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医学遗传学文字课件1


正常人类染色体 染色体的数目和类型 * 染色体组:一个成熟生殖细胞内所含的全部染色体为一个染色体组。 * 人类染色体有三种类型:中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。 染色体的分子结构 染色体的分子结构可以分为四级: * 一级结构——核小体 * 二级结构——螺线管 * 三级结构——超级螺线管 * 四级结构——染色体 人类染色体的核型 * 正常人类非显带染色体核型 * 正常人类显带染色体核型 核型 * 核型(karyotype)是指一个体细胞中的全部染色体,按其大小、形态特征顺序排列所构成的 图像。 * 显带染色体 * 显带染色体染色带的命名 染色体带的命名 染色体序号+染色体臂+区号+带号 1 p 3 6 1p36 性染色貭 性染色貭存在于间期细胞核内,包括 X 染色貭和 Y 染色貭。 X 染色貭 莱昂假说(一) * 正常女性的一个体细胞中有两条 X 染色体,其中只有一条具有转录活性,另一条失活,不 具有转录活性,在间期细胞核中螺旋化呈异固缩状态存在,即为 X 染色貭。 莱昂假说(二) * 女性的两条 X 染色体分别来自其父亲和母亲。失活随机发生在其中的一条。但在一个细胞 中一旦决定了哪一来源的 X 染色体失活,则由此细胞增殖而来的后代细胞就都是那一来源的 X 染色体失活。 莱昂假说(三) * 胚胎早期细胞中的两条 X 染色体均具有活性,至胚胎发育第十六天开始失活。 Y 染色貭 细胞增殖周期 * 细胞增殖周期(cell cycle)是指细胞从一次有丝分裂结束时开始, 到下一次有丝分裂结束时为 止所经历的全过程。 * 分为间期和分裂期两个时期。 * 间期包含有 G1、G2 和 S 期。 * 分裂期会分为前、中、后、末期。

减数分裂 * 减数分裂(meiosis)是一种特殊的有丝分裂。细胞中的 DNA 复制一次,而细胞分裂两次,从 而使子细胞中的染色体数目减半。 * 一次减数分裂包含两次有丝分裂。在第一次有丝分裂中,同源染色体分离;第二次有丝分 裂中,姐妹染色单体分离。

染色体畸变与染色体病 * 染色体畸变 * 染色体畸变类型 * 嵌合体 * 姐妹染色单体交换 * 染色体病 * 常染色体病 * 性染色体病 染色体畸变类型 * 整倍性改变 * 多倍体(polyploid) 多倍体( * 单倍体 * 非整倍性改变 * 亚二倍体 (hypodiploid) * 超二倍体 (hyperdiploid) * 假二倍体 (pseudodiploid) 多倍体形成原因 * 双雄受精:同时有两个精子与一个卵细胞结合。 双雄受精:同时有两个精子与一个卵细胞结合。 * 双雌受精:一个精子与一含有两个染色体组的异常卵细胞结合。 双雌受精:一个精子与一含有两个染色体组的异常卵细胞结合。 * 核内复制:一次细胞分裂时,DNA 复制了两次或多次。 核内复制:一次细胞分裂时, 复制了两次或多次。 非整倍性改变的原因 * 染色体不分离 (nondisjunction):减数分裂或有丝分裂时,一对同源染色体或姐妹染色单 :减数分裂或有丝分裂时, 体彼此没有分离, 体彼此没有分离,同时进入一个子细胞 * 染色体丢失 (chromosome loss):细胞分裂时,染色单体分离,分别移向两极。其中一条由 :细胞分裂时,染色单体分离,分别移向两极。 于某种原因移动迟缓,滞留在细胞核外, 于某种原因移动迟缓,滞留在细胞核外,最终消失

