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中国CLL/SLL诊断与治疗指南(2015年版)


中国 CLL/SLL 诊断与治疗指南(2015 年版)
一、定义 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟 B 淋巴细胞克隆 增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。 二、诊断、分期、预后及鉴别诊断 1.诊断: 达到以下 3 项标准可以诊断:①外周血 B 淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×109/L;B 淋巴细胞<5×109/L 时,如存在 CLL 细胞骨髓浸润所致的血细胞减少,也可诊断 CLL。②外周血涂片中特征性的表现为小的、形 态成熟的淋巴细胞显著增多,其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集,并易见涂抹细胞。外 周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。③典型的免疫表型:CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、 FMC7-、CD43+/-、CCND1-;表面免疫球蛋白(sIg)、CD20 及 CD79b 弱表达(dim)。流式细胞学确认 B 细胞的克 隆性,即 B 细胞表面限制性表达κ 或λ 轻链(κ :λ >3:1 或<0.3∶1)或>25%的 B 细胞 sIg 不表达。 SLL:与 CLL 是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有 CLL 的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖 病理组织学及免疫组化检查。临床特征:①淋巴结和(或)脾、肝肿大;②无血细胞减少;③外周血 B 淋巴细 胞<5×109/L。 CLL 与 SLL 的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓, 而后者则主要累及淋巴结和骨髓。 Ann Arbor Ⅰ期 SLL 可局部放疗,其他 SLL 的治疗指征和治疗选择同 CLL,以下均称为 CLL。 单克隆 B 淋巴细胞增多症(MBL): MBL 是指健康个体外周血存在低水平的单克隆 B 淋巴细胞。 诊断标准: ①B 细胞克隆性异常; ②外周血 B 淋巴细胞<5×109/L; ③无肝、 脾、 淋巴结肿大(所有淋巴结长径均<1.5 cm); ④无贫血及血小板减少;⑤无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。根据免疫表型分为三型:CLL 表 型、不典型 CLL 表型和非 CLL 表型。对于后二者需全面检查,如影像学、骨髓活检等,以排除白血病期非霍 奇金淋巴瘤。 2.分期及预后: CLL 患者的中位生存期约 10 年,但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、 外周血淋巴细胞计数及倍增时间,以及乳酸脱氢酶(LDH)、β 2 微球蛋白(β 2-MG)、胸苷激酶 1(TK1)等临床和 实验指标是重要的传统预后因素。而临床上评估预后最常使用 Rai 和 Binet 两种临床分期系统(表 1)。这两种 分期均仅依赖体检和简单实验室检查,不需要进行超声、CT 或 MRI 扫描等影像学检查。

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这两种临床分期系统存在以下缺陷:①处于同一分期的患者,其疾病发展过程存在异质性;②不能预 测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。由于多数患者诊断时处于疾病早期,故需要新的预后标志。目 前预后意义比较明确的有免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)突变状态及片段使用、染色体异常[CpG 刺激的 染色体核型分析,FISH 检测 del(13q)、+12、del(11q)(ATM 基因缺失)、del(17p) (p53 基因缺失)等]、基因突变 (p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70 及 CD49d 表达等。具有 del(17p)和(或)p53 基因突变 的患者预后最差;del(11q)是另一个预后不良标志,但免疫化疗可以改善其预后。将以上临床特征、实验室 指标和 CLL 细胞的生物学特征相结合,可以更精确地预测患者预后及危险分层。 3.鉴别诊断: 根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征,大多数 CLL 患者容易诊断, 但尚需与其他疾病,特别是其他 B 细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)相鉴别。根据 CLL 免疫表型积分系统 (CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积 1 分;CD5-、CD23-、FMC7+、sIgmoderate/bright、 CD22/CD79bmoderate/bright 各积 0 分),CLL 的积分为 4~5,其他 B-CLPD 为 0~2 分。积分<4 分的患者特别需 要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学检查等进行鉴别诊断,具体参照《中国 B 细胞慢性淋巴增 殖性疾病诊断专家共识(2014 版)》[中华血液学杂志,2014,35(4):367-370]。 三、治疗 (一)治疗指征:不是所有 CLL 都需要治疗,只有具备以下至少 1 项时方可开始治疗。 1.进行性骨髓衰竭的证据:表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。 2.巨脾(如左肋缘下>6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。 3.巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。 4.进行性淋巴细胞增多,如 2 个月内淋巴细胞增多>50%,或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6 个月。当初始 淋巴细胞<30×109/L,不能单凭 LDT 作为治疗指征。 5.淋巴细胞计数>200×109/L,或存在白细胞淤滞症状。
