:(1)直接修复;
(2)切除修复; (3) 重组修复。

(二)、细胞修复
修复:巨噬细胞清除死亡细胞; 余下的活细胞分裂取代丢失细胞。

不能修复: 成熟神经元和中枢神经轴突
细胞 能修复: 外周神经轴突和其他细胞

(三)、组织修复 1、凋亡:损害细胞的主动清除。 2、增生:组织的再生 (1)有丝分裂补充缺失的细胞; (2)细胞外成型片的取代。 蛋白质、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖 3、组织损伤的副作用:

3、组织损伤的副作用: (1)炎症:微循环改变和炎症细胞聚集 是炎症的标志。炎症时的活性化学物质 和溶酶体酶,都是炎症细胞的毁坏性产 物。但同时损伤邻近的健康组织。 (2)改变蛋白合成:急性期蛋白

(3)无显著特点的反应:发热、嗜睡、 休克样状态、可的松释放。

(四)、修复不全导致的毒性
修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。

1、组织坏死
分子修复机 制无效; 分子损伤不 可逆

细胞损伤

损伤终止

纤维化

细胞坏死
细胞增殖 细胞外基 质增殖

细胞凋亡

2、纤维症 是一种以异常组分在细胞外过度 沉积为特征的病理状态。

修复不全是纤维症的主要因素。 细胞损伤激发大量 细胞增生 和 细胞外基质 生成。细胞外基质生成 如果没有终止,就发展为纤维症。

药物致纤维症的例子 ? 肝纤维症/肝硬变:长期饮酒和 肝毒物;

? 肺纤维症:博莱霉素、胺碘酮;
? 心脏纤维症:阿霉素; ? 多脏器纤维症:离子化射线;

3、致癌
毒 物

(1)DNA修复失败

加成形成 氧化修饰 螺旋断裂 DNA 损害

DNA修复失败
有 严重
可遗传的 改变,即 突变

蛋白表达 及功能改 变有无

后果 无明显 无 后果

(2)调亡失败 癌前细胞或存在突变的细胞比正 常细胞具有更高的调亡活性。 DNA修复失败 P53蛋白增加
增殖周期 G0期→ G1期→ S期→ G2期→M期

调亡

失败

肿瘤

第一章

总论

一、论述题
1.举例说明药物毒性作用的类别。

2. 试述新药临床前毒理学研究的目的、 意义及局限性和新药上市后仍应注意的 问题。
3. 试述修复不全导致药物毒性的机制。


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