染色体结构畸变 * 染色体发生结构畸变的基础是染色体发生断裂以及断裂后发生的异常重接。 染色体发生结构畸变的基础是染色体发生断裂以及断裂后发生的异常重接。 * 染色体结构畸变的类型 * 缺失(del) * 倒位 (inv) * 易位 (t) * 重复 (dup) 染色体缺失( 染色体缺失(deletion) ) * 末端缺失:染色体发生一次断裂,不含有着丝粒的片段丢失。 末端缺失:染色体发生一次断裂,不含有着丝粒的片段丢失。 * 若染色体的两个末端同时缺失 , 则可形成一个特殊的染色体 , 叫做环状染色体 ( ring 若染色体的两个末端同时缺失,则可形成一个特殊的染色体,叫做环状染色体( chromosome)。 。

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中间缺失:染色体发生两次断裂,两断裂点之间的片段丢失。 中间缺失:染色体发生两次断裂,两断裂点之间的片段丢失。

染色体缺失的描述 * 简式: 简式: 46, XX(XY), del(1)(q21) * 繁式: 繁式: 46, XX(XY), del(1)(pter→q21:) → : 倒位(inversion) 倒位 臂内倒位:在染色体的同一条臂内同时发生两次断裂, * 臂内倒位:在染色体的同一条臂内同时发生两次断裂,断裂点之间的片段旋转 180°重接。 °重接。 * 臂间倒位:在染色体的长短臂各发生一次断裂,断裂点之间的片段旋转 180°重接。 臂间倒位:在染色体的长短臂各发生一次断裂, °重接。

倒位的描述 * 简式: 简式: 46, XX(XY), inv(2)(p21q31) * 繁式: 繁式: 46, XX(XY), inv(2)(pter→p21::q31 →p21::q31 →qter) → 易位(translocation) 易位 * 两条染色体同时发生断裂,其片段彼此交换接合到另一条染色体上,即为易位。 两条染色体同时发生断裂,其片段彼此交换接合到另一条染色体上,即为易位。 * 易位包括:单方易位、相互易位、罗伯逊易位、复杂易位。 易位包括:单方易位、相互易位、罗伯逊易位 复杂易位。 逊易位、 * 罗伯逊易位是一种特殊的易位形式。当两条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近发生断裂 罗伯逊易位是一种特殊的易位形式。 两长臂构成一个大的染色体,而两短臂构成一个小的染色体,这种易位即为罗伯逊易位。 后,两长臂构成一个大的染色体,而两短臂构成一个小的染色体,这种易位即为罗伯逊易位。 * 易位的描述 * 简式 46, XX(XY), t(4;6)(4q35;6q21) * 繁式 46, XX(XY), t(4;6)(4pter→4q35::6q21→6qter; 6pter→6q21::4q35 →4qter) → → → 重复( 重复(duplication) * 染色体个别区段增加一份、两份,甚至两份以上,即为重复。 染色体个别区段增加一份、两份,甚至两份以上,即为重复。 * 通常由不等交换所致。 常由不等交换所致。 * 包括: 包括: * 正位重复:重复片段的方向与原片段一致。 正位重复:重复片段的方向与原片段一致。 * 倒位重复:重复片段的方向与原片段相反。 倒位重复:重复片段的方向与原片段相反。

重复的描述 * 简式: 简式: 46, XX(XY), dup(7)(q22q31) * 繁式: 繁式: 46, XX(XY), dup(7)(pter→q31::q22→q31::q31 →qter) → → 嵌合体 * 定义 :一个个体体内同时含有两个或两个以上不同核型的细胞系, 这个个体即为嵌合体 定义:一个个体体内同时含有两个或两个以上不同核型的细胞系, (mosaic)。 。 * 形成机理:在卵裂过程中发生染色体不分离或染色体丢失均可导致嵌合体的发生。 形成机理:在卵裂过程中发生染色体不分离或染色体丢失均可导致嵌合体的发生。 * 描述:将不同的核型以 隔开。如: 描述:将不同的核型以 隔开。 型以/隔开