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6.自身免疫性溶血性贫血 (AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不 佳。 7.至少存在下列一种疾病相关症状:①在以前 6 个月内无明显原因的体重下降≥10%;②严重疲乏[如 ECOG 体能状态≥2;不能进行常规活动];③无感染证据,体温>38.0℃,≥2 周;④无感染证据,夜间盗汗>1 个月。 8.临床试验:符合所参加临床试验的入组条件。 不符合上述治疗指征的患者,每 2~6 个月随访 1 次,随访内容包括临床症状及体征、肝/脾/淋巴结 肿大情况和血常规等。 (二)治疗前评估 治疗前(包括复发患者治疗前)必须对患者进行全面评估。评估的内容包括:①病史和体格检查:特别是 淋巴结(包括咽淋巴环和肝脾大小);②体能状态:ECOG 和(或)疾病累积评分表(CIRS)评分;③B 症状:盗汗、 发热、体重减轻;④血常规检测:包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等;⑤血清生化检测, 包括肝肾功能、电解质、LDH、β 2-MG 等;⑥骨髓活检±涂片:治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因 时进行,典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查;⑦常规染色体核型分析(CpG 刺激);⑧HBV 检测;⑨有 条件的单位尽可能进行 FISH 检测 del(13q)、 +12、 del(11q)、 del(17p), 建议开展分子生物学技术检测 p53、 IGHV、 NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88 等基因突变,以帮助判断预后和指导治疗。 特殊情况下检测:免疫球蛋白定量;网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做);超声 心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时);颈、胸、腹、盆腔增强 CT 检查等。 (三)一线治疗选择 根据 FISH 结果[del (17p)和 del(11q)]、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为 重要的参考因素;治疗前评估患者的伴发疾病(CIRS 评分)和身体适应性极其重要。体能状态良好(包括肌酐 清除率≥70 ml/min 及 CIRS 评分≤ 6 分)的患者建议选择一线标准治疗,其他患者则使用减低剂量化疗或支 持治疗。 1.无 del(17p)/p53 基因突变或 del(11q) CLL 患者的治疗方案推荐(按优先顺序): (1)存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受嘌呤类似物): ①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗(RTX);②环磷酰胺±泼尼松±RTX;③RTX;④皮质类固醇冲击疗 法。 (2)≥70 岁或存在严重伴随疾病(CIRS 评分>6 分)的<70 岁患者: ①苯达莫司汀±RTX;②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX;③环磷酰胺±泼尼松±RTX;④RTX;⑤氟达拉滨 ±RTX;⑥克拉屈滨±RTX。
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(3)<70 岁且无严重伴随疾病(CIRS 评分≤6 分): ①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX±米托蒽醌(FC± RTX±M);②苯达莫司汀±RTX;③氟达拉滨±RTX;④ 苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX;⑤环磷酰胺±泼尼松± RTX。 2.伴 del(17p)/p53 基因突变 CLL 患者的治疗方案推荐(按优先顺序): (1)目前所有治疗方案疗效不佳,建议参加临床试验。 (2) HDMP(大剂量甲泼尼龙)±RTX±新鲜冰冻血浆(FFP)。 (3)调整的 Hyper-CVAD±RTX。 (4)氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。 (5)氟达拉滨±RTX。 (6)苯达莫司汀±RTX。 (7)苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。 (8)环磷酰胺±泼尼松±RTX。 3.伴 del(11q) CLL 患者的治疗方案推荐(按优先顺序): (1)≥70 岁或存在严重伴随疾病(CIRS 评分>6 分)的<70 岁患者: ①苯达莫司汀±RTX;②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX;③环磷酰胺±泼尼松±RTX;④减低剂量的氟达拉 滨+环磷酰胺±RTX;⑤RTX;⑥氟达拉滨±RTX。 (2)<70 岁且无严重伴随疾病(CIRS 评分≤6 分): ①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX; ②苯达莫司汀± RTX; ③氟达拉滨±RTX; ④苯丁酸氮芥±泼尼松± RTX; ⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。 (四)复发、难治患者的治疗选择 定义:复发:患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),≥6 个月后疾病进展(PD);难治:治疗失败(未获 CR 或 PR)或最后 1 次化疗后<6 个月 PD。 复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗,在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状 态及遗传学等预后因素外,应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)及耐受性等因素。 1.无 del(17p)/p53 基因突变患者的治疗方案推荐(按优先顺序): (1)持续缓解≥2 年:重复一线治疗方案或选用新方案。 (2)持续缓解<2 年:首选一线治疗未用过的治疗方案。 ≥70 岁或存在严重伴随疾病(CIRS 评分>6 分)的<70 岁患者:①苯达莫司汀±RTX;②减低剂量的氟达拉 滨+环磷酰胺±RTX;③HDMP±RTX;④来那度胺/沙利度胺±RTX;⑤剂量密集 RTX;⑥新鲜冰冻血浆+ RTX;⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX;⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。