46,XX/47,XXX , 姐妹染色单体交换( ) 姐妹染色单体交换(SCE) * 姐妹染色单体交换是一条染色体的两条单体在同一位置发生同源片段的交换。 姐妹染色单体交换是一条染色体的两条单体在同一位置发生同源片段的交换。 姐妹染色单体交换的频率体现了染色体被外界因素损伤的程度, * 姐妹染色单体交换的频率体现了染色体被外界因素损伤的程度,以及机体自我修复 DNA 的能力。 的能力。 观察姐妹染色单体交换需采用一种特殊的技术以使姐妹染色单体出现染色上的差异。 * 观察姐妹染色单体交换需采用一种特殊的技术以使姐妹染色单体出现染色上的差异。

染色体病 * 常染色体病: 常染色体病: * 21 三体综合征 * 18 三体综合征 * 13 三体综合征 * 5pˉ综合征 ˉ * 性染色体病: 性染色体病: * 先天性睾丸发育不全综合征 * 先天性卵巢发育不全综合征 * 脆 X 综合征 21 三体综合征 * 又称为先天愚型、Down 综合征。 又称为先天愚型、 综合征。 * 临床分型: 临床分型: * 完全型 21 三体 * 易位型 21 三体 * 嵌合型 21 三体

21 三体综合征的核型 * 完全型: 47,XX(XY),+21 * 易位型: 46,XX(XY), -14, +t(14q21q) 46,XX(XY), -22, +t(21q22q) * 嵌合型: 46,XX(XY)/ 47,XX(XY),+21 21 三体综合征的发病原因 * 完全型:减数分裂过程中发生了染色体不分离。与母亲的年龄呈正相关关系。 完全型:减数分裂过程中发生了染色体不分离。与母亲的年龄呈正相关关系。 * 易位型:有新突变所致的患者,也有从亲代遗传异常染色体所致的患者。 易位型:有新突变所致的患者, 有从亲代遗传异常染色体所致的患者。 * 嵌合型:卵裂过程中发生了染色体不分离。 嵌合型:卵裂过程中发生了染色体不分离。 21 三体综合征的主要临床症状 * 智力低下:抽象思维能力差,喜爱音乐,乐于模仿。 智力低下:抽象思维能力差,喜爱音乐,乐于模仿。 * 发育迟缓 * 特殊面容:眼距宽、外眼角上斜、鼻梁塌陷、口半开、舌大、舌尖外吐 特殊面容:眼距宽、外眼角上斜、鼻梁塌陷、口半开、舌大、 * 体征:通贯掌、第五指指褶纹一条、趾间距宽 体征:通贯掌、第五指指褶纹一条、 * 合并心脏等多脏器畸形

18 三体综合征

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核型: 核型:47, XX(XY), +18; 46, XX(XY)/47, XX(XY), +18 主要临床症状:生长发育迟缓、肌张力亢进、耳位低、动物样耳、特殊握拳姿势、摇椅足、 * 主要临床症状:生长发育迟缓、肌张力亢进、耳位低、动物样耳、特殊握拳姿势、摇椅足、 伴发先天性心脏病 脏病。 伴发先天性心脏病。

13 三体综合征 核型: * 核型:47, XX(XY), +13; 46, XX(XY),-14, +t(13q14q) 46, XX(XY)/47, XX(XY), +13 * 主要临床症状:严重智力低下 、生长发育迟缓、耳位低、前脑缺失、头皮缺损、摇椅足、 主要临床症状: 生长发育迟缓、耳位低、前脑缺失、头皮缺损、摇椅足、 多指趾、伴发先天性心脏病。 多指趾、伴发先天性心脏病。

猫叫综合征 * 智力低下 * 哭声与小猫叫声相仿 * 肌张力低下 * 圆脸,面部有特殊的机警表情 圆脸,

先天性卵巢发育不全综合征 * 核型:45,X0; 46, XX/45, X0 核型: , ; * 主要临床症状:患者表型为女性。身材矮小。智力正常。后发际低,肘外翻。50%患者有 主要临床症状:患者表型为女性。身材矮小。智力正常。后发际低,肘外翻。 % 颈蹼。卵巢呈索条状,无第二性征。乳间距宽。原发闭经,无生育能力。 颈蹼。卵巢呈索条状,无第二性征。乳间距宽。原发闭经,无生育能力。

先天性睾丸发育不全综合征 * 核型:47,XXY; 46,XY/47, XXY; 核型: * 主要临床表现:主要特征为男性不育。青春期之前无明显症状,青春期后表现为男性内外 主要临床表现:主要特征为男性不育。青春期之前无明显症状, 生殖系统发育不良,男性第二性征不发育,乳房发育女性化。 生殖系统发育不良,男性第二性征不发育,乳房发育女性化。 脆 X 综合征 * 若一条 X 染色体在 Xq27.3 处呈现细丝样结构,且连接的末端形似随体,这条染色体就被 处呈现细丝样结构,且连接的末端形似随体, 称为脆性 X 染色体 * 主要临床症状:智力低下、语言障碍、性格孤僻、伴有特殊面容 主要临床症状:智力低下、语言障碍、性格孤僻、伴有特殊面容——长脸、方额、大耳朵、 方额、大耳朵、 长 嘴大唇厚, 嘴大唇厚,青春期后可见明显大于正常的睾丸 * 通贯掌、三叉点 C 缺如 通贯掌、

CGG 重复序列 * <60 repeats: 正常 * 60-200:前突变 : * >200:全突变 :

异常染色体携带者 * 倒位染色体携带者 * 易位染色体携带者

* 这两种个体体内都没有发生遗传物质的丢失,因此表型正常。但当他们婚配后,生育后代 时,却常常会出现习惯性流产。

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家族性癌 一个家族中有多个成员患同一种癌。 视网膜母细胞瘤(RB) 儿童期发生的一种眼内恶性肿瘤 属于常染色体显型遗传,外显不全 临床上分为遗传型和非遗传型 部分患者13号染色体长臂缺失 治疗从简单的眼球摘除到化疗、激光疗法、冷冻疗法 90%儿童可以在早期发现及治疗的前提下痊愈 二次突变论 视网膜母细胞瘤发生需经两次以上的 突变 第一次突变发生在生殖细胞,第二次突变是体细胞突变 ,即为遗传型 第一、二次突变均发生在体细胞,即为非遗传型 二次突变相加,完成始动,细胞完成恶变 视网膜母细胞瘤基因(RB) 是一种抑癌基因 定位于13q14 正常人基因型为(RBRB) RB基因只有在隐性纯合或隐性基因半合子的状态下才失去抑癌作用 肾母细胞瘤(WT) 儿童期发生的一种肾部恶性肿瘤 属于常染色体显型遗传 临床上分为遗传型和非遗传型 部分患者11号染色体短臂缺失 肾母细胞瘤基因(WT) 为一种抑癌基因 定位于11p13 余者同视网膜母细胞瘤基因(RB) 神经母细胞瘤 儿童期发生的一种恶性肿瘤。 可发生于胸腔、腹腔、盆腔等。 属于常染色体显型遗传。 临床上分为遗传型和非遗传型。 部分患者1号染色体短臂缺失。 神经母细胞瘤基因(NB) 为一种抑癌基因。 定位于1p36.2-p36.1。