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<70 岁且无严重伴随疾病(CIRS 评分≤6 分): ①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX; ②苯达莫司汀±RTX; ③HDMP ±RTX;④调整的 HyperCVAD±RTX;⑤来那度胺/沙利度胺±RTX;⑥OFAR(奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞 苷±RTX);⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX;⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。 2.伴 del(17p)/p53 基因突变 CLL 患者的治疗方案推荐(按优先顺序,首选一线治疗未用过的治疗方案): (1)目前所有治疗方案疗效不佳,建议参加临床试验。 (2)HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。 (3)调整的 HyperCVAD±RTX。 (4)氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。 (5)苯达莫司汀±RTX。 (6)来那度胺/沙利度胺±RTX。 (7) OFAR。 (8)苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。 (9)环磷酰胺±泼尼松±RTX。 (五)维持治疗 目前无标准维持治疗方案,不推荐常规维持治疗,可以进行科学设计的维持治疗探索。 (六)新药治疗 近年来欧美国家针对 CLL 的治疗药开发获得快速发展,已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、 GA101、奥法木单抗(Ofatumumab)、依鲁替尼、Idelalisib 等,如有合适的临床试验,值得积极参加。 (七)造血干细胞移植 自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存(PFS),但并不延长总生存(OS)期,不推荐常规采用。 异基因造血干细胞移植是 CLL 的唯一治愈手段,但由于 CLL 主要为老年患者,仅少数适合移植。适应证:① 氟达拉滨耐药:对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后 12 个月内复发;②具有 p53 基因异常的患者; ③伴 del(11q),治疗仅达≤PR 的患者;④Richter 转化患者。 (八)并发症治疗 1.Richter 综合征:伴有弥漫大 B 细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤转化的 CLL 患者,大多数预后很差,中位生存 期大多不超过 1 年,治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。 2.自身免疫性血细胞减少症:激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、RTX、 环孢素及脾切除等治疗。 3.感染:感染的防治包括:CLL 患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗;乙肝病毒携带者治疗 中的预防等。
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(九)支持治疗 1.CLL 患者存在较大感染风险,反复感染的患者 IVIG 维持 IgG≥5 g/L。 2.每年接种流感疫苗、每 5 年接种肺炎球菌疫苗,避免所有活疫苗的接种。 四、疗效标准 在 CLL 患者的治疗中应定期进行疗效评估, 诱导治疗通常以 6 个疗程为宜, 建议治疗 3~4 个疗程时进行 中期疗效评估,疗效标准见表 3。

CR:达到表 3 所有标准,无疾病相关症状;不完全 CR(CRi):除骨髓未恢复正常外,其他符合 CR 标准; PR:至少达到 2 个 A 组标准+1 个 B 组标准;疾病稳定(SD):疾病无进展同时不能达到 PR;PD:达到任何 1 个 A 组或 B 组标准;复发:患者达到 CR 或 PR,≥6 个月后 PD;难治:治疗失败(未获 CR 或 PR)或最后 1 次 化疗后<6 个月 PD;微小残留病阴性:多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。 燃瘤反应(tumor flarereaction): 来那度胺等免疫调节剂治疗后引起的疼痛性淋巴结肿大、 淋巴细胞增多、 皮疹和骨痛。 伴淋巴细胞增高的 PR: B 细胞受体信号通路的小分子抑制剂如 BTK 抑制剂依鲁替尼和 PI3Kd 抑制剂 Idelalisib 治疗后出现短暂淋巴细胞增高, 淋巴结、 脾脏缩小。 此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展标准。 五、随访 完成诱导治疗(一般 6 个疗程)达 CR 或 PR 的患者,应该定期进行随访,包括每 3 个月血细胞计数及肝、 脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症(AIHA、ITP)、继发恶性肿瘤(包括骨髓增生异常 综合征、急性髓系白血病及实体瘤等)的出现。

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