* 余者同视网膜母细胞瘤基因(RB)。 家族性结肠息肉综合征(FPC) * 结肠及直肠长有息肉。 * 常染色体显性遗传。 * APC基因属于抑癌基因。 * 定位于5q21-q22。 恶性肿瘤的遗传易感性 肿瘤的遗传易感性是指在一定内、外环境因素影响下,由遗传基础决定的个体易患 某种肿瘤的倾向。 * 这种遗传易感性即包括染色体水平,也包括基因水平的改变。 肿瘤发生的遗传易感性 * 染色体水平 * 染色体不稳定 * 基因水平 * 抑癌基因突变 染色体不稳定综合征与肿瘤 * Bloom综合征 * 着色干皮病 * Fanconi贫血 Bloom’s syndrome (BS) * 常染色体隐性遗传 * 对日光敏感 * 常伴发白血病或其他恶性肿瘤 * 姐妹染色单体交换率(SCE)高于正常人10倍。 * 染色体断裂重排及四射体常见。 肿瘤发生的遗传机理 * 染色体异常与肿瘤发生 * 癌基因 干系 * 在一个恶性肿瘤细胞群中占主导地位的细胞系,为干系。 * 干系细胞的染色体数称作众数。 旁系 * 在一个恶性肿瘤细胞群中占非主导地位的细胞系为旁系。 标记染色体 经常出现在某种肿瘤内的结构异常的染色体称为该种肿瘤的标记染色体。 标记染色体 * 视网膜母细胞瘤 * 13q14- * 神经母细胞瘤 * - 1pter * 肾母细胞瘤

11p13- * 慢性粒细胞性白血病 * 费城染色体 ph1 * t(9;22)(q34;q11) 癌基因 可导致正常细胞向肿瘤细胞转化的基因。 癌基因 病毒癌基因 细胞癌基因(原癌基因) 原癌基因的分类 生长因子 生长因子受体 信号传导因子 核内转录因子 原癌基因激活机理 点突变 启动子插入 染色体 重排 原癌基因扩增 肿瘤抑制基因 又称为抗癌基因或抑癌基因 当两个等位基因均因为缺失或突变而丧失功能的时候,细胞就会因为正常抑制的 解除而大量增殖,从而成为恶性细胞。 抑癌基因 RB:定位于13q14 WT:定位于11p13 NB:定位于1p36.1-p36.2 APC:定位于5q21-q22 遗传病的诊断 即对某病作出诊断并确定其是否为遗传病 作出诊断并确定其是否为遗传病。 即对某病作出诊断并确定其是否为遗传病。 遗传病诊断的分类 产前诊断:又称为宫内诊断。 产前诊断:又称为宫内诊断。即在胎儿出生前确定其是否患有遗传病 症状前诊断: 症状前诊断:即在症状出现之前确认其是否患有遗传病 * 新生儿筛查 现症病人诊断: 现症病人诊断:在病人出现一系列症状之后对其作出诊断 遗传病的临床诊断 症状和体征 病史 * 家族史 * 婚姻史 * 生育史

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细胞遗传学检查 染色体检查(核型分析) * 染色体检查(核型分析) * 性染色质检查 染色体检查 * 染色体显带 * 染色体原位杂交 生化检查 以生化手段定性、定量地分析机体中的酶、蛋白质及其代谢产物。 * 以生化手段定性、定量地分析机体中的酶、蛋白质及其代谢产物。 * 临床上诊断单基因病的首选方法 基因诊断 即利用DNA重组技术在分子水平上检测基因的缺陷以诊断人类遗传病。 分子杂交的工具 探针即用放射性或非放射性核素标记的一段特定的核苷酸序列, * 探针即用放射性或非放射性核素标记的一段特定的核苷酸序列, 它可以是基因本 也可以是基因的一部分,能专一地与被检互补基因结合。 身,也可以是基因的一部分,能专一地与被检互补基因结合。 * 限制性内切酶是限制性核酸内切酶的简称。它可以特异地识别和切割特异的核苷 酸序列。 遗传病诊断的策略 染色体病: * 染色体病: 性染色体病: * 性染色体病:首选性染色貭检查 常染色体病: * 常染色体病:首选核型分析 单基因病:首选生化检查, * 单基因病:首选生化检查,同时可以选用基因诊断

遗传病的治疗方法分为: 遗传病的治疗方法分为: * 外科疗法 * 内科疗法 * 激素替代疗法 * 酶替代疗法 * 维生素替代疗法 * 饮食治疗 * 基因治疗 PKU的饮食疗法 KU的饮食疗法 * 新生儿筛查 血中苯丙氨酸浓度测定: 2血中苯丙氨酸浓度测定: 2-10 mg/dl. * 终生食用配方食品 基因治疗是建立在修饰个体基因表达以达到治疗目的的一种新的治疗方法。 * 可用于治疗遗传性或非遗传性的致死性疾病。 校正有缺陷基因的四种方法 在基因组内非定点插入正常基因片段以代替有缺陷基因的功能。 * 在基因组内非定点插入正常基因片段以代替有缺陷基因的功能。基因添加 以正常基因片段通过同源重组替换有缺陷基因。 * 以正常基因片段通过同源重组替换有缺陷基因。基因置换 通过选择性回复突变修复异常基因以使其重新获得正常功能。 * 通过选择性回复突变修复异常基因以使其重新获得正常功能。

* 改变对基因的调控。基因干预 基因治疗按其受体细胞的不同可分为: 基因治疗按其受体细胞的不同可分为: * 生殖细胞基因治疗 * 体细胞基因治疗 基因转移技术 * 细胞融合 * 显微注射 * 电子轰击 * 脂质体融合 * 病毒转染 * 直接导入 “naked” DNA 基因治疗的障碍 * 基因运载工具 * 基因功能不明确 * 多基因遗传病 * 高昂的费用 遗传病预防的主要环节 * 环境保护 * 群体普查 * 新生儿筛查 * 携带者的检出 * 产前诊断 新生儿筛查 * 苯丙酮尿症 * 先天性甲状腺功能低下 * 听力缺失 携带者检出 携带者即表型正常,但携带有致病遗传物质的个体。 * 携带者即表型正常,但携带有致病遗传物质的个体。 包括:隐性遗传病的杂合体、染色体平衡易位的个体、倒位染色体的携带者、 * 包括:隐性遗传病的杂合体、染色体平衡易位的个体、倒位染色体的携带者、 表型正常的延迟显性个体、带有外显不全致病基因但不发病的个体 病的个体。 表型正常的延迟显性个体、带有外显不全致病基因但不发病的个体。 携带者检出方法(一) 携带者检出方法( 临床水平: * 临床水平: 从临床表型分析某人可能是携带者, * 从临床表型分析某人可能是携带者,但一般不能准确检出 * 细胞水平 针对异常染色体携带者。通过染色体核型分析检出异常染色体的携带者。 * 针对异常染色体携带者。通过染色体核型分析检出异常染色体的携带者。 携带者检出方法( 携带者检出方法(二) * 生化水平 * 通过检测酶和蛋白质的量及活性检出携带者 * 基因水平 * 在分子水平上直接检测致病基因 产前诊断指征

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35岁以上高龄孕妇 35岁以上高龄孕妇 夫妇一方有染色体畸变或曾生育过染色体异常患儿的孕妇 有单基因遗传病家族史或曾生育单基因遗传病患儿的孕妇 有习惯性流产史的孕妇 产前筛查结果阳性的孕妇 产前诊断取样技术( 产前诊断取样技术(一) 绒毛取样: 10-12周进行 经宫口吸取绒毛枝, 周进行。 * 绒毛取样:孕10-12周进行。经宫口吸取绒毛枝,选择正在增殖出芽的绒毛枝短 期培养后,便可进行染色体检查、生化检查及基因检查了。 期培养后,便可进行染色体检查、生化检查及基因检查了。 产前诊断取样技术( 产前诊断取样技术(二) * 羊膜穿刺:孕15-18周进行。经腹壁穿刺进入羊膜腔,抽取约20毫升羊水。离心 后,上清可进行生化检测;底物中的胎儿脱落细胞可用来进行染色体检查、染色 貭检查和基因诊断 遗传咨询的原则

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非指令性 非术语 使用交流的技巧

单基因遗传病发病风险估计 一个假肥大肌营养不良(XR)的系譜如左。求III4的发病风险。 现有一视网膜母细胞瘤的家系如左。 已知视网膜母细胞瘤的外显率为90%, 问其子生 育患儿的几率。